PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP KADAR
NITRITE OXIDE DAN GASTROPATI
HIPERTENSI PORTAL PADA
PASIEN SIROSIS HEPATIS
TESIS
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Ilmu Biomedik
Oleh:
Ahmad Husin
S501102003
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA
ii
PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP KADAR NITRITE OXIDE DAN GASTROPATI
HIPERTENSI PORTAL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS
TESIS
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Ilmu Biomedik
Oleh:
Ahmad Husin
S501102003
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA
iii
PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP KADAR
NITRITE OXIDE DAN GASTROPATI HIPERTENSI PORTAL PADA
PASIEN SIROSIS HEPATIS
TESIS
Oleh:
Ahmad Husin
S501102003
Komisi Pembimbing
Nama Tanda Tangan Tanggal
Pembimbing I Prof. Dr. dr. HM. Bambang Purwanto, SpPD, FINASIM
NIP.195106011979031002 ……….. ………
Pembimbing II dr. Paulus Kusnanto, SpPD, KGEH, FINASIM NIP. 196403201991031006
……….. ………
Telah dinyatakan memenuhi syarat pada tanggal Juni 2016
Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Program Pasca Sarjana UNS
iv
PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP KADAR
NITRITE OXIDE DAN GASTROPATI
Jabatan Nama Tanda Tangan tanggal
Ketua Dr. dr. Hari Wujoso, SpF, MM NIP. 196210221995031001
……… …………..
Sekretaris Penguji
Dr. dr. Sugiarto, SpPD, KEMD, FINASIM NIP. 196205221989011001
……… …………..
Anggota Penguji
Prof. Dr. dr. HM Bambang Purwanto, Sp.PD-KGH, FINASIM
Direktur Program Pascasarjana Kepala Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Prof. Dr.M.Furqon Hidayatulloh.M.Pd NIP.196107171986011
v
PERNYATAAN
Nama : Ahmad Husin
NIM : S 50961102002
Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis dengan judul “Pengaruh Simvastatin Terhadap Kadar Nitrit Oksida Dan Gastropati hipertensi portal Pada Pasien Sirosis Hati” adalah betul-betul karya sendiri. Hal-hal yang bukan karya saya dalam tesis tersebut diberi tanda sitasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka.
Apabila dikemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar maka saya bersedia menerima sangsi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis tersebut.
Surakarta, ... Mei 2016 Yang membuat pernyataan
vi
KATA PENGANTAR
Puji syukur Alhamdulillahirabbil'alamin penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayahNya sehingga
penyusunan tesis yang berjudul “Pengaruh Simvastatin Terhadap Kadar Nitrit
Oksida Dan Gastropati Hipertensi Portal Pada Pasien Sirosis Hati” ini dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk memenuhi sebagian persyaratan dalam menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I bidang Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan penghargaan yang tinggi kepada:
1. ALLOH SWT dan ROSUL Nabi Muhammad SAW dan para sahabat serta pengikutnya samapai akir zaman sehingga penulis senantiasa dalam keadaan iman dan islam serta selalu bisa menempuh jalan yang lurus.
2. Prof. Dr. S . Syeikh Kadirun Yahya MA. M. Sc sebagai guru penulis yang senantiasa memotivasi dan menginspirasi penulis sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini sebagai sumbangsih penulis terhadap ilmu pengetahuan serta sebagai amal jariyah penulis.
vii
4. Prof. Dr. dr. Hartono, M.Si selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret Surakarta, yang telah memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani pendidikan PPDS Ilmu Penyakit Dalam.
5. dr. Endang Agustinar, M.Kes sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi beserta seluruh jajaran staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan untuk menjalani program pendidikan PPDS interna.
6. Prof. Dr. dr. HM. Bambang Purwanto, SpPD, KGH, FINASIM selaku Pembimbing I dan Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi yang telah memberikan ijin, bimbingan dan pengarahan dalam penyusunan usulan tesis ini,serta memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan program pendidikan Pascasarjana dan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
7. dr. Paulus Kusnanto, SpPD-KGEH, FINASIM selaku Pembimbing II dan Ketua Program Studi PPDS I Interna, yang telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini dan memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan program pendidikan Pascasarjana dan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
viii
9. Prof.Dr.dr. Zainal Arifin Adnan, SpPD,KR,FINASIM selaku Guru besar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi yang telah memberikan motivasi, inspirasi dan semangat sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud. 10.Dr Tantoro Harmono SpPD - KGEH selaku Guru Ilmu Penyakit Dalam FK
UNS/RSUD Dr Moewardi yang telah memberikan motivasi, inspirasi dan semangat sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud.
11.Dr. dr. Sugiarto, SpPD, KEMD, FINASIM selaku selaku tim penguji Magister Kedokteran Keluarga yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisantesis ini.
12.Drs. Sumardi, MM selaku pembimbing/ konsultan statistik penelitian, yang dengan kesabaran telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan usulan tesis.
13.Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, M.M sebagai tim penguji Magister Kedokteran Keluarga yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisantesis ini.
ix
Putranto, SpPD KGH FINASIM, dr. Arifin, SpPD KIC FINASIM, dr. Fatichati Budiningsih, SpPD KGer FINASIM, dr. Agung Susanto SpPD FINASIM, dr. Arief Nurudin SpPD FINASIM, dr. Agus Joko Susanto SpPD, FINASIM, dr. Yulyani Werdiningsih, SpPD FINASIM, dr.Sri Marwanta SpPD Mkes, dr.Aritantri D SpPD MSc, dr. Bayu Basuki Wijaya SpPD Mkes, dr.R. Satriyo SpPD Mkes, dr. Evi Nurhayatun SpPD Mkes, dr. Eva N SpPD Mkes, dr. Ratih Tri K SpPD, dr. Yudhi Hadjianto Sp.PD Mkes, dr. Diding Heri Prasetyo, SpPD,Mkes,Msi dan dr. Agus Jati, Sp.PD yang telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis.
15.Seluruh Staf dan Karyawan terkhusus Bagian Endoscopi dr. Tantoro Harmono, SpPD KGEH FINASIM, dr. Tri Yuli Pramana SpPD KGEH FINASIM, dr. Paulus Kusnanto, SpPD-KGEH, FINASIM , dr.Aritantri D SpPD MSc, Mas agus S Kep, mbak anik S Kep, mbak Endar S Kep, bu Harni AMK, RS dr. Moewardi Surakarta, yang telah memberikan bantuan kepada penulis dalam penelitian ini.
16.Dr Isrianto SpPD Mkes, dr Widhy Puji Hartanto SpPD Mkes yang selama ini telah melakukan penelitian bersama kami dan bahu membahu sehingga terselesai tesis ini.
x
kandung, yang telah memberikan kasih sayang dan semangat dengan sabar dan tulus memberikan dorongan moril dan materiil dalam penyelesaian tesis ini dan proses menjalani program pendidikan Pasca Sarjana dan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
18.Seluruh teman sejawat seperjuangan Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan dukungan dan bantuan kepada penulis dalam penelitian ini dan selama menjalani pendidikan. Teruntuk angkatan 14. Dr pras, dr puguh, dr irda, dr topan, dr ibe, dr dia, dr antok, dr indra, dr ninda, dr eka, dr indah, dr kamal, dr ajik.
19.Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah membantu penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam persiapan penelitian ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini masih banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat mengharapkan saran serta kritik dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini.
Surakarta, Mei 2016
xi
Ahmad Husin. 2016. Pengaruh Simvastatin Terhadap Kadar Nitrit Oksida Dan Gastropati Hipertensi Portyal Pada Pasien Sirosis Hati. TESIS. Pembimbing I: Prof. Dr. dr. HM Bambang Purwanto, Sp.PD-KGH, FINASIM, Pembimbing II: dr. P. Kusnanto, Sp.PD-KGEH, FINASIM. Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta.
ABSTRAK Latar Belakang
Prevalensi Sirosis Hati (SH) diseluruh dunia tersering yaitu varises oesopagus dan gastropai hipertensi portal yang menyebabkan perdarahan berujung kematian. Adanya disfungsi endotel menyebabkan penurunan kadar Nitrite Okside (NO) yang mengakibatkan gastropati hipertensi portal. Simvastatin mempunyai efek pleiotrofik meningkatkan kadar NO dan memperbaiki disfungsi endotel pada pasien SH ditandai dengan perbaikan dari gastropati hipertensi portal.
Tujuan Penelitian
Untuk membuktikan pengaruh pemberian simvastatin terhadap kadar nitrit oksida dan gastropati hipertensi portal pada pasien sirosis hati.
Metode Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan Randomized Double Blind control trial, dengan sampel 30 pasien SH, terbagi kelompok perlakuan 15 pasien (14 di beri simvastatin , 1 meninggal) dan kelompok plasebo 15 pasien selama penelitian. Kadar NO serum ditentukan menggunakan enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Alat endoscopi untuk menilai gastropati hipertensi portal serta statistik di gunakan uji beda 2 mean dan uji t dengan nilai p (< 0,05) dianggap signifikan.
Hasil Penelitian
Pemberian simvastatin secara bermakna meningkatkan kadar NO serum pada kelompok perlakuan di banding kelompok plasebo (-1,86 ± 1,56 µg/mL vs 1,00 ± 0,99µg/mL; p =0,020) dan memperbaiki gastropati hipertensi portal pada kelompok perlakuan dari berat ke sedang (41,4%), sedang ke ringan (50%), dan dari ringan ke arah normal (21,4%) siknifikan nilai (p < 0,001**). Pada kelompok plasebo terjadi perburukan dari sedang ke berat (20,0%), ringan ke sedang (20,0%), dari normal ke ringan (33,3%) siknifikan nilai (p < 0,001**).
Kesimpulan
Simvastatin meningkatkan kadar NO serum dan memperbaiki gastropati hipertensi portal pada pasien sirosis hati.
Kata kunci:
xii
Ahmad Husin. 2016. Effect Of Simvastatin Against Nitric Oxide Levels and Gastropathy Hypertension Portal in Patients With Liver Cirrhosis. THESIS. Supervisor I: Prof. Dr. dr. HM Bambang Purwanto, Sp.PD-KGH, FINASIM, Supervisor II: dr. P.Kusnanto, Sp.PD-KGEH, FINASIM. Program Study of Medical Family, Post-graduate Program of Sebelas Maret University Surakarta.
ABSTRACT
Background
The prevalence of liver cirrhosis (SH) around the world and the most common are varicose oesopagus gastropai portal hypertension which causes bleeding lead to death. The presence of endothelial dysfunction lead to decreased levels of Nitrite oxide (NO) which results in portal hypertension gastropathy. Simvastatin has the effect of increasing the levels of NO pleiotrofik and improve endothelial dysfunction in patients with SH marked improvement of portal hypertension gastropathy.
Objectives
To prove the effect of simvastatin on levels of nitric oxide and portal hypertensive gastropathy in patients with liver cirrhosis.
Methods
This study was an experimental study with Double Blind Randomized control trial, with a sample of 30 patients with SH, divided into treatment groups of 15 patients (14 in the given simvastatin, 1 died) and 15 patients in the placebo group during the study. NO serum levels were determined using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Endoscopi tool to assess gastropathy of portal hypertension as well as statistics on the use of different test two mean t test with p values (<0.05) was considered significant.
Results
Giving simvastatin significantly increased serum levels of NO in the treatment group compared to the placebo group (-1.86 ± 1.56 pg / mL vs 1.00 ±
0,99μg / mL; p = 0.0β0) and fix gastropathy of portal hypertension in the
treatment group from severe to moderate (41.4%), moderate to mild (50%), and from mild to normal direction (21.4%) with significant values (p <0.001 **). In the placebo group occurred deterioration of moderate to severe (20.0%), mild to moderate (20.0%), from normal to mild (33.3%) with significant values (p <0.001 **).
Conclusions
Simvastatin increasing serum levels of NO and improve gastropathy of portal hypertension in patients with liver cirrhosis.
Key words:
xiii DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ………... ii
HALAMAN PENGESAHAN ………... iii
PANITIA PENGUJI TESIS ………. iv
PERNYATAAN ……… v
KATA PENGANTAR ………. vi
ABSTRAK ……….. xi
DAFTAR ISI ………... xiii
DAFTAR GAMBAR ……….. xvi
DAFTAR TABEL ……….. xix
DAFTAR SINGKATAN ……… xxi
BAB I. PENDAHULUAN ……… 1
A. Latar Belakang ……….. 1
B. Rumusan Masalah ………. 3
C. Tujuan Penelitian ……….. 3
D. Manfaat penelitian ……… 4
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ……… 6
A. Kajian Teori ……….….. 6
1. Sirosis Hati ………. 6
2. Sirkulasi Kolateral………. 10
a. Kolateral Portosistemik………... 11
xiv
3. Disfungsi Endotel……….. 16
4. Nitrit Oksida ……… 18
a. Nitrit Okside pada Sirosis Hepatis………... 20
5. Gastropati Hipertensi Portal (GHP)……….. 22
a. Temuan Klinis GHP……… 23
b. Diagnosa dan Klasifikasi GHP……… 24
c. Patogenesis dan Profilaksis GHP………. 27
6. Simvastatin ………...………… 29
a. Efek Pleiotropik Simvasatatin………. 32
B. Penelitian Relevan ………... 42
C. Kerangka Pikir ………. 44
1. Kerangka Konseptual ………. 44
2. Keterangan Bagan Kerangka Konseptual ………... 45
D. Hipotesis Penelitian ………. 48
BAB III. METODE PENELITIAN ……... 49
A. Tempat dan Waktu Penelitian ……….……… 49
1. Tempat Penelitian ……….. 49
2. Waktu ………. 49
B. Jenis Penelitian ………... 41
C. Subjek Penelitian dan Besar Sampel ………... 49
D. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional ………... 52
1. Klasifikasi variable penelitian ………... 52
xv
E. Cara Kerja ……… 53
F. Teknik Analisis Data ………... 57
G. Alur Penelitian ……….. 58
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN …… 59
A. Hasil Penelitian ………... 59
1. Karakteristik subjek penelitian ………. 59
2. Deskrepsi Variabel Penelitian... 61
3. Pengujian variabel utama ………... 66
B. Pembahasan ………... 76
1. Pendekatan prinsip ontologi ………... 76
2. Pendekatan prinsip epistomologi ……….. 80
3. Pendekatan prinsip axiologi ……….. 83
4. Nilai kebaruan penelitian ……….. 83
5. Keterbatasan Penelitian... 85
BAB V. KESIMPULAN, IMPLIKASI DAN SARAN ……… 86
1. Kesimpulan ………... 86
2. Implikasi ………. 86
3. Implikasi tambahan……… 87
DAFTAR PUSTAKA ……… 88
xvi
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1 Histologi Hati... 8
Gambar 2 Etiologi Hipertensi Portal... 8
Gambar 3 Sirkulasi Kolateral... 11
Gambar 4 Aliran portal Sistim Korateral Sirkulasi Pada Sirosis Hepatis... 13 Gambar 5 Sistem Vasodilatasi Seluler... 15
Gambar 6 Mikroanatomi dari Kapiler... 16
Gambar 7 Mekanisme Disfungsi Endotel... 18
Gambar 8 Gambaran Molekul Nitri Oksida... 19
Gambar 9 Fungsi NO... 20
Gambar 10 Metabolisme Penghambat Sintesa NO... 21
Gambar 11 Gambaran Gastropati Hipertensi Portal (GHP)... 26
Gambar 12 Stuktur Molekul Simvastatin…... 30
Gambar 13 Mekanisme Efek Pleiotrofik Statin dengan Inhibisi Sintesis Isoprenoid Intermediates Jalur Mevalonat... 33 Gambar 14 Efek Statin pada Aktivitas Small G-protein... 34
xvii
Gambar 16 Pengaruh Hs-CRP Terhadap Disfungsi Endotel dan Produksi Sitokin...
39
Gambar 17 Antioksidan Menghambat Sitokin Proinflamasi... 39
Gambar 18 Kerangka Konsep... 44
Gambar 19 Alur Penelitian... 58
Gambar 20 Perjalanan Penelitian... 60 Gambar 21 Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Kontrol dan
Kelompok Perlakuan... 62
Gambar 22 Perbandingan Child-pugh Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan...
65
Gambar 23 Perbandingan Kadar NO pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan untuk Kondisi Sebelum maupun Sesudah Perlakuan...
69
Gambar 24 Perbandingan Kadar NO dan Gastropati Hipertensi Portal Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada
Kelompok Kontrol... 70
Gambar 25 Perbandingan Delta-NO pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan...
72
Gambar 26 Perbandingan Grade Gastropati hipertensi portal Pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan pada
xviii
masing masing grade sebelum dan sesudah perlakuan.. Gambar 27 Hasil Analisis Sign Test Variabel GHP pada
Kelompok Kontrol dan Perlakuan... 73
xix
DAFTAR TABEL
Tabel 1 Skor Child pugh... 9
Tabel 2 Klasifikasi Gastropati Hipertensi Portal... 25
Tabel 3 Jadwal Penelitian... 49
Tabel 4 Definisi Operasional... 52
Tabel 5 Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan... 61
Tabel 6 Perbandingan Umur Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan... 63
Tabel 7 Tabel 7. Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis Awal pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan... 64
Tabel 8 Tabel 8. Perbandingan Child-pugh Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan... 65
xx
kelompok kontrol dan kelompok perlakuan pada masing masing grade sebelum dan sesudah perlakuan..
Tabel 13 Tabel 12. Hasil Analisis Sign Test Variabel GHP pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan...
xxi
DAFTAR SINGKATAN
ADH : antidiuretik hormone
ADMA : Asimetris dimethylarginine
AKI : Acute Kidney Injury
APC : Antigen Processing and Presenting Cell
AS : Amerika serikat
AT1 : Angiotensin 1
AVP : Arginine vasopressin
BH4 : tetrahydrobiopterin
CDUS : Colour Doppler Duplex Ultrasonography
CI : confidence interval
c-NOS : constitutive nitric oxide synthase CNP : C Type natriuretic peptide
COX : Cyclooxigenase
CSF : Colony Stimulating Factor
DAMP : Damage Associated Molecular Pattern DDAH : Dimethylarginine dimethylaminohydrolase EDV : end diastolic flow velocity
EGF : endothelial growth factor eNOS : Endotel Nitrite Oxide Synthase GDP
GHP
xxii GFR : Glomerulo filtration rate GLUT-4 : Glucose transporter-4
GTP : Guanosine-triphosphate
GTPCH : GTP cyclohydrolase
HMG-CoA : 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzim A Hsp90 : Heat stroke protein 90
IFN- : Interferon-
IKK : Inhibitor of Kappa Kinase
IL : Interleukin
iNOS : inducible NOS
INR : International normalized ratio
k : Kappa
LDL-C : low-density lipoprotein cholesterol LFG : Laju filtrasi glomerulus
MAPK : Mitogen-activated protein kinase mRNA : messanger Ribonucleic acid
NADPH : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
NFĸ- : Nuclear Factor-ĸ
NO : Nitrit oksida
NOS : Nitrit Oksida Sintase
PBS : Peritonitis Bakterial Spontan
PGE2 : Prostaglandin E2
xxiii
PSV : Peak systolic flow velocity
PT : Protrombin time
RAAS : Renin-angiotensin-aldosteron system
RCT : Randomized control trial
RI : Resistive Index
ROS : Reactive Oxygen Species
RS : Rumah Sakit
SBP : Spontaneus bacterial peritonitis
SGOT : Serum glutamic-oxaloacetic transaminase SGPT : Serum glutamic-pyruvic transaminase
SH : Sirosis hati
SHR : Sindrom hepatorenal
SMC : Smooth Muscle Cell
SNS : Sympathetic Nervous System
TLR 9 : Toll Like Receptor-9
USG : Ultrasonografi
VLDL : Very Low Density Lipoprotein
