commit to user
EFEK PEMBERIAN SUPLEMENTASI ASAM FOLAT TERHADAP KADAR NITRIT OKSIDA DAN PROFIL LIPID PADA PASIEN
DIABETES MELITUS TIPE 2
Thesis
Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Ilmu Biomedik
Oleh:
Resna Murti Wibowo S501002024
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA 2014
commit to user ii
commit to user iii MOTTO
“Demi masa, sesungguhnya manusia dalam keadaan merugi, kecuali orang orang yang beriman dan beramal sholeh yang saling mengingatkan dalam
kebenaran dan kesabaran.” (QS. Al-‘Asr)
"Barang siapa menunjukan orang supaya berbuat baik, maka orang itu berpahala sama seperti pahala orang yang mengerjakannya."
(HR. Muslim)
“Orang Tua Adalah harta terbesar, bahagiakan mereka sebaik-baiknya Istri adalah perhiasan terindah dan termahal, Jagalah dirinya sebaik-baiknya
Anak-anak adalah Investasi terbesar, Peliharalah mereka sebaik-baiknya Bahagiakanlah Jagalah dan Peliharalah sesuai Ridho Ilahi Rabbi”
commit to user iv
commit to user v
commit to user vi
KATA PENGANTAR
Puji syukur Alhamdulillahirabbil’alamin penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayah-Nya sehingga penyusunan usulan tesis yang berjudul : Efek pemberian suplementasi asam folat
terhadap kadar nitrit oksida dan profil lipid pada pasien diabetes melitus tipe 2 ini
dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk memenuhi sebagian persyaratan dalam menyelesaikan Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan penghargaan yang tinggi kepada:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan Pascasarjana Program studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Biomedik.
2. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS sebagai Direktur Program Pascasarjana UNS beserta staf atas kebijakannya yang telah mendukung dalam penulisan usulan penelitian tesis ini.
3. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, M.M sebagai Ketua Program Studi sekaligus tim penguji Magister Kedokteran Keluarga yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini.
4. Prof. DR. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD KPTI, FINASIM selaku Pembimbing II dan Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi yang telah memberikan ijin, bimbingan dan pengarahan dalam penyusunan usulan tesis ini, serta memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan program pendidikan Pascasarjana dan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
5. Dr. Sugiarto, dr. SpPD, FINASIM selaku Pembimbing I dan Staf Pengajar PPDS I Ilmu penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi yang telah memberikan ijin, bimbingan dan pengarahan dalam penyusunan usulan tesis ini, serta memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan program pendidikan Pascasarjana dan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
commit to user vii
6. Drs. Sumardi, MM selaku pembimbing/ konsultan statistik penelitian, yang dengan kesabaran telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan usulan tesis.
7. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD KGH, FINASIM Ketua Program Studi PPDS I Interna, yang telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan program pendidikan Pascasarjana dan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
8. R. Basoeki Soetardjo, drg. MMR sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi beserta seluruh jajaran staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan untuk menjalani program pendidikan PPDS interna.
9. Ari Natalia Probandari, dr., MPH., PhD. Sebagai Seketaris Program Studi Magister Kedoktran Keluarga minta utama ilmu biomedik yang telah memberikan masukan dan arahan kepada penulis untuk kesempurnaan tesis ini.
10. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD KR, FINASIM selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret Surakarta, yang telah memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani pendidikan PPDS Ilmu Penyakit Dalam.
11. Seluruh staf pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi Surakarta. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM; Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM; Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr. KEMD, FINASIM; Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-KGH, FINASIM; Suradi Maryono, dr. SpPD-KHOM, FINASIM; Sumarmi Soewoto, dr. SpPD-KGER, FINASIM; Tatar Sumandjar, dr. SpPD-KPTI, FINASIM; Tantoro Harmono, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Tri Yuli Pramana, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; P. Kusnanto, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Dr. Sugiarto, dr. SpPD, FINASIM; Supriyanto Kartodarsono, dr. SpPD-KEMD, FINASIM; Supriyanto Muktiatmojo, dr. SpPD, FINASIM; Dhani Redhono, dr, SpPD-KPTI, FINASIM; Wachid Putranto, dr. SpPD, FINASIM; Arifin, dr. SpPD, FINASIM; Fatichati B, dr. SpPD; Agung Susanto, dr. SpPD; Arief
commit to user viii
12. Nurudin, dr. SpPD; Agus Joko Susanto, dr. SpPD; Yulyani W, dr. SpPD; Sri Marwanta, dr. SpPD, MKES; Aritantri, dr. SpPD; Bayu Basuki Wijaya, dr. SpPD, MKES; Eva Niamuzisilawati, dr. SpPD, MKES; Evi Nurhayatun, dr. SpPD. MKES; R. Satrio, dr. SpPD. MKES yang telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis ini.
13. Segenap dosen Program Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah membekali ilmu pengetahuan yang sangat berarti bagi peneliti.
14. Diding Heri Prasetyo,dr.Msi yang telah memberikan dukungan dan bantuan kepada penulis selama penyusunan tesis ini.
15. Ayahanda dan ibunda tercinta Drs. Suroyo Raharjo, MM-MBA dan ibu Condrowati, Orang tua yang kami hormati dan sayangi Bapak Bambang Muljono dan Ibu Suzanah, Istriku tercinta Rosdiana Astuti,dr., kedua pangeran kecilku Rafif Fathan Wibowo dan Regan Daniswara Wibowo, saudara-saudara ipar dan seluruh keponakan terutama Paman tersayang Probosuseno, dr. SpPD-Kger,FINASIM, Drs. Agus Margono, M.Kes, dan bulik Dra. Ratih Rahmawati, yang telah memberikan kasih sayang dan semangat dengan sabar & tulus dalam penyelesaian proposal tesis ini dan proses menjalani pendidikan PPDS I Interna.
16. Teman seperjuangan Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan dukungan dan bantuan kepada penulis selama menjalani pendidikan.
17. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah membantu penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam persiapan penelitian ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini masih banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat mengharapkan saran serta kritik dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini.
Surakarta, Desember 2014 Penyusun
commit to user ix
Resna Murti Wibowo, 2014. Efek Pemberian Suplementasi Asam Folat Terhadap Kadar Nitrit Oksida dan Profil Lipid pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2. TESIS.
PembimbingI : Dr. dr. Sugiarto, Sp.PD, FINASIM, Pembimbing II : Prof. Dr. dr.
H. A. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI, FINASIM. Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta
ABSTRAK
Latar Belakang
Pasien DM tipe 2 berisiko kejadian aterosklerosis, dengan gangguan produksi NO, menjadikan risiko hipertensi dan dislipidemia yang berperan meningkatkan risiko kardiovaskular. Asam folat mampu memperbaiki fungsi ‘uncouple’ dari eNOS, dan meningkatkan kadar NO. Asam Folat memperbaiki kejadian dislipidemia, dengan menghambat bentukan kolesterol akibat hiperhomosisteinemia mengaktifkan jalur piruvat-HMG CoA.
Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan membuktikan dan mengetahui pengaruh pemberian asam folat terhadap kadar Nitrit Oksida dan profil lipid pada pasien DM tipe 2. Metode Penelitian
Penelitian ini adalah eksperimental Randomized Double blind Control Trial. Subjek penelitian yang mengikuti hingga selesai 26 pasien DM tipe 2 (13 asam folat ;13 placebo). Kadar NO serum menggunakan ELISA. Kadar kolesterol total, LDL-C, HDL-C, dan Trigliserida menggunakan serum enzimatik. Analisis statistik menggunakan mann whitney test, t test, wilcoxon, product moment
pearson dengan signifikansi p<0.05.
Hasil Penelitian
Pemberian asam folat memperbaiki kolesterol total (-16,08±23,85;p= 0,032) dan LDL-C 19,85 ± 14,42; p=0,001), tetapi tidak memperbaiki kadar NO (-0,56±3,43;p=0,569), kadar HDL-C (-1,69±4,29;p=0,280) dan Trigliserida (19,69±34,85;p=0,064). Pada placebo tidak memperbaiki kadar NO (p= 0,047), kolesterol (p=0,211), LDL-C (p=0,681), HDL-C (p=0,660), Trigliserida (p= 0,609). Pemberian asam folat dengan plasebo berbeda terhadap kadar kolesterol (6,54±17,85:-16,08±23,85; p=0,011) dan LDL-C ; (2,62±22.36 ; -19.85±14.42; p=0.004), tidak berbeda pada NO (-0,99±1,60:0,56±3,43; p=0,155), HDL-C (0,46 ±3,69:-1,69±4,29;p=0,183), dan Trigliserida (11,38±78,18:9,69±34,85; p=0,183). Ada hubungan antara NO dengan trigliserida (p=0,005), tetapi tidak ada hubungan antara NO dengan kolesterol (p=0,063), LDL-C (p=0,713), dan HDL-C (p=0,076) Kesimpulan
Suplementasi Asam folat memperbaiki kadar kolesterol total dan LDL-C secara bermakna, Sedangkan NO, HDL-C dan Trigliserida tidak bermakna. Terdapat hubungan bermakna antara kadar NO dengan trigliserida, sedangkan antar NO dengan kolesterol, LDL-C, HDL-C tidak bermakna.
Kata kunci: asam folat, NO, profil lipid, kolesterol total, LDL-C, HDL-C, Trigliserida
commit to user x
Resna Murti Wibowo, 2014. Effect of Folic Acid Supplementation on Nitric Oxide Levels and Lipid Profile in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus THESIS. Supervisor I: Dr. dr. Sugiarto, Sp.PD, FINASIM, Supervisor II: Prof. Dr dr. H. A. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI, FINASIM. Program Study of Medical Family,
Post-graduate Program of SebelasMaret University Surakarta. ABSTRACT
Background
Patients with type 2 diabetes incidence risk of atherosclerosis, impaired NO production, making the risk of hypertension and dyslipidemia, which served to increase cardiovascular risk. Folic acid is able to improve the function of 'uncouple' of eNOS, and increase the levels of NO. Folic Acid improve dyslipidemia events, by inhibiting the formation of cholesterol due to hyperhomocysteinemia activating pyruvate-HMG CoA pathway.
Objectives
This study aims to prove and determine the effect of folic acid on the levels of nitric oxide and lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus.
Methods
This study was a randomized double-blind experimental Control Trial. Subjects completed the study were followed up 26 patients with type 2 diabetes (13 folic acid; 13 placebo). NO levels in serum using ELISA. Total cholesterol, LDL-C, HDL-C, and triglycerides using enzymatic serum. Statistical analysis using the Mann Whitney test, t test, Wilcoxon, Pearson product moment with significance p <0.05.
Results
Administration of folic acid can repair total cholesterol (-16.08±23.85; p=0.032) and LDL-C (-19.85 ± 14.42;p=0.001), but did not repair on the levels of NO (-0,56±3,43;p=0,569;p=0.569), HDL-C (-1,69±4,29;p=0,280) and triglycerides (19,69±34,85;p=0,064). In placebo obtained worsening NO (p=0.047), and no repair cholesterol levels (p=0.211), LDL-C (p=0.681), HDL-C (p=0.660), triglycerides (p = 0.609). Differences administration of folic acid with placebo significantly different on cholesterol levels (6.54 ± 17.85: -16.08 ± 23.85; p = 0.011) and LDL-C; (2.62 ± 22:36; -19.85 ± 14:42; p = 0.004), but no significant difference in NO NO (-0,99±1,60:0,56±3,43; p=0,155), HDL-C (0,46 ±3,69:-1,69±4,29; p=0,183), and triglycerides (11,38±78,18:9,69±34,85; p=0,183). There is a relationship between NO with triglycerides (p = 0.005), but there was no correlation between NO and cholesterol (p=0.063), LDL-C (p=0.713), and HDL-C (p=0.076)
Conclusion
Folic acid supplementation improve total cholesterol and LDL-C convincingly, while NO, HDL-C and triglycerides are not meaningful. There is a significant correlation between the levels of NO with triglycerides, whereas inter NO cholesterol, LDL-C, HDL-C was not significant.
Keywords: folic acid, NO, lipid profile, total cholesterol, LDL-C, HDL-C, Triglycerides
commit to user xi DAFTAR ISI BAB 1. PENDAHULUAN………. 1 A. Latar Belakang………... 1 B. Rumusan Masalah……….. 3 C. Tujuan Penelitian………... 4 1. Tujuan umum………... 4 2 Tujuan khusus...……….. 4 D. Manfaat Penelitian………... 4 1. Manfaat teoritis………... 4 2. Manfaat terapan………. 5
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA DAN KERANGKA KONSEP... 6
A. Kajian Teori... 6
1. Diabetes Melitus... 6
a. Definisi... 6
b. Prevalensi... 6
c. Klasifikasi... d. Risiko diabetes melitus tipe 2... 2. Etiopatogenesis Resistensi Insulin pada Diabetes Melitus... 7 8 11 a.. Stress oksidatif... 12 b. Empat jalur utama kerusakan akibat hiperglikemia... 1). Jalur polyol... 2). Jalur AGE... 3). Jalur protein kinase C (PKC)... 4). Jalur hexosamine... c. Jalur Radikal Bebas pada Resistensi Insulin... 1). Sumber radikal bebas... 2). Reaktive oksidatif spesies (ROS)... 3). Efek negatif radikal bebas...
17 18 19 21 22 23 24 25 27
commit to user
3. Antioksidan... a. Definisi... b. Klasifikasi antioksidan... c. Peran antioksidan pada diabetes mellitus... 4. Asam Folat... a. Definisi dan struktur asam folat... b. Farmakokinetik asam folat... c. Mekanisme kerja asam folat... d. Mekanisme asam folat dalam HMG CoA... e. Kebutuhan dan Dosis pemberian asam folat dan efek
samping asam folat... 5. Nitrit Oksida... 6. Metabolisme Lemak pada Diabetes Melitus dan Risiko
Aterosklerosis... B. Penelitian yang Relevan... C. kerangka konseptual dan hipotesis………..……… 1. Kerangka Konseptual... 2. Hipotesis Penelitian……… BAB 3. METODE PENELITIAN……….. A. Tempat dan Waktu Penelitian ………. 1. Tempat Penelitian ………... 2. Waktu Penelitian………. B. Jenis Penelitian ……… C. Populasi dan Sampel……… 1. Populasi sasaran………. 2. Populasi sumber………. 3. Sampel……… D. Besar Sampel……… E. Identifikasi Variabel………. 1. Variabel tergantung………. 2. Variabel bebas………. 28 28 29 29 32 32 33 33 37 41 42 44 48 49 49 52 53 53 53 53 53 53 53 54 53 55 56 56 56 xii
commit to user
F. Definisi Operasional………. I. Cara Kerja……… 1. Perlakuan………. 2. Monitoring……….. 3. Tindakan bila ada efek samping……….. 4. Teknik pengambilan darah dan penanganan spesimen…….…. 5. Teknik pemeriksaan NO………..……… 6. Pemeriksaan kolesterol total………..………. 7. Teknik pemeriksaan HDL kolesterol………..……… 8. Teknik pemeriksaan LDL kolesterol……… 9. Teknik pemeriksaan Trigliserida……….. J. Teknik Analisis Data……… K. Alur Penelitian……….. 56 58 58 58 59 59 60 61 61 62 62 63 64
BAB 4. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN... 65
A. Hasil Penelitian... 65
1. Karakteristik Subyek Penelitian... 65
2. Pengujian Variabel Utama... 70
B. Pembahasan... 79
1. Pendekatan Prinsip Ontologi... 79
2. Pendekatan Prinsip Epistomologi... 82
a. Efek Pemberian Asam Folat Terhadap Kadar Nitrit Oksida pada Pasien DM Tipe 2... 82
b. Efek Pemberian Asam folat Terhadap Kadar Profil lipid pada pasien DM Tipe 2……….. 84
c. Korelasi Kadar Nitrit Oksida dan Kadar Profil Lipid Terhadap Suplementasi Asam Folat pada Pasien DM Tipe 2………... 86
3. Pendekatan Prinsip Axiology... 87
4. Keterbatasan Penelitian... 87
commit to user xiv
BAB 5. SIMPULAN DAN SARAN... 88
A. Kesimpulan... ... 88
B. Saran... 88
DAFTAR PUSTAKA... 90 LAMPIRAN
commit to user xv
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Efek aterogenik pada diabetes ... 9
Gambar 2.2 Resistensi insulin dan produk ROS mitokondria... 12
Gambar 2.3 Terjadinya resistensi insulin... 13
Gambar 2.4 Produksi ROS terinduksi hiperglikemia pada rantai transpor elektron mitokondria... 15
Gambar 2.5 Jalur utama kerusakan akibat hiperglikemia... 17
Gambar 2.6 Hiperglikemia meningkatkan flux melalui jalur polyol... 18
Gambar 2.7 AGEs………. 20
Gambar 2.8. Hiperglikemia yang menyebabkan aktifasi jalur protein Kinase C... 21
Gambar 2.9 Jalur hexosamin... 23
Gambar 2.10 Reaksi fenton dalam produk radikal hidroksil... 25
Gambar 2.11 Reaksi heber weiss... 25
Gambar 2.12 Sistem oksigen reaktif... 26
Gambar 2.13 Imunopatogenesis... 30
Gambar 2.14 Antioksidan menghambat Nf-KB dan IKK... 31
Gambar 2.15 Antioksidan menghambat oksidasi LDL... 32
Gambar 2.16 Gugus rantai asam folat... 32
Gambar 2.17 Siklus metabolik folat... 33
Gambar 2.18 Peran asam folat... 35
Gambar 2.19 Skema representasi dari sintesis ”incoupling” nitrit oksida (NO) dari konsumsi NADPH... 36
Gambar 2.20 Metabolisme asam lemak esensial... 37
Gambar 2.21 Metabolisme cystein dan methionine... 38
Gambar 2.22 Siklus citrat / TCA... 39
Gambar 2.23 Mevalonat pathway... 40
Gambar 2.24 Metabolisme lipoprotein pada diabetes melitus dan resistensi insulin……… 43
commit to user xvi
Gambar 2.25 Dinamika lipid di dalam sel adiposa... ...
44
Gambar 2.26 Kejadian aterosklerosis akibat hiperlipidemia... 46 Gambar 4.1 Jadwal penelitian... 55 Gambar 4.2 Alur penelitian... 62
commit to user xvii
DAFTAR TABEL
Tabel 1 Klasifikasi Diabetes melitus... 7 Tabel 2 Radikal Bebas Biologis... 25 Tabel 3 Definisi Operasional... 56 Tabel 4 Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Kontrol dan
Kelompok Perlakuan……….. 67 Tabel 5 Perbandingan Umur Kelompok Kontrol dan Kelompok
Perlakuan……… 68
Tabel 6 Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis Awal pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan……… 69 Tabel 7 Perbandingan Kadar NO dan Profil Lipid Sebelum dan
Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol………. 71 Tabel 8 Perbandingan Kadar NO dan Profil Lipid Sebelum dan
Sesudah Perlakuan pada Kelompok Perlakuan……….. 72 Tabel 9 Perbandingan NO, KOL, LDL,
Delta-HDL dan Delta-TRIG pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan……….. 77 Tabel 10 Hasil Analisis Korelasi antara kadar NO dengan Profil
