Referat Neurotransmitter Pada Pasien Skizofrenia

(1)

REFERAT

ILMU KEDOKTERAN JIWA

NEUROTRANSMITTER PADA PASIEN SKIZOFRENIA

Oleh:

IIrra

an

niia

a A

Ay

yu

un

na

an

nii

12

1

22

20

01

11

10

01

10

06

65

5 D

Diia

assrri

i N

Nu

ur

r S

Su

u!

!rr"

"#

#"

" D

D$$%

%ii

1

12

22

20

01

11

10

01

10 0&

&&

&

Dokter Pembimbing:

'r( Jusina E)y Tyas%ai* S!(KJ

LA+,KSM PSIKIATRI RSD DR( SOE+ANDI JEM+ER

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNI-ERSITAS JEM+ER

201.

(2)

REFERAT

ILMU KEDOKTERAN JIWA

NEUROTRANSMITTER PADA PASIEN SKIZOFRENIA

Oleh:

IIrra

an

niia

a A

Ay

yu

un

na

an

nii

12

1

22

20

01

11

10

01

10

06

65

5 D

Diia

assrri

i N

Nu

ur

r S

Su

u!

!rr"

"#

#"

" D

D$$%

%ii

1

12

22

20

01

11

10

01

10 0&

&&

&

Dokter Pembimbing:

'r( Jusina E)y Tyas%ai* S!(KJ

LA+,KSM PSIKIATRI RSD DR( SOE+ANDI JEM+ER

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNI-ERSITAS JEM+ER

201.

(3)

+A+ I

PENDA/ULUAN

I(

Laar +$aan

Dalam berbagai tinjauan penelitian berbasis imunoneuropatobiologis

menunjukkan bahwa neurotransmiter berperanan sangat penting dalam gangguan

perilaku dan gangguan psikiatrik. Neurotransmiter yang berpengaruh pada

terjadinya gangguan perilaku dan pskiatrik diantaranya adalah dopamin,

norepinefrin, serotonin, GAA, glutamat dan asetilkolin. !elain itu, penelitian"

penelitian juga menunjukksan adanya kelompok neurotransmiter lain yang

berperan penting pada timbulnya mania, yaitu golongan neuropeptida, termasuk

endorfin,

somatostatin,

#asopresin

dan

oksitosin.

Diketahui

bahwa

neurotransmiter"neurotransmiter ini, dalam beberapa $ara, tidak seimbang

%unbalanced

& pada otak indi#idu mania dibanding otak indi#idu normal. GAA

diketahui menurun kadarnya dalam darah dan $airan spinal pada pasien mania.

Norepinefrin meningkat kadarnya pada $elah sinaptik, tapi dengan serotonin

normal. Dopamin juga meningkat kadarnya pada $elah sinaptik, menimbulkan

hiperakti#itas dan agresi#itas mania, seperti juga pada ski'ofrenia. Antidepresan

trisiklik dan (AO inhibitor yang meningkatkan epinefrin bisa merangsang

timbulnya mania, dan antipsikotik yang memblok reseptor dopamin yang

menurunkan kadar dopamin bisa memperbaiki mania, seperti juga pada

ski'ofrenia %Guyton ) *all, +-&.

Otak menggunakan sejumlah senyawa neurokimiawi sebagai pembawa

pesan untuk komunikasi berbagai bagian di otak dan sistem saraf. !enyawa

neurokimiawi ini, dikenal sebagai neurotransmiter, sangat esensial bagi semua

fungsi otak. !ebagai pembawa pesan, mereka datang dari satu tempat dan pergi ke

tempat lain untuk menyampaikan pesan"pesannya. ila satu sel saraf %neuron&

berakhir, di dekatnya ada neuron lainnya. !atu neuron mengirimkan pesan dengan

mengeluarkan neurotrasmiter menuju ke dendrit neuron di dekatnya melalui $elah

sinaptik, kemudian ditangkap oleh reseptor"reseptor pada $elah sinaptik tersebut

%aehr ) rots$her, +/+&.

(4)

Neurotransmiter adalah senyawa organik endogenus yang membawa

sinyal di antara neuron. Neurotransmiter terbungkus oleh #esikel sinapsis,

sebelum dilepaskan bertepatan dengan datangnya potensial aksi. Neurotransmitter

dalam bentuk 'at kimia bekerja sebagai penghubung antara otak ke seluruh

jaringan saraf dan pengendalian fungsi tubuh. !e$ara sederhana, dapat dikatakan

bahwa neurotransmiter merupakan bahasa yang digunakan neuron di otak dalam

berkomunikasi. Neurotransmiter mun$ul ketika ada pesan yang harus di

sampaikan ke bagian"bagian lain %aehr ) rots$her, +/+&.

!eluruh akti#itas kehidupan manusia yang berkenaan dengan otak di atur

melalui tiga $ara, yaitu sinyal listrik pada neuron, 'at kimiawi yang disebut

neurotransmitter dan hormon yang dilepaskan ke dalam darah. *ampir seluruh

akti#itas di otak memanfaatkan neurotransmitter %aehr ) rots$her, +/+&.

eberapa neurotransmiter utama, antara lain:

•

Asam amino: asam glutamat, asam aspartat, serina, GAA, glisina

•

(onoamina: dopamin, adrenalin, noradrenalin, histamin, serotonin,

melatonin

•

entuk lain: asetilkolina, adenosina, anandamida, dll.

Puluhan jenis neurotransmiter yang telah teridentifikasi dibentuk melalui

asupan yang berbeda. ahan dasar pembentuk neurotransmiter adalah asam

amino.

Asam amino merupakan salah satu nutrisi otak terpenting, yang berfungsi

meningkatkan kewaspadaan, mengurangi kesalahan, dan mema$u kegesitan

pikiran %Guyton ) *all, +-&.

0aringan otak terdiri atas berjuta"juta sel otak yang disebut neuron. !el ini

terdiri atas badan sel, ujung a1on dan dendrit. Antara ujung sel neuron satu

dengan yang lain terdapat $elah yang disebut $elah sinaptik atau sinapsis. !atu

neuron menerima berbagai ma$am informasi yang datang, mengolah atau

(5)

mengintegrasikan informasi tersebut, lalu mengeluarkan responsnya yang dibawa

suatu senyawa neurokimiawi yang disebut neurotransmiter. 2erjadi potensial aksi

dalam membran sel neuron yang memungkinkan dilepaskannya molekul

neurotransmiter dari a1on terminalnya %prasinaptik& ke $elah sinaptik lalu

ditangkap reseptor di membran sel dendrit dari neuron berikutnya. 2erjadilah

lon$atan listrik dan komunikasi neurokimiawi antar dua neuron. Pada reseptor

bisa terjadi 3supersensiti#itas4 dan 3subsensiti#itas4. !upersensiti#itas berarti

respon reseptor lebih tinggi dari biasanya, yang menyebabkan neurotransmiter

yang ditarik ke $elah sinaptik lebih banyak jumlahnya yang berakibat naiknya

kadar neurotransmiter di $elah sinaptik tersebut. !ubsensiti#itas reseptor adalah

bila terjadi sebaliknya. ila reseptor di blok oleh obat tertentu maka

kemampuannya menerima neurotransmiter akan hilang dan neurotransmiter yang

ditarik ke $elah sinaptik akan berkurang yang menyebabkan menurunnya kadar

%jumlah& neurotransmiter tertentu di $elah sinaptik %aehr ) rots$her, +/+&.

(6)

%!umber: www.ma$alester.edu&

!uatu kelompok neurotransmiter adalah amin biogenik, yang terdiri atas

enam neurotransmiter yaitu dopamin, norepinefrin, epinefrin, serotonin,

asetilkolin dan histamin. Dopamin, norepinefrin, dan epinefrin disintesis dari

asam amino yang sama, tirosin, dan diklasifikasikan dalam satu kelompok sebagai

katekolamin. !erotonin disintesis dari asam amino triptofan dan merupakan satu"

satunya indolamin dalam kelompok itu. !erotonin juga dikenal sebagai 5"

hidroksitriptamin %5"2& %Guyton ) all, +-&.

!elain kelompok amin biogenik, ada neurotransmiter lain dari asam

amino. Asam amino dikenal sebagai pembangun blok protein. Dua

neurotransmiter utama dari asam amino ini adalah gamma"aminobutyri$ a$id

%GAA& dan glutamat. GAA adalah asam amino inhibitor %penghambat&, sedang

glutamat adalah asam amino eksitator. 6adang $ara sederhana untuk melihat kerja

otak adalah dengan melihat keseimbangan dari kedua neurotransmiter tersebut

%aehr ) rots$her, +/+&.

ila oleh karena suatu hal, misalnya subsensiti#itas reseptor"reseptor pada

membran sel paskasinaptik, neurotransmiter epinefrin, norepinefrin, serotonin,

dopamin menurun kadarnya pada $elah sinaptik, terjadilah sindrom depresi.

Demikian pula bila terjadi disregulasi asetilkolin yang menyebabkan menurunnya

kadar neurotransmiter asetilkolin di $elah sinaptik, terjadilah gejala depresi %aehr

) rots$her, +/+&.

M"n"a3in 'an D$!r$si

•

Penelitian menunjukkan bahwa 'at"'at yang menyebabkan berkurangnya

monoamin, seperti reserpin, dapat menyebabkan depresi. Akibatnya timbul

teori yang menyatakan bahwa berkurangnya ketersediaan neurotransmiter

monoamin, terutama N7 dan serotonin, dapat menyebabkan depresi. 2eori

ini diperkuat dengan ditemukannya obat antidepresan trisiklik dan

monoamin oksidase inhibitor yang bekerja meningkatkan monoamin di

(7)

sinap. Peningkatan monoamin dapat memperbaiki depresi %Guyton ) *all,

+-&.

S$r""nin

•

Neuron serotonergik berproyeksi dari nukleus rafe dorsalis batang otak ke

korteks serebri, hipotalamus, talamus, ganglia basalis, dan hipokampus.

Proyeksi ke tempat"tempat ini mendasari keterlibatannya dalam gangguan"

gangguan psikiatrik. Ada sekitar /8 reseptor serotonin, 5"*2/A dan

seterusnya yang terletak di lokasi yang berbeda di susunan saraf pusat.

•

!erotonin berfungsi sebagai pengatur tidur, selera makan, dan libido.

!istem serotonin yang berproyeksi ke nukleus suprakiasma hipotalamus

berfungsi mengatur ritmik sirkadian %siklus tidur"bangun, temperatur

tubuh, dan fungsi a1is *PA&. !erotonin bersama"sama dengan norepinefrin

dan dopamin memfasilitasi gerak motorik yang terarah dan bertujuan.

!erotonin menghambat perilaku agresif pada mamalia dan reptilia.

•

6elainan serotonin %5*2& berimplikasi terhadap beberapa jenis gangguan

jiwa yang men$akup ansietas, depresi, psikosis, migren, gangguan fungsi

seksual, tidur, kognitif. dan gangguan makan.

•

anyak tindakan dalam perawatan gangguan jiwa adalah dengan jalan

mempengaruhi sistem serotonin tersebut.

•

ungsi utama dari serotonin %5*2& adalah dalam pengaturan tidur, persepsi

nyeri, mengatur status mood dan temperatur tubuh serta berperan dalam

perilaku agresi atau marah dan libido.

•

Gejala defisit : irritabilitas ) agresif, depresi ) ansietas, psikosis, migren,

gangguan fungsi seksual, gangguan tidur ) gangguan kognitif, gangguan

makan, Obsessi#e 9ompulsi#e Disorder %O9D&

(8)

•

Gejala berlebihan : sedasi, penurunan sifat dan fungsi agresi. Pada kasus

yang jarang: halusinasi

•

Neurotransmiter serotonin terganggu pada depresi. Dari penelitian dengan

alat pen$itraan otak terdapat penurunan jumlah reseptor pos"sinap 5"*2/A

dan 5"*2+A pada pasien dengan depresi berat. Adanya gangguan

serotonin dapat menjadi tanda kerentanan terhadap kekambuhan depresi.

•

Dari penelitian lain dilaporkan bahwa respon serotonin menurun di daerah

prefrontal dan temporoparietal pada penderita depresi yang tidak mendapat

pengobatan. 6adar serotonin rendah pada penderita depresi yang agresif

dan bunuh diri.

•

2riptofan merupakan prekursor serotonin. 2riptofan juga menurun pada

pasien depresi. Penurunan kadar triptofan juga dapat menurunkan

mood

pada pasien depresi yang remisi dan indi#idu yang mempunyai riwayat

keluarga menderita depresi. (emori, atensi, dan fungsi eksekutif juga

dipengaruhi oleh kekurangan triptofan. Neurotisisme dikaitkan dengan

gangguan

mood,

tapi tidak melalui serotonin. a dikaitkan dengan fungsi

kognitif yang terjadi sekunder akibat berkurangnya triptofan.

•

asil metabolisme serotonin adalah 5"AA %hidroxyindolaceticacid

&.

2erdapat penurunan 5"*AA di $airan serebrospinal pada penderita

depresi. Penurunan ini sering terjadi pada penderita depresi dengan usaha"

usaha bunuh diri.

•

Penurunan serotonin pada depresi juga dilihat dari penelitian 77G tidur

dan PA aksis. ipofrontalitas aliran darah otak dan penurunan

metabolisme glukosa otak sesuai dengan penurunan serotonin. Pada

penderita depresi mayor didapatkan penumpulan respon serotonin

prefrontal dan temporoparietal. ni menunjukkan bahwa adanya gangguan

(9)

As$i"in

•

Neuron kolinergik mengandung asetilkolin yang terdistribusi difus di

korteks serebri dan mempunyai hubungan timbal balik dengan sistem

monoamin. Abnormal kadar kolin %prekursor asetilkolin& terdapat di otak

pasien depresi. Obat yang bersifat agonis kolinergik dapat menyebabkan

letargi, anergi, dan retardasi psikomotor pada orang normal. !elain itu, ia

juga dapat mengeksaserbasi simptom"simptom depresi dan mengurangi

simptom mania.

•

*ipotesis kolinergik mengklaim bahwa penurunan fungsi kognitif pada

demensia terutama terkait dengan penurunan neurotransmisi kolinergik.

*ipotesis ini telah menyebabkan minat yang besar dalam keterlibatan

putatif dari neurotransmisi kolinergik dalam proses pembelajaran dan

memori.

•

ungsi asetilkolin antara lain mempengaruhi kesiagaan, kewaspadaan, dan

pemusatan perhatian. erperan pula pada proses penyimpanan dan

pemanggilan

kembali ingatan, atensi dan respon indi#idu. Di otak, asetilkolin ditemukan

pada

cerebral cortex

, hipo$ampus %terlibat dalam fung;s ingatan&, bangsal

ganglia

%terlbat dalam fung;s motoris&, dan $erebelum %koordinasi bi$ara dan

motoris&.

A$h merupakan neurotransmitter yang tidak diproduksi di dalam neuron.

a

ditransportasikan ke otak dan ditemukan pada seluruh bagaian otak. A$*

memiliki

(10)

•

ungsi utama A$etyl$holine %A9h& adalah mengatur atensi, memori, rasa

haus, pengaturan mood, tidur <7(, memfasilitasi perilaku se1ual dan

tonus otot.

•

Gejala defisit: kurangnya inhibisi, berkurangnya fungsi memori, euphoria,

antisosial, penurunan fungsi bi$ara

•

Gejala berlebihan: o#er"inhibisi, an1ietas ) depresi dan keluhan somatik

•

Asetilkolin merupakan neurotransmiter hasil sintesa dari bahan utama

berupa kolin %Guyton ) *all, +-&.

N"ra'r$n$ri aau N"r$!in$4rin

•

Norepinefrin memiliki konsentrasi tinggi di dalam

locus ceruleus

serta

dalam konsentrasi sekunder dalam hipo$ampus, amigdala, dan korteks

serebral. !elain itu ditemukan juga dalam konsentrasi tinggi di saraf

simpatis.

•

Norepinefrin dipindahkan dari $elah sinaptik dan kembali ke penyimpanan

melalui proses

reuptake

aktif.

•

ungsi =tama adalah mengatur fungsi kesiagaan, pusat perhatian dan

orientasi> mengatur 3fight"flight4dan proses pembelajaran dan memory.

•

Gejala defisit : ketumpulan, kurang energi %fati?ue&, depresi.

•

Gejala berlebihan : an1ietas, kesiagaan berlebih, penurunan rasa awas,

paranoia, kurang nafsu makan, dan paranoid.

•

adan sel neuron adrenergik yang menghasilkan norepinefrin terletak di

locus ceruleus

%@9& batang otak dan berproyeksi ke korteks serebri, sistem

limbik, basal ganglia, hipotalamus dan talamus. a berperan dalam mulai

dan mempertahankan keterjagaan %proyeksi ke limbiks dan korteks&.

Proyeksi noradrenergik ke hipokampus terlibat dalam sensitisasi perilaku

(11)

terhadap stressor dan pemanjangan akti#asi

locus ceruleus

dan juga

berkontribusi terhadap rasa ketidakberdayaan yang dipelajari. Locus

ceruleus

juga tempat neuron"neuron yang berproyeksi ke medula adrenal

dan sumber utama sekresi norepinefrin ke dalam sirkulasi darah perifer.

•

!tresor akut dapat meningkatkan akti#itas @9. !elama terjadi akti#asi

fungsi @9, fungsi #egetatif seperti makan dan tidur menurun. Persepsi

terhadap stressor ditangkap oleh korteks yang sesuai dan melalui talamus

diteruskan ke @9, selanjutnya ke komponen simpatoadrenal sebagai

respon terhadap stressor akut tersebut. Porses kognitif dapat memperbesar

atau memperke$il respon simpatoadrenal terhadap stressor akut tersebut.

•

<angsangan terhadap bundel forebrain

%jaras norepinefrin penting di otak&

meningkat pada perilaku yang men$ari rasa senang dan perilaku yang

bertujuan. !tressor yang menetap dapat menurunkan kadar norepinefrin di

forebrain medial. Penurunan ini dapat menyebabkan anergia, anhedonia,

dan penurunan libido pada depresi.

•

*asil metabolisme norepinefrin adalah

3-methoxy-4-hydroxyphenilglycol

%(*PG&. Penurunan akti#itas norepinefrin sentral dapat dilihat

berdasarkan

penurunan

ekskresi

(*PG.

eberapa

penelitian

menunjukkan bahwa (*PG mengalami defisiensi pada penderita depresi.

6adar (*PG yang keluar di urin meningkat kadarnya pada penderita

depresi yang di 792 %terapi kejang listrik& %Guyton ) *all, +-&.

D"!a3in

•

erbagai penelitian menunjukkan dopamin juga makin mendekatkan pada

kesimpulan bahwa neurotransmiter jenis ini mempengaruhi proses

pengingatan. (elalui mekanisme kompensasi yang dimun$ulkan oleh

(12)

dopamin, maka hubungan 'at kimia ini dalam proses belajar dan ingatan

dapat terlihat jelas.

•

Dopamin diproduksi pada inti"inti sel yang terletak dekat dengan sistem

akti#asi retikuler. Dopamin di bentuk dari asam amino tirosin, yang

berfungsi membantu otak mengatasi depresi, meningkatkan ingatan dan

meningkatkan kewaspadaan mental.

•

alaupun dopamin di produksi oleh otak, indi#idu tetap membutuhkan

asupan tirosin yang $ukup guna memproduksi dopamin. 2irosin di

temukan pada makanan berprotein seperti : daging, produk"produk susu

%sperti keju&, ikan , ka$ang panjang, ka$ang"ka$angan dan produk kedelai.

Dengan B"8 ons protein sehari, energi kita akan lebih terjaga.

•

ungsi Dopamin sebagai neururotransmiter kerja $epat disekresikan oleh

neuron"neuron yang berasal dari substansia nigra, neuron"neuron ini

terutama berakhir pada regio striata ganglia basalis. Pengaruh dopamin

biasanya sebagai inhibisi.

•

Dopamin bersifat inhibisi pada beberapa area tapi juga eksitasi pada

beberapa area. !istem norepinefrin yang bersifat eksitasi menyebar ke

setiap area otak, sementara serotonin dan dopamin terutama ke regio

ganglia basalis dan sistem serotonin ke struktur garis tengah %midline&.

•

Ada empat jaras dopamin di otak, yaitu tuberoinfundobulair, nigrostriatal,

mesolimbik, mesokorteks"mesolimbik

(

!istem ini berfungsi untuk

mengatur moti#asi, konsentrasi, memulai akti#itas yang bertujuan, terarah

dan kompleks, serta tugas"tugas fungsi eksekutif. Penurunan akti#itas

dopamin pada sistem ini dikaitkan dengan gangguan kognitif, motorik, dan

anhedonia yang merupakan manifestasi simptom depresi %Guyton ) *all,

+-&.

(13)

•

Asam amino glutamat dan glisin merupakan neurotransmiter utama di !!P,

yang terdistribusi hampir di seluruh otak. Ada 5 reseptor glutamat, yaitu

N(DA, kainat, @"AP8, dan A9PD. ila berlebihan, glutamat bisa

menyebabkan neurotoksik. Obat"obat yang antagonis terhadap N(DA

mempunyai efek antidepresan.

•

Glutamat merupakan neurotransmitter eksitatori utama pada otak dimana

hampir tiap area otak berisi glutamate. Glutamat memiliki konsentrasi

tinggi di kortikostriatal dan di dalam sel serebelar. Gangguan pada

neurotrasmitter ini akan berakibat gangguan atau penyakit bipolar afektif

dan epilepsi.

•

ungsi utama glutamat adalah pengaturan kemampuan memori dan

memelihara fungsi otomatik.

•

Gejala defisit : gangguan memori, low energy, distra$tibilitas.

s$hi'ophrenia

•

Gejala berlebihan : kindling, sei'ures dan bipolar affe$ti#e disorder

%Guyton ) *all, +-&.

A+A

•

GAA merupakan neurotransmitter yang memegang peranan penting

dalam gejala"gejala pada gangguan jiwa. *ampir tiap"tiap area otak berisi

neuron"neuron GAA.

•

GAA %

gamma-aminobutyric acid)

memiliki efek inhibisi terhadap

monoamin, terutama pada sistem mesokorteks dan mesolimbik.

•

Pada penderita depresi terdapat penurunan GAA. !tressor kronik dapat

mengurangi kadar GAA dan antidepresor dapat meningkatkan regulasi

reseptor GAA. anyak jalur di otak menggunakan GAA dan

(14)

merupakan Neurotransmitter utama untuk sel Purkinje. GAA

dipindahkan dari sinaps melalui katabolism oleh GAA transaminase.

•

ungsi utama adalah menurunkan arousal dan mengurangi agresi,

ke$emasan dan aktif dalam fungsi eksitasi.

•

Gejala defisit : irritabilitas, hostilitas, tension and worry, an1ietas, sei'ure.

•

Gejala berlebihan : mengurangi rangsang selular, sedasi dan gangguan

memori %Guyton ) *all, +-&.

/PA asis %

Hypothalamic-Pituitary-Adrenal

&

•

ila pengalaman yang berbentuk stressor dalam kehidupan sehari"hari kita

ter$atat dalam korteks serebri dan sistem limbik sebagai stresor atau emosi

yang mengganggu, bagian dari otak ini akan mengirim pesan ke tubuh.

2ubuh meningkatkan kewaspadaan untuk mengatasi stressor tersebut.

2arget adalah kelenjar adrenal. Adrenal akan mengeluarkan hormon

kortisol untuk mempertahankan kehidupan. 6ortisol memegang peranan

penting dalam mengatur tidur, nafsu makan, fungsi ginjal, sistem imun,

dan semua faktor penting kehidupan. Peningkatan akti#itas glukokortikoid

%korti'ol& merupakan respon utama terhadap stressor. 6adar kortisol yang

meningkat menyebabkan 3umpan balik4, yaitu hipotalamus menekan

sekresi

cortikotropik-releasing hormone

%9<*&, kemudian mengirimkan

pesan ini ke hipofisis sehingga hipofisi juga menurunkan produksi

adrenocortictropin hormon

%A92*&. Akhirnya pesan ini juga diteruskan

kembali ke adrenal untuk mengurangi produksi kortisol.

•

Pengalaman buruk seperti penganiayaan pada masa anak atau penelantaran

pada awal perkembangan merupakan faktor yang bermakna untuk

terjadinya gangguan

mood pada masa dewasa.

•

!istem 9<* merupakan sistem yang paling terpengaruh oleh stressor yang

dialami seseorang pada awal kehidupannya. !tressor yang berulang

(15)

menyebabkan peningkatan sekresi 9<*, dan penurunan sensiti#itas

reseptor 9<* adenohipofisis. !tressor pada awal masa perkembangan ini

dapat menyebabkan perubahan yang menetap pada sistem neurobiologik

atau dapat membuat jejak pada sistem saraf yang berfungsi merespon

respon tersebut. Akibatnya, seseorang menjadi rentan terhadap stressor dan

resiko terhadap penyakit"penyakit yang berkaitan dengan stressor

meningkat, seperti terjadinya depresi setelah dewasa.

•

!tressor pada awal kehidupan seperti perpisahan dengan ibu, pola

pengasuhan buruk, menyebabkan hiperakti#itas sistem neuron 9<*

sepanjang kehidupannya. !elain itu, setelah dewasa, reakti#itas aksis *PA

sangat berlebihan terhadap stressor.

•

Adanya faktor genetik yang disertai dengan stressor di awal kehidupan,

mengakibatkan hiperakti#itas dan sensiti#itas yang menetap pada sistem

saraf. 6eadaan ini menjadi dasar kerentanan seseorang terhadap depresi

setelah dewasa. Depresi dapat di$etuskan hanya oleh stressor yang

derajatnya sangat ringan.

•

Peneliti lain melaporkan bahwa respons sistem otonom dan hipofisis"

adrenal terhadap stressor psikososial pada wanita dengan depresi yang

mempunyai riwayat penyiksaan fisik dan seksual ketika masa anak lebih

tinggi dibanding kontrol.

•

!tressor berat di awal kehidupan menyebabkan kerentanan biologik

seseorang terhadap stressor. 6erentanan ini menyebabkan sekresi 9<*

sangat tinggi bila orang tersebut menghadapi stressor. !ekresi tinggi 9<*

ini akan berpengaruh pula pada tempat di luar hipotalamus, misalnya di

hipokampus. Akibatnya, mekanisme 3umpan balik4 semakin terganggu.

ni menyebabkan ketidakmampuan kortisol menekan sekresi 9<*

sehingga pelepasan 9<* semakin tinggi. *al ini mempermudah seseorang

mengalami depresi mayor, bila berhadapan dengan stressor.

(16)

•

Peningkatan akti#itas aksis *PA meningkatkan kadar kortisol. ila

peningkatan kadar kortisol berlangsung lama, kerusakan hipokampus

dapat terjadi. 6erusakan ini menjadi prediposisi depresi. !imptom

gangguan kognitif pada depresi dikaitkan dengan gangguan hipokampus

•

iperakti#itas aksis PA merupakan penemuan yang hampir selalu

konsisten pada gangguan depresi mayor. Gangguan aksis *PA pada

depresi dapat ditunjukkan dengan adanya hiperkolesterolemia, resistennya

sekresi kortisol terhadap supresi deksametason, tidak adanya respon

A92* terhadap pemberian 9<, dan peningkatan konsentrasi 9< di

$airan serebrospinal. Gangguan aksis *PA, pada keadaan depresi, terjadi

akibat tidak berfungsinya sistem otoregulasi atau fungsi inhibisi umpan

balik. *al ini dapat diketahui dengan test D!2 %

dexamethasone supression

test

& %Guyton ) *all, +-&.

Pada pasien penyakit jiwa seperti ski'ofrenia terdapat berbagai keadaan

yang diyakini disebabkan oleh salah satu atau lebih dari tiga kemungkinan

berikut: %/& terjadi hambatan terhadap sinyal"sinyal saraf di berbagai area pada

lobus prefrontalis atau disfungsi pada pengolahan sinyal"sinyal> %+& perangsangan

yang berlebihan terhadap sekelompok neuron yang mensekresi dopamin dipusat"

pusat perilaku otak, termasuk di lobus frontalis, dan atau> %B& abnormalitas fungsi

dari bagian"bagian penting pada pusat"pusat sistem pengatur tingkah laku limbik

di sekeliling hipokampus otak %Guyton ) *all, +-&.

Dopamin telah diduga kemungkinan penyebab ski'ofrenia se$ara tidak

langsung karena banyak pasien parkison yang mengalami gejala ski'ofrenia ketika

diobati dengan obat yang disebut @"DOPA. Obat ini melepaskan dopamin dalam

otak, yang sangat bermanfaat dalam mengobati parkinson, tetapi dalam waktu

bersaman obat ini menekan berbagai bagian lobus prefrontalis dan area yang

berkaitan dengan lainnya. 2elah diduga bahwa pada ski'ofrenia terjadi kelebihan

dopamin yang disekresikan oleh sekelompok neuron yang mensekresikan

dopamin yang badan selnya terletak di tegmentum #entral dari mesensefalon, di

(17)

sebelah medial dan superior substansia nigra. !ekresi dopamin ke bagian medial

dan anterior dari sistem limbik, khususnya hipokampus, amigdala, nukleus

kaudatus anterior dan sebagian lobus prefrontalis. !emua ini merupakan pusat"

pusat pengatur tingkah laku yang sangat berpengaruh. !uatu alasan yang lebih

meyakinkan untuk memper$ayai bahwa ski'ofrenia mungkin disebabkan oleh

produksi dopamin yang berlebihan ialah bahwa obat"obat yang bersifat

efektif mengobati ski'ofrenia seperti klorproma'in, haloperidol, dan thiothiksen

semuanya mengurangi sekresi dopamin pada ujung"ujung syaraf dopaminergik

atau mengurangi efek dopamin pada neuron yang selanjutnya %Guyton ) *all,

+-&.

(18)

a3#ar Pa"4isi""i Si"4r$nia

Pa"4isi""i si"4r$nia

Pada ski'ofrenia terdapat penurunan aliran darah dan ambilan glukosa,

terutama di korteks prefrontalis, dan pada pasien tipe  %negati#isme& terdapat

penurunan sejumlah neuron %penurunan jumlah substansia grisea&. !elain itu,

migrasi neuron abnormal selama perkembangan otak se$ara patofisologis sangat

bermakna.

Atrofi penonjolan dendrit dari sel piramidal telah ditemukan pada korteks

prefrontalis dan girus singulata. Penonjolan dendrit mengandung sinaps

glutaminergik, sehingga transmisi glutamineriknya terganggu. !elain itu, pada

area yang terkena, pembentukan GAA dan atau jumlah neuron GAAnergik

tampaknya berkurang sehingga penghambatan sel piramidal menjadi berkurang.

(akna patofisiologis khusus dikaitkan dengan dopamin. A#ailabilitas

dopamin atau agonis dopamin yang berlebihan dapat menimbulkan gejala

ski'ofrenia. Penghambatan pada reseptor dopamin"D

+

telak sukses digunakan

dalam penatalaksanaan ski'ofrenia.. Di sisi lain, penurunan reseptor D

+

yang

(19)

dengan gejala negatif ski'ofrenia., seperti kurangnya emosi. Penurunan reseptor

dopamin mungkin terjadi akibat pelepasan dopamin mungkin terjadi akibat

pelepasan dopamin yang meningkat dan ini tidak memiliki efek patogenetik.

Dopamin berperan sebagai transmiter melalui beberapa jalur %!ilbernagl,

+B&:

a 0alur dopaminergik ke sistem limbik %mesolimbik&

b 0alur dopaminergik ke korteks %sistem mesokorteks& mungkin

penting dalam perkembangan ski'ofrenia

$ Pada sistem tubuloinfundibular, dopamin mengatur pelepasan

hormon hipofisis %terutama pelepasan prolaktin&

d Dopamin mengatur akti#itas motorik pada sitem nigrostriatum

!erotonin mungkin juga berperan dalam menimbulkan gejala ski'ofrenia.

6erja serotonis yang berlebihan dapat menimbulkan halusinasi dan banyak obat

antipsikotik akan menghambat reseptor 5"*2+A.

*ipotesis yang paling banyak yaitu adanya gangguan neurotransmitter sentral yaitu terjadinya peningkatan akti#itas dopamin sentral %hipotesis dopamin&. *ipotesis ini dibuat berdasarkan tiga penemuan utama %Psikiatri =&:

/. 7fekti#itas obat"obat neuroleptik %misalya fenotia'in& pada ski'ofrenia, ia bekerja memblok reseptor dopamin pas$a sinaps %tipe D+&.

+. 2erjadinya psikosis akibat penggunaan amfetamin. Psikosis yang terjadi sukar dibedakan, se$ara klinik dengan psikosis ski'ofrenia paranoid akut. Amfetamin melepaskan dopamin sentral. !elain itu, amfetamin juga memperburuk ski'ofrenia.

B. Adanya peningkatan jumlah reseptor D+ di nukleus kautdatus, nukleus akumbe dan putamen pada ski'ofrenia.

*ipotesis Dopamin !ki'ofrenia

Pengenalan bahwa dopamin, suatu neurotransmitter eksitator, yang kemungkinan memainkan peran dalam patogenesis, patofisiologi, dan farmakoterapi ski'ofrenia merupakan temuan kun$i di jalan untuk meringankan gangguan tersebut. Dopamin merupakan neurotransmitter endogen biasanya ada di seluruh tubuh manusia. =ntuk memungkinkan komunikasi antara neuron, neuron presinaptik melepaskan

(20)

dopamin ke dalam sinaps untuk melakukan perjalanan ke neuron postsynaptic dengan mengikat reseptor dopamin dan kemudian menstimulasi neuron pas$a"sinaptik. Dopamin yang tersisa di sinaps ini kemudian dibawa kembali ke dalam neuron presinaptik oleh transporter dopamin untuk ditempatkan dalam paket yang akan dilepas bila diperlukan %rasi$, +/B&.

Garis besar bukti berkumpul untuk mengkonfirmasi gagasan bahwa perubahan dalam densitas, distribusi, dan fungsi neuroreseptor D+ dan DB di otak berperan dalam patogenesis dan patofisiologi ski'ofrenia. *ipotesis dopamin pada ski'ofrenia mengusulkan bahwa ski'ofrenia adalah hasil dari disfungsi neurotransmisi dopaminergik di otak. 6emungkinan terdapat beberapa subtipe biologis yang berbeda dari orang dengan ski'ofrenia. 2emuan yang berbeda dari penelitian yang diterbitkan tentang neuroreseptor pada orang dengan ski'ofrenia mungkin hasil dari perbedaan subkelompok biologis yang

tidak diketahui dari populasi orang dengan sindrom klinis ski'ofrenia. !ebuah subkelompok biologis orang dengan ski'ofrenia tampaknya memiliki penurunan basal, le#el tonik dopamin intrasinaptik yang mengakibatkan hiperfungsi sistem dopaminergik pada ski'ofrenia. Gejala"gejala positif ski'ofrenia, menyajikan pada masa remaja dan

dewasa muda, termasuk halusinasi, delusi, dan masalah proses berpikir, yang diduga hasil dari sebuah kelebihan fase intermiten dopamin di sinaps dalam subkelompok orang yang bermanifestasi sindrom klinis ski'ofrenia. Gejala"gejala negatif ski'ofrenia, termasuk

apatis, penarikan, dan kurangnya moti#asi, yang diduga hasil dari defisit tonik intermiten dopamin dalam sinaps pada subkelompok orang dengan sindrom klinis ski'ofrenia. Dengan demikian, populasi orang dengan ski'ofrenia benar"benar termasuk beberapa kelompok biologis yang tidak diketahui yang berbeda masing"masing dengan pola khas disfungsi neurore$eptors ter$ermin dalam pola unik kepadatan neurore$eptor dan distribusi di bagian tertentu dari otak. 2ujuan dari studi pen$itraan dari neurore$eptors di ski'ofrenia adalah untuk membedakan karakteristik identifikasi unik dari masing"masing kelompok biologis dari populasi orang dengan sindrom klinis ski'ofrenia %<obert, +-&.

Penemuan bahwa gejala positif ski'ofrenia diatasi ketika -C sampai C dari neuroreseptor dopamin menyerupai D+ di otak ditempati oleh obat"obatan antipsikotik yang ditunjukkan oleh P72 merupakan kemajuan besar dalam pengembangan obat baru untuk mengobati orang dengan ski'ofrenia. P72 memungkinkan dokter untuk menentukan dosis optimal obat yang memblokir reseptor D+ dopamin untuk menghasilkan efek terapeutik dengan efek samping minimal. Dosis antipsikotik tipikal mengakibatkan lebih besar dari C hunian reseptor dopamin D+ di otak yang

(21)

ditunjukkan oleh P72 dapat meningkatkan risiko pengembangan diskinesia tardi#e, gangguan gerak lain, dan efek samping lainnya mungkin dengan dosis yang lebih tinggi. Dengan demikian, studi pen$itraan densitas dan distribusi reseptor D+ dopamin sebelum dan sesudah administrasi agen terapi untuk ski'ofrenia merupakan alat untuk mengidentifikasi dosis terapi.

!elain itu hipotesis bahwa akti#itas dopaminergik berlebihan yang berperan dalam gangguan kognitif beberapa orang dengan ski'ofrenia dikonfirmasi oleh studi hewan. (isalnya, gangguan memori kerja terjadi pada tikus dengan re#ersibel peningkatan jumlah reseptor dopamin D+ di otak. 2emuan ini memberikan bukti bahwa karakteristik o#erakti#itas dopaminergik dari subkelompok biologis dari populasi orang dengan ski'ofrenia dapat menyebabkan gangguan kronis dalam memori kerja. Pada tikus reseptor dopamin D/ dan D+ berbeda"beda memodulasi penghambatan asam gamma amino butirat %GAA& di neuron piramidal kortikal prefrontal. 2emuan ini menyediakan mekanisme yang mungkin untuk defisit memori dari subkelompok biologis dari populasi orang dengan ski'ofrenia. Pengamatan ini dapat memberikan dasar untuk hipotesis tentang kemungkinan disfungsi prefrontal manusia dengan ski'ofrenia yang akan diuji melalui eksperimenneuroimaging .

P$n7iraan Sis$3 S$r""nin Di Si"4r$nia

7fek menguntungkan dari neuroleptik atipikal menawarkan bukti lebih lanjut bahwa sistem serotonin berperan dalam patofisiologi ski'ofrenia. Perubahan dalam sistem serotonergik mungkin berkontribusi pada gejala suasana hati orang dengan ski'ofrenia. Gejala suasana hati yang umum pada orang dengan ski'ofrenia. !ekitar sepersepuluh dari orang dengan ski'ofrenia bunuh diri. Gejala"gejala mood subkelompok orang dengan ski'ofrenia $enderung merupakan hasil dari disfungsi sistem serotonergik dalam hubungannya dengan anomali sistem dopaminergik %rasi$, +/B&.

/i!"$sis ua3a !a'a Si"4r$nia

Glutamat, sebuah neurotransporter eksitator, dapat berpartisipasi dalam patogenesis dan patofisiologi ski'ofrenia. !ekelompok orang dengan ski'ofrenia terjadi pengurangan kronis pada korteks frontal sehingga mengakibatkan kompensasi yaitu peningkatan dopamin pada striatum. 6arakterisasi peran glutamat pada

(22)

patofisiologi ski'ofrenia dapat ditingkatkan dengan mem#isualisasikan phencyclidine (PP) site dari saluran reseptor untuk reseptor glutamat N"methyl"D"aspartat %N(DA&. (eskipun pen$itraan situs P9P saluran reseptor N(DA di$apai dengan $ara P72 setelah injeksi E/+B_{F"N"%/"naftil&"N"%B"iodophenyl&"N"methylguanidine%E}/+B_{F"9N!"/+-/&, sebuah} radioligand yang melekat pada situs P9P di thalamus dan area otak lainnya, tidak membedakan orang ski'ofrenia dari subyek kontrol normal sehat, administrasi $lo'apine, sebuah neuroleptik atipikal, mengurangi pengikatan E/+B_{F"9N!"/+-/. *asil ini} menunjukkan bahwa $lo'apine bertindak sebagian melalui sistem glutamatergik. *ipotesis glutamat pada ski'ofrenia mengusulkan bahwa gejala negatif ski'ofrenia adalah hasil dari hipoglutamatergik endogen. Glutamat juga mungkin memainkan peran dalam gejala positif ski'ofrenia. de ini didukung oleh temuan bahwa pemberian ketamin %6etalarH&, sebuah glutamat agonis memblokir saluran reseptor N(DA untuk situs P9P, menginduksi gejala positif ski'ofrenia pada orang dewasa yang sehat. !elain itu, ketamin mengurangi pengikatan dalam korteks retrosplenial dan singulata setelah administrasi @"85I, sebuah radiotra$er dengan afinitas tinggi untuk dopamin ekstrastriatal. !elanjutnya, ketamine mengurangi penyerapan E//_9F_raclopride_{oleh reseptor D+ dopamin} di striatum sambil menghasilkan halusinasi dan gejala psikotik lainnya, Di sisi lain, ketamin meningkatkan penyerapan transporter dopamin %DA2& pada monyet ditunjukkan melalui s$an mengikuti administrasi %"&"+"betaE//_9F$arbometho1y_{"B"beta %8"fluorophenyl&} tropane %E//_{9Fbeta"92& dan N"%+"fluoroethyl&"+"betaE}//_{9F $arbometho1y"B"beta%8"} iodophenyl&tropane%E9Fbeta92"7& melalui mekanisme yang tidak diketahui, (irip dengan primata, manusia adalah penggunaan kronis ketamin menunjukkan ketersediaan reseptor dopamin D/ di korteks prefrontal dorsolateral. Penggunaan kronis ketamin oleh manusia $enderung mengubah transmisi dopamin di wilayah prefrontal menghasilkan defisit dalam memori dan fungsi eksekutif, karena itu, hipotesis glutamat ski'ofrenia mengusulkan bahwa gangguan konekti#itas sinaptik yang dihasilkan dari disfungsi N" methyl"D"aspartat %N(DA& reseptor di korteks prefrontal didukung oleh

%/& endofenotip dopamin berhubungan dengan ski'ofrenia, dan

%+& produksi gejala positif ski'ofrenia dengan pemberian kronis ketamin

Pemberian ketamin, antagonis nonkompetitif dari reseptor saluran N(DA, reseptor glutamat, untuk orang dewasa yang sehat menghasilkan peningkatan rilis dopamin terinduksi amfetamin sebanding dengan orang dewasa ski'ofrenia. Administrasi @J B58I8, agonis kelompok reseptor metabotropik glutamat %mGlu&  untuk babon

(23)

meningkatkan pelepasan dopamin terinduksi amfetamin. 2emuan ini menunjukkan bahwa pada primata, gangguan transmisi glutamat adalah kemungkinan hasil dalam regulasi yang rusak pada neurotransmisi dopaminergik. enomena yang sama dapat terjadi pada manusia dengan endofenotip dopamin berhubungan dengan ski'ofrenia. 2emuan ini mendukung hipotesis glutamat ski'ofrenia bahwa defisit fungsi glutamat di korteks dorsolateral prefrontal menyebabkan gangguan regulasi dari neurotransmisi dopaminergik untuk memproduksi gejala positif ski'ofrenia pada manusia. !elain itu sebuah genotipe $ate$hol"O"methyltransferase %9O(2& mempengaruhi kognisi dan korteks prefrontal pada manusia. Polimorfisme fungsional untuk gen 9O(2 meningkatkan risiko ski'ofrenia dan psikosis lainnya. E//_9FNN9//+, _radiotracer _{P72 untuk reseptor D/} dopamin, menunjukkan pengikatan lebih besar dalam korteks, tetapi tidak pada striata, manusia yang sehat dengan homo'igot untuk alel #alin daripada manusia carrier yang sehat. ni menemukan membuktikan hipotesis bahwa 9O(2 mengatur neurotransmisi dopaminergik di korteks dan bukan striata pada manusia yang sehat. Penelitian pen$itraan di masa depa,n sistem 9O(2 dapat menjelaskan disfungsi jalur tersebut pada ski'ofrenia. 2emuan ini selanjutnya memberikan dasar untuk mempertimbangkan inter#ensi terapi 9O(2 termasuk tol$apone, penghambat 9O(2 %rasi$, +/B&.

*ipotesis glutamat pada ski'ofrenia lebih lanjut dibuktikan oleh temuan bahwa orang yang berisiko ski'ofrenia menunjukkan berkurangnya glutamat di thalamus dan peningkatan glutamin dalam singulata anterior berbeda dengan orang dewasa yang sehat

(24)

DAFTAR PUSTAKA

aehr ) rost$her.+/+.Neurotransmitter.

rasi$, 0. <. +/B. Neurotransmiter Kisuali'ation in !$hi'ophrenia.

!ournal of

"iomedical

#raphics

and

omputing

B %+&: B"85. DO:

/.58BLjbg$.#Bn+pB.

$%%& '*-4++.

7l#ira, !yl#ia D dan Gitayanti *adisukanto. +/. uku Ajar Psikiatri. 0akarta:

adan Penerbit akultas 6edokteran =ni#ersitas ndonesia.

rankenburg, . <. +/B. !$hi'ophrenia.

http:LLemedi$ine.meds$ape.$omLarti$leL++5M"o#er#iewaw+aab-b+bBaa

EM April +/IF

Guyton ) *all. +-. uku Ajar isiologi 6edokteran: 7disi //. 0akarta: Penerbit

uku 6edokteran 7G9.

(ala$ester. +/+. !e#en Pro$ess in Neurotransmitter.www.(ala$ester.edu

<obert D. *unt, (. %+-&. un$tional <oles of Norepinephrine and Dopamine in

AD*D. <etrie#ed !eptember +/B, from www.meds$ape.org