BAB II
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1. Gagal Jantung 2.1.1. Definisi
Gagal jantung merupakan sindroma klinis kompleks yang disebabkan gangguan struktur dan fungsi jantung sehingga mempengaruhi kemampuan jantung untuk memompakan darah sesuai dengan kebutuhan tubuh. Kondisi ini ditandai dengan gangguan hemodinamik berupa penurunan curah jantung dan peningkatan tekanan pengisian ventrikel. 1 Gagal jantung sekarang ini dibagi menjadi Gagal
jantung sistolik adalah ketidakmampuan kontraksi jantung memompa sehingga curah jantung menurun (LVEF < 50%) dan Gagal jantung diastolik adalah penurunan distensibilitas ventrikel kiri yang disebabkan oleh proses menua hipertensi, kardiomeopati hipertropik serta restriktif (LVEF masih normal / sedikit menurun ≥ 50%).17
2.1.2. Patofisiologi
Penyebab tersering terjadinya gagal jantung adalah gangguan / kerusakan fungsi miokard ventrikel kiri disamping adanya penyakit pada pericardium, miokardium, endokardium ataupun pembuluh darah besar. Penurunan fungsi ventrikel kiri mengakibatkan terjadinya penurunan curah jantung yang selanjutnya menyebabkan teraktivasinya mekanisme kompensasi neurohormonal yang bertujuan mengembalikan kinerja jantung dalam memenuhi kebutuhan jaringan. Aktivasi sistem
sehingga curah jantung dapat meningkat kembali. Aktivasi Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) menyebabkan vasokontriksi (angiotensin) dan peningkatan volume darah melalui retensi air dan natrium (aldosteron). Mekanisme kompensasi yang terus berlangsung ini akan menyebabkan stress pada miokardium sehingga menyebabkan terjadinya remodeling yang progresif, dan pada akhirnya dengan mekanisme kompensasipun jantung tidak dapat lagi memenuhi kebutuhan jaringan (dekompensasi).17
2.1.3. Gejala Klinis
Sebagai kompensasi dari berkurangnya kekuatan pompa jantung, ventrikel akan membesar untuk meningkatkan regangan dan kontraksi sehingga dapat memompa darah lebih banyak. Akibatnya, otot jantung akan menebal untuk membantu meningkatkan kekuatan pompa. Hal tersebut membutuhkan semakin banyak suplai darah dan arteri koronaria yang menyebabkan jantung juga akan berdenyut lebih cepat untuk memompa lebih sering lagi. Pada keadaan ini, kadar hormon yang menstimulasi jantung akan meningkat.ii
Manifestasi klinis yang timbul menunjukkan adanya tanda-tanda kegagalan jantung kongestif yaitu dispnu dan fatiq yang dapat menghambat toleransi latihan dan retensi cairan yang dapat menimbulkan kongesti paru dan edema perifer. Kedua abnormalitas tersebut akan mengurangi kapasitas fungsional dan kualitas hidup.18, 19
New York Heart Association (NYHA) pertama kali membuat klasifikasi gagal jantung yang berdasarkan pada derajat keterbatasan fungsional. Pembagian fungsional NYHA sering digunakan untuk menentukan progresifitas gagal jantung. Sistem ini membagi pasien atas 4 kelas fungsional yang bergantung pada gejala yang muncul, yaitu asimptomatis (kelas I), gejala muncul pada aktifitas ringan (kelas II), gejala muncul pada saat aktifitas berat (kelas III) dan gejala muncul pada saat istirahat (kelas IV). Kelas fungsional pada penderita gagal jantung cenderung berubah-ubah. Bahkan perubahan ini dapat terjadi walaupun tanpa perubahan pengobatan dan tanpa perubahan pada fungsi ventrikel yang dapat diukur.19, 20
ACC/AHA membagi klasifikasi untuk perkembangan dan progresifitas gagal jantung atas 4 stadium yaitu stadium A adalah beresiko tinggi untuk menjadi gagal jantung tanpa ditemukan adanya disfungsi jantung, stadium B adalah adanya disfungsi jantung tanpa gejala, stadium C adalah adanya disfungsi jantung dengan gejala, stadium D adalah adanya gejala yang berat dan refrakter terhadap terapi maksimal. Pembagian ini mengutamakan pada keberadaan faktor resiko dan abnormalitas struktural jantung, pengenalan progresifitasnya, dan strategi pengobatan pada upaya preventif. Penderita gagal jantung akan mengalami perjalanan penyakitnya dari stadium A ke D namun tidak dapat kembali lagi ke stadium A, hal mana dapat terjadi bila menggunakan klasifikasi menurut NYHA.1, 19
2.1.5. Diagnosis
Diagnosis dibuat berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, elektrokardiografi, foto toraks, ekokardiografi-doppler.1, 17
Kriteria Framingham dapat pula dipakai untuk diagnosis gagal jantung yaitu dengan terpenuhinya 2 kriteria mayor atau 1 kriteria mayor dan 2 kriteria minor. Adapun kriteria Framingham sebagai berikut:27
• Kriteria Mayor :
o Paroksismal nocturnal dispnu o Distensi vena leher
o Ronki paru o Kardiomegali o Edema paru akut o Gallop S3
o Peninggian tekanan vena jugularis o Refluks hepatojugular
• Kriteria minor :
o Edema ekstremitas o Batuk malam hari o Dispnea d’effort o Hepatomegali o Efusi pleura
o Penurunan kapasitas vital 1/3 dari normal o Takikardia (>120 x/menit)
• Kriteria mayor atau minor :
Gagal jantung dapat disertai spectrum abnormalitas fungsi ventrikel yang luas, mulai dari ukuran ventrikel kiri dan fraksi ejeksi yang normal sampai dengan dilatasi berat dan atau fraksi ejeksi yang sangat rendah.19
American College of Cardiology (ACC) dan American Heart Association (AHA) menyatakan bahwa dalam mendiagnosa gagal jantung tidak ada satupun uji diagnostik yang spesifik. Diagnosa sangat ditentukan oleh penelusuran riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik yang teliti. Dengan dugaan yang kuat akan adanya suatu gagal jantung pada penderita yang beresiko tinggi, sangat dianjurkan untuk dilakukan pemeriksaan tambahan seperti laboratorium rutin, foto toraks, elektrokardiografi, penilaian fungsi ventrikel kiri, biomarker dan uji latih.17
Disfungsi jantung dapat dibagi menjadi dua yaitu disfungsi sistolik dan disfungsi diastolik. Performa ventrikel kiri adalah kemampuan untuk mengosongkan ventrikel kiri. Kemampuan untuk mengosongkan ventrikel kiri dapat diukur secara kuantitatif dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri (Left Ventrikel Ejection Fraction) yang merupakan rasio volume sekuncup terhadap volume akhir diastolik. Sehingga disfungsi sistolik dapat didefinisikan dengan turunnya nilai EF (Ejection Fraction) (EF < 50%) dapat diukur dengan ekokardiografi. Sedangkan disfungsi diastolik dapat didefinisikan dengan menurunnya distensibilitas ventrikel kiri yang dapat disebabkan oleh proses menua, hipertensi dan kardiomiopati hipertrofik serta restriktif (EF > 50%). Perbandingan antara disfungsi diastolik (DHF) dan disfungsi sistolik (SHF) dapat dilihat pada tabel II.1.
Index yang digunakan untuk mengukur fungsi ventrikel kiri adalah mengukur ejection fraction (EF) yang didapat dari stroke volume dibagi dengan end diastolic volume. 17
Gauer tahun 1950an menunjukkan adanya hubungan humoral antara jantung dan ginjal dimana dilatasi atrium kanan jantung menimbulkan natriuresis dan diuresis. Hal ini dibuktikan oleh Flynn dkk, dimana senyawa aktifnya adalah Atrial
Natriuretic Peptide (ANP). Kemudian pada tahun 1988, Sudoh dkk mendapatkan
Brain Natriuretic Peptide (BNP) dari otak babi yang ditemukan pula pada miosit
ventrikel jantung.11
ANP didapatkan pada jaringan ventrikel janin dan neonates, sedangkan pada orang dewasa terutama pada atrial. BNP terutama dihasilkan dari miosit ventrikel tetapi dapat juga dijumpai dari fibroblast jantung. Semua senyawa peptide natriuretik tersebut mempunyai kesamaan struktur yaitu adanya cincin residu 17 asam amino yang dibentuk dengan jembatan disulfide antara 2 residu sistein, disertai 2 rantai cabang masing-masing dengan ujung asam amino dan karboksil.11,18 21
2.2.1. Sekresi
Dalam keadaan normal hormone pre-proBNP disimpan dalam jumlah sedikit di granula atrial dan setelah ada stimulus terjadi pergeseran produksinya dari atrial ke ventrikel yang dibentuk dengan cepat dan dikeluarkan sebagai pancaran (burst). Stimulus utama sintesis dan sekresi hormone pre-proBNP adalah stress dinding jantung berupa regangan dinding ventrikel (cardiac wall stretching) dan peningkatan tekanan pengisiannya (filling pressure). Misalnya seperti pada gagal jantung kronik dimana terjadi regangan kronis miosit ventrikel terutama ventrikel kiri.11,17,22,23
Semua anggota peptide natriuretik dikeluarkan dalam bentuk prohormon. Pada miosit jantung sebagai respon stress dinding jantung disekresikan secara pancaran hormone pre-proBNP yang mengandung rantai 134 asam amino termasuk rantai peptide sinyal dari 26 asam amino pada ujung NH2-terminal. Selanjutnya
pre-proBNP diubah melalui pemecahan peptide sinyalnya menjadi hormone pre-proBNP yang mengandung rantai 108 asam amino. Di sirkulasi enzim proteolitik furin memecah proBNP menjadi hormone aktif BNP yang mempunyai 32 asam amino (asam amino 77-108), terpisah dari NT-proBNP (NH2-terminal fragment of proBNP)
dengan 76 asam amino (asam amino 1-76) yang merupakan metabolit tidak aktif.4,17,24,25
Peningkatan kadar peptide natriuretik khususnya NT-proBNP juga dijumpai pada paska infark miokard yang mungkin disebabkan oleh regangan daerah sekitar infark dan berkaitan dengan aktivasi sistem neurohormonal. Regangan mekanik dapat mengaktifkan jalur JAK/STAT (Jannus Kinasel/Signal Transducer and
Activators of Transcription) dan dapat menstimulasi sekresi BNP dan memperbesar
ekspresi gen IL-6 dan cardiotrophin-1. Kemungkinan lain cardiotrophin-1 sendiri dapat secara langsung meningkatkan transkripsi gen miokardial dari BNP.26, 27
Konsentrasi BNP jaringan meningkat sejajar pada bagian yang non infark dan infark, seperti dilaporkan oleh Hama dkk.15 Peningkatan kadar BNP dan NT pro-BNP tidak hanya mencerminkan stress dinding ventrikel kiri yang meningkat tetapi dapat juga akibat langsung dari iskemia miokard walaupun mekanismenya masih belum jelas. Diduga iskemia dapat meningkatkan regangan dinding ventrikel regional.28, 29
2.2.2. Degradasi
Mekanisme utama bersihan peptide natriuretik dari sirkulasi melalui pengikatan terhadap Natriuretic Peptide Receptors-C (NPR-C) lewat proses endositosis. Neutral Endopeptidases (NEPs) merupakan suatu enzim
metallopeptidase yang mengandung zinc, juga berpengaruh dalam degradasi
peptide natriuretik melalui hidrolisis. BNP relatif lebih resisten terhadap NEPs dibandingkan dengan ANP. Tetapi NT-proBNP secara biologi tidak aktif dan tidak terikat dengan NPRs dan juga tidak mengalami degradasi oleh NEPs. Mekanisme bersihan NT-proBNP belum diketahui tetapi diduga sebagian besar sepertinya melalui ekskresi ginjal (filtrasi glomerulus). Fungsi ginjal mempengaruhi kadar NT-proBNP pada gagal jantung akut. Peningkatan nyata NT-NT-proBNP pada pasien gagal ginjal menunjukkan ginjal mungkin berperanan penting untuk bersihan NT-proBNP.22,23,30 Pasien dengan insufisiensi ginjal sedang dan berat memerlukan penyesuaian kadar NT-proBNP yaitu 1200 ng/L.31, 32
2.2.3. Fisiologi Dalam Tubuh Manusia
Peptide natriuretik mempunyai resptor untuk berinteraksi terhadap sel target yaitu NPR-A, NPR-B dan NPR-C yang merupakan keluarga reseptor guanylyl
cyclase. Reseptor ini memediasi aktifitas biologic peptide natriuretik melalui sintesa
dan akumulasi intraseluler dari cyclic guanosine monophosphate (GMP). Efek biologis yang ditimbulkan adalah diuresis dan natriuresis, vasodilatasi, inhibisi sistem nervus simpatis dan sistem renin-angiotensin-aldosteron, serta inhibisi pertumbuhan miosit kardiak dan vaskular.17,23,24,34
NT-proBNP sendiri secara biologis tidak aktif dan tidak terikat terhadap reseptor NPRs sehingga tidak memiliki efek fisiologis.22
Nilai normal NT-proBNP masih belum dapat ditetapkan sepenuhnya namun konsentrasinya dipengaruhi oleh umur, jenis kelamin, dan penggunaan obat-obatan seperti diuretic dan penghambat beta. Berbagai kondisi klinis juga dapat mempengaruhi konsentrasi peptide natriuretik jantung diantaranya miokard infark akut dan gagal ginjal.32, 44, 45, 46
TABEL II.2 : Faktor-faktor yang berperan dalam menyebabkan peningkatan kadar NT Pro BNP38
Cardiac
- Heart failure
- Diastolic dysfunction - Acute coronary syndromes
- Hypertension with left ventricular hypertrophy
- Valvular heart disease (aortic stenosis, mitral valve regurgitation) - Atrial fibrillation
Noncardiac
- Acute pulmonary embolism
- Pulomonary hypertension (primary or secondary)
- Sepsis (possibly due to tissue hypoxia or sendory myocardial depression)
respiratory failure - Hyperthyroidism
2.2.4. Hubungan Dengan Gagal Jantung
NT-proBNP sebagai biomarker neurohormonal jantung telah diketahui sebagai alat untuk diagnostik, prognostik dan sekaligus terapi pasien dengan gagal jantung. Secara biologis, neurohormon ini mempengaruhi homeostasis cairan tubuh (natriuresis, diuresis) dan tonus vaskular (penurunan angiotensin II, sintesis norepinefrin). Keduanya merupakan komponen penting pada patofisiologi jantung.29
NT-proBNP diindikasikan sebagai alat bantu menegakkan diagnosis gagal jantung atau bentuk ringan disfungsi jantung, membantu dalam menilai keparahan gagal jantung yang ditandai dengan kelas NYHA dan juga menilai keberhasilan terapi pasien dengan disfungsi ventrikel kiri. NT-proBNP juga bermanfaat dalam menyingkirkan gejala dengan penyebab kardiak atau non kardiak pada sesak nafas. Kadar NT-proBNP akan meningkat sebanding dengan peningkatan kelas NYHA dan menggambarkan tingkat keparahan dari gangguan jantung. Sensitifitas yang tinggi dari NT-proBNP juga memungkinkan untuk mendeteksi bentuk ringan dari disfungsi jantung pada pasien asimptomatis.38,39,40
Richards dkk melaporkan bahwa kadar NT-proBNP 5 kali diatas normal mempunyai sensitifitas dan nilai prediksi negative ≥ 90% untuk mendeteksi Left
Ventricular Ejection Fraction (LVEF) < 50%.5
Batasan normal untuk NT-proBNP berdasarkan pada Studi Pro BNP
pg/ml digunakan untuk menyingkirkan sesak nafas karena gagal jantung kongestif akut.13,14,29
Richards dkk menetapkan batasan normal NT-proBNP untuk mendeteksi gagal jantung adalah 68-112 pg/ml (8,2 – 13,3 pmol/1). Konsentrasi cutpoint NT-proBNP yang direkomendasikan di Eropa untuk mendeteksi gagal jantung adalah 100 pg/ml untuk pria dan 150 pg/ml untuk wanita. Sementara di USA untuk kedua jenis kelamin ditetapkan 125 pg/ml.6,26 Untuk Indonesia, ditetapkan nilai NT proBNP adalah bila disfungsi akut < 300 pg/ml dan kronis < 125 pg/ml.
TABEL II.3 : Cutoff nilai kadar NT Pro BNP berdasarkan studi PRIDE38 Cut off pg/Ml Sensitivity, % Specificity % PPV % NPV % Accuracy % 300 450 600 900 1000 99 98 96 90 87 68 76 81 85 86 62 68 73 76 78 99 99 97 94 91 79 83 86 87 87 Note : PPV = Positive predictive value, NPV = negative predictive value.
TABEL II.4 : Penelitian yang menggunakan uji BNP sebagai aplikasi mayor pada penderita Gagal Jantung38
Indication
study Marker Clinical setting Comment Diagnosis Matsel et al BNP ED patient with acute dyspnea Level of 100 pg/mL indentified as optimal cutoff for diagnosis of heart failure
Januzzi et al NT-
proBNP ED patients with acure dyspnea
Level >450 pg/mL patient aged < 50 yr and > 900 pg/mL in patient ≥ 50 yr identified as optimal cutoff for diagnosis, sunsequently validated in independent dataset
Cowie et al BNP Primary care clinic
Level opf 76 pg/mL identified as optimal cutoff for diagnosis of heart failure
Vasan et al cohort study detecting asymptomatic left ventricular dysfunction, which suggest poor performance as screening test
Redifield et al BNP Observational
cohort study Area under ROC curve < 0,75 for identifying subclinial diastolic dysfunction, which suggests poor performance as a screening test
Prognosis Anand et al
BNP Clinical trial of valsartan
Level > 97 pg/mL associated with doubling of long-term morbidity and mortality (relative risk 2.1)
Guilding therapy Troughton et al NT-pro BNP Randomized clinical trial
Therapy guided by NT-pro BNP levels associated with sigmificant decrease in composite of heart failure, hospital admission or death Note : BNP = B-type natriuretic peptide, ED = emergency department, NT-proBNP
= N-terminal BNP fragment,
ROC = receiver operating characteristic
2.3. Pemeriksaan Ekokardiografi
Penggunaan ekokardiografi sudah rutin digunakan untuk menentukan disfungsi jantung. Karena dengan ekokardiografi dapat ditentukan struktur dan fungsi jantung dari pasien disfungsi jantung.iii Untuk menentukan disfungsi jantung,
biasanya diukur dengan menggunakan Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF). 9
2.4. Nilai NT Pro BNP dihubungkan dengan prognostik disfungsi jantung
Nilai NT Pro BNP berpotensi sebagai marker prognostik yang baik terhadap morbiditas dan mortalitas pasien gagal jantung, termasuk dapat memprediksi cardiac
event di masa mendatang pada pasien dengan eksaserbasi akut. Satu studi
prospektif telah menjumpai bahwa konsentrasi BNP awal 480 pg/ml, memiliki sensitivitas 68%, spesifisitas 88%, dan akurasi 85% yang memprediksi endpoint gagal jantung kongestif (kematian, masuk rumah sakit, kunjungan berulang di unit
gawat darurat) sesudah periode 6 bulan follow up sesudah dipulangkan dari rumah sakit. Pasien dengan kadar pro BNP > 480 pg/ml, mengalami probabilitas kumulatif 6 bulan sebesar 51% terhadap event disfungsi jantung (35% pasien mengalami kematian akibat dari event disfungsi jantung mereka), sedangkan kadar BNP < 250 pg/ml mempunyai prognosis yang lebih baik dengan hanya probabilitas kumulatif 2,5% terhadap event disfungsi jantung.9,30,41
