Adrenokortikotropin,
Adrenokortikotropin,
Adrenok
Adrenokortikos
ortikosteroid,
teroid, Analog-
Analog-Sintetik dan Antagonisnya
Sintetik dan Antagonisnya
T
Sejarah
Sejarah
•
•
Thn 1855 Addison melihat gejala klinik
Thn 1855
Addison melihat gejala klinik kelai
kelainan kelenjar adrenal,
nan kelenjar adrenal,
dik
dikenal Addison
enal Addison disease.
disease.
•
•
Bagian korteks adrenal ;
Bagian korteks adrenal ;
••
(zona fasikulata) menghasilkan hor
(zona fasikulat
a) menghasilkan hormon-hormon steroid yaitu
mon-hormon steroid yaitu
glukokortikoid (
glukokortikoid (kortisol dan kortikosteron
kortisol dan kortikosteron
), hormon ini
), hormon ini
berpengaruh pada metabolism karbohidrat dan
berpengaruh pada metabolism karbohidrat dan
•
•
zona glomerulosa dihasilkan mineralokortik
zona glomerulosa
dihasilkan mineralokortikoid (
oid (aldosterone
aldosterone
),
),
kerja pada keseimbang
kerja pada keseimbangan air
an air dan elktrolit.
dan elktrolit.
•
•
Steroid lain yang dihasilkan : dehydroepiandros
Steroid lain yang
dihasilkan : dehydroepiandrosteron (DHEA) dan
teron (DHEA) dan
bentuk sulfatny
bentuk sulfatnya (DHEAS), merupakan
a (DHEAS), merupakan androgen adrenal utama
androgen adrenal utama
yang berubah
yang berubah di per
di perifer menjadi testosteron, dehidrotest
ifer menjadi testosteron, dehidrotestosteron,
osteron,
estradiol, estron
Sejarah
Sejarah
•
•
Thn 1855 Addison melihat gejala klinik
Thn 1855
Addison melihat gejala klinik kelai
kelainan kelenjar adrenal,
nan kelenjar adrenal,
dik
dikenal Addison
enal Addison disease.
disease.
•
•
Bagian korteks adrenal ;
Bagian korteks adrenal ;
••
(zona fasikulata) menghasilkan hor
(zona fasikulat
a) menghasilkan hormon-hormon steroid yaitu
mon-hormon steroid yaitu
glukokortikoid (
glukokortikoid (kortisol dan kortikosteron
kortisol dan kortikosteron
), hormon ini
), hormon ini
berpengaruh pada metabolism karbohidrat dan
berpengaruh pada metabolism karbohidrat dan
•
•
zona glomerulosa dihasilkan mineralokortik
zona glomerulosa
dihasilkan mineralokortikoid (
oid (aldosterone
aldosterone
),
),
kerja pada keseimbang
kerja pada keseimbangan air
an air dan elktrolit.
dan elktrolit.
•
•
Steroid lain yang dihasilkan : dehydroepiandros
Steroid lain yang
dihasilkan : dehydroepiandrosteron (DHEA) dan
teron (DHEA) dan
bentuk sulfatny
bentuk sulfatnya (DHEAS), merupakan
a (DHEAS), merupakan androgen adrenal utama
androgen adrenal utama
yang berubah
yang berubah di per
di perifer menjadi testosteron, dehidrotest
ifer menjadi testosteron, dehidrotestosteron,
osteron,
estradiol, estron
Sejarah
Sejarah
•
•
Foster dan Smith (1926),
Foster dan Smith (1926), melakukan hipofisektomi pada hewan ;
melakukan hipofisektomi pada hewan ;
terjadi atrofi korteks adrenal.
terjadi atrofi korteks adrenal.
•
•
Cushing (1932)
Cushing (1932) menemukan gejala hiperkortisisme akibat
menemukan gejala hiperkortisisme akibat
hipersekresi kortikosteroid, dikenal dengan gejala sindrom cushing.
hipersekresi kortikosteroid, dikenal dengan gejala sindrom cushing.
Pada penggunaan
Pada penggunaan kortik
kortikosteroid berlebihan akan timbul
osteroid berlebihan akan timbul gejala yang
gejala yang
sama.
sama.
•
•
Hench (1949),
Hench (1949), orang pertama memperlihatkan efek terapi kortison
orang pertama memperlihatkan efek terapi kortison
dan ACTH pada kasus artritis
Adrenokortikotropin (ACTH)
• Biosintesis, Kimia dan Pengaturan Sekersi.
• ACTH adalah polipeptida, 39 as amino
• Sekresi ACTH diatur dengan mekanisme umpan balik negatif. (Berlaku untuk kadar
kortisol tinggi menghambat sekresi ACTH, tapi tidak untuk aldosteron). Sekresi aldosterone dipengaruhi oleh renin angiotensin dalam darah.
• Kadar kortisol mengalami alun (variasi) diurnal, pagi tinggi, malam rendah. Bila
terapi kortisol sekali sehari diberi pagi agar sesuai alami, pagi kadar tinggi, malam kadar rendah.
• Kecepatan sekresi dan kadar plasma kortikosteroid utama pada manusia;
Kecepatan sekresi dalam keadaan optimal (mg/hari)
Kadar plasma (µg/100ml)
Jam 08.00 Jam 16.00
Kortisol 20 16 4
-Hubungan hipotalamus, hipofisis, dan kel adrenal
Rangsang Saraf dari pusat (melalui saraf aferen, cth saat nyeri, marah, takut)
Hipotalamus
CRH (Cortikotropin releasing hormone)
Hipofisis Anterior
ACTH
Aldosteron Korteks adrenal
Zona glomerulosa Sistem renin angiotensin Zona fasikulata
Korteks Adrenal
Mekanisme kerja
Farmakokinetika dan Indikasi
• Farmakokinetik• ACTH tidak efektif bila diberi per oral, di rusak enzim proteolitik di sal cerna.
IM abs baik.
• IV cepat hilang, t1/2 15 menit. • Hasil metabolit di urin tidak aktif. • ACTH sintetik, kosintropin
• Indikasi
• Untuk diagnosa insufisiensi adrenal primer (pemberian ACTH tidak
meningkatkan kortisol dalam darah) atau sekunder (kadar kortisol dalam darah naik oleh pemberian ACTH/kerusakan di kel hipofisis).
Efek samping, Sedaiaan
• Efek Samping
• Reaksi hipersensitif dari yang ringan sampai syok dan kematian. • Alkalosis hipokalemik (karena retensi Na)
• ES kosintropin lebih jarang terjadi, dibanding kortisol alami. • Sediaan dan Posologi
• Kortikotropin, IM, IV dari hipofisis mamalia • Kortikotropin repositoria
• Kortikotropin Seng Hidroksida, dosis 40 unit 1 kali sehari
Adrenokortikosteroid dan analog sintetiknya
• Biosintesis dan pengaturan sekresi, lihat penjelas di atas.• Mekanisme kerja
Perbandingan potensi relatif dan dosis ekivalen beberapa sediaan kortikosteroid
Kortikosteroid Potensi : Lama kerja Dosis ekivalen (mg)
Retensi Na Antinflamasi
Kortisol (Hidrokortison) 1 1 S (singkat), t1/2 8-12 jam 20
Kortison 0.8 0.8 S 25 Kortikosteron 15 0.35 S -6-α-metilprednisolon 0.5 5 I (Intermediate/sedang, t1/2 12-36 jam) 4 Fludrokortison (mineralokortikoid) 125 10 I -Prednison 0.8 4 I 5 Prednisolon 0.8 4 I 5 Triamsinolon 0 5 I 4
Parametason 0 10 L (Lama, t1/2 36-72 jam) 2
Betametason 0 25 L 0.75
Metabolisme karbohidrat dan protein
• Kortisol menyebabkan peningkatan produksi glukosa diikuti bertambahnya
ekskresi nitrogen (terjadi katabolisme protein menjadi karbohidrat). Bila diberi jangka lama akan timbul seperti gejala diabetes mellitus. Kostrikosteroid
merangsang pelepasan insulin dan menghambat masuknya glukosa ke dalam sel otot.
• Glukokortikoid merangsang lipase dan menyebabkan lipolysis. Peningkatan
kadar insulin merangsang lipogenesis dan sedikit menghambat lipolysis, hasil akhirnya adalah peningkatan deposit lemak, penigkatan pelepasan as lemak dan gliserol ke dalam darah.
• Atrofi jaringan limfoid
• Pengurangan jaringan otot • Osteoporosis tulang
• Penipisan kulit
Metabolisme lemak
• Terjadi gangguan distribusi lemak yang khas. Lemak terkumpul di leher bagian
belakang (buffalo hump), daerah supraklavikula dan juga di muka (moon face), lemak di daerah ekstremitas menghilang,.
• Memepermudah senyawa lain spt Hormon pertumbuhan dan agonis reseptor
β adrenergic mengunduksi lipolysis di dalam adiposit, sehingga terjadi peningkatan kadar asam lemak setelah pemberian glukokortikoid.
Keseimbangan air dan elektrolit
• Aldosteron adalah kortikosteroid alami yang paling kuat.
• Mineralokortikoid bekerja pada tubulus distal, dan tubulus pengumpul untuk
meningkatkan reabsoebsi Na+ dari cairan tubuls, serta meningkatkan ekskresi K+ atau H+ di ginjal.
• Sebab itu ciri hiperaldosteronisme adalah keseimbangan Na+ yang positif, yang
berakibat ekspansi volume cairan ekstra sel , [Na+]plasma sedikit naik atau normal, hypokalemia dan alkalosis. Sebaliknya terjadi bila defisiensi
mineralokortikoid.
• Hiperaldosteronisme kronik : menyebabkan hipertensi.
• Defisiensi aldoseteron menyebabkan hipotensi dan kolaps vaskular.
• Steroid di usus mempengaruhi ambilan Ca2+, di ginjal terjadi kenaikan ekskresi
Sistem Kardiovakuler
• Efek kortikosteroid menyebabakna perubahan ekskresi Na+ di ginjal yang
diinduksi mineralokortikoid.
• Aldosteronisme, terjadi hipertensi.
Otot Rangka
• Pada penyakit Addison kelemahan dan rasa lemah merupakan symptom.
Glukokortikoid atau mineralokortikoid berlebih merusak otot.
• Pada aldosteronisme karena hypokalemia, bukan efek langsung pada otot. • Glukokortikoid/hiperkortisisme endogen menyebabkan atrofi otot rangka
SSP
• Kortikosterid memebri efek tak langsung pada SPP melalui pemeliharaan tek
darah, kons glukosa plasma dan kons elektorlit.
• Efek langsung, perubahan mood, apatis, depresi dan mudah tersinggung.
Beberapa penderita dapat terjadi Euforia, insomnia, gelisah dan meningkatnya aktivitas motoric. Sebagain kecil menjadi cemas dan depresi.
Elemen pembentuk darah
• Mempengaruhi Hb dan eritrosit.
• Terjadi polisitemia pada sindrom cushing.
• Anemia normokromik dan anemi normositik pada penyakit Addison.
• Penurunan jumlah limfosit, eosinophil, monosit dan basophil oleh pemberian
kortikosteroid.
• Tumor limfoid tertentu dapat dihancurkan oleh pengobatan glukokortikoid.
Glukokortikoid mengaktivasi kematian sel yang terencana di jaringan limfoid tertentu.
Kerja Antiradang dan Imunosupresif.
• Kortikosteroid mengubah jumlah limfosit, respons imun limfosit. Efek ini penting
untuk antiradang dan imunosupresif glukokortikoid.
• Glukokortikoid dapat menekan pencetus radang seperti. Seprti stimulasi radiasi,
mekanis kimia, infeksi dan imunologis.
• Glukokortikoid dapat mengobati penyakit reksi imun. Seperti imunitas humoral
seperti urtikaria, imunitas selular seperti penolakan transplantasi.
• Glukokortikoid menghambat pelepasan factor vasoaktif dan kemoatraktif,
menyebabkna berkurangnya sekresi enzim lipolitik dan proteolitik, menurunnya ekstravasasi leukosit ke daerah cedera, fibrosis berkurang.
• Tipe sel yang dihambat, lihat tabel. Efek akhir dari berbagai tipe sel adalah
berkurangnya respons radang.
• Kondisi stres spt ;cedera, infeksi dan penyakit menaikkan sitokin (IL-1, IL-6,
Tabel efek glukokortikoid terhadap komponen respons radang?imun
Tipe sel Faktor Keterangan
Makorofag dan monosit • AS ARAKHIDINAT DAN METABOLIT
(Prostaglandin dan leukotrin)
• Sitokin, spt ; Interleukin (IL)-1, IL-6 dan TNF-α
• Reaktan fase akut
Dihambat oleh induksi glukokortikoid terhadap lipokotrin melalui penghambatan fosfolipase A2. Produksi dan pelepasan sitokin di hambat. Sitokin memberi efek terhadap radang ( cth; aktivasi sel T, stimulasi proliferase fibroblast)
Sel Endotel • Molekul adhesi leukosit endothel-1 (ELAM-1)
dan molekul adhesi intrasel-1 (ICAM-1)
• Reaktan fase akut • Sitokin (spt IL-1)
• Turunan as arakhidonat
• ELAM-1 dan ICAM-1 penting untuk lokalisasi
leukosit.
• Sama spt di atas, untuk makrofag dan monosit. • Sama spt di atas, untuk makrofag dan monosit. • Sama spt di atas, untuk makrofag dan monosit.
Basofil Histamin
Leukotrin C4
Pelepasan tergantung-IgE dihambat oleh glukokortikoid
Fibroblast Metabolit As Arakhidonat Spt di atas Limfosit Sitokin (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-α
GM-CSF, interferon gamma
Absorpsi, Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi
Absorbsi.
Hidrokortison dan deriivatnya termasuk produk sintetis efektif per oral. Ester hidrokortision, larut air, IV.
Efek kerja lebih panjang diberikan IM, suspensi hidrokortison dan derivatnya. Perubahan struktur mempengaruhi ADME, waktu onset/awal efek, dan lama kerja.
Glukokortikoid juga diabsorbsi sistemik melalui pemberian lokal, ruang synovial, kantung konjungtiva, kulit dan saluran pernapasan.
Distribusi ; kortisol dalam plasma terikat protein 90% atau lebih. Protein pengikat adalah Corticotropin binding globulin/CBG atau transkotrin dan albumin.
Hubungan struktur aktivitas
• Hubungan struktur aktivitas, zat lihat tabel, gbr.
• Perubahan sruktur menghasilkan turunan-turunan yang memiliki potensi lebih besar dan
durasi kerja lebih lama. Tersedia berbagai bentuk sediaan, oral, parenteral, topical …
• Perubahan struktur menyebabkan perubahan pada spesifisitas dan atau potensi sebagai akibat
dari perubahan afinitas dan aktivitas intrinsik pada reseptor kortikosteroid, perubahan absorbsi, ik protein, laju metabolisme, laju ekskresi atau permeabilitas membran.
• Ikatan rangkap 4,5 dan gugus 3 keto pada cincin A penting untuk aktivitas glukokortikoid dan
mineralokortikoid.
• Gugus 11β-hidroksil pada cincin C untuk aktivitas glukokortikoid tetapi tidak untuk
mineralokortikoid.
• Gugus hidroksil di C21 pada cibncin D untuk aktivitas mineralokortikoid tetapi tidak untuk
glukokortikoid
• Gugus 17α-hidroksil, (cth; kortikosteron) untuk aktivitas glukokortikoid.
• Ikatan rangkap posisi 1,2 di Cincin A (Prednisolon, Prednison), meningkakan aktivitas
glukokortikoid (4x lebih kuat dari hidrokortison).
• Fluoronisasi di posisi 9α meningkatkan aktivitas glukokortikoid dan mineralokortikoid. • Substitusi pada C 16 menghilangkan aktivitas mineralokortikoid.
Bentuk sediaan Adrenokortikosteroid dan analog sintetisnya
Zat/Nama generik Sediaan Zat/Nama generik sediaan
Alklometason dipropionat Amisnonida Beklometason dipropionat Betametason Betametason di propionate Betametason Na fosfat Betametason valerat Budenosida Klobetasol propional Klokortolon piruvat Kortisol/hidrokortison Kortisol asetat Korttisol butirat Kortisol sipionat Dekasmetason Deksametason asetat Topikal Topikal Inhalasi Oral Topikal Injeksi Topikal Inhalasi Topikal Topikal
Topikal, Enema, Larutan optic, oral, injeksi
Topikal, Suppositoria, foam rektal, injeksi Topikal Oral Oral, Topikal Injeksi Diflorason diaseta Fludrokortison asetat Flunisolida Metilprednisolon Metilprednisolon asetat Metilprednisolon Na Suksinat Prednisolon Prednisolon asetat Prednisolon Na asetat Prednisolon tebutat Prednislon Triamsinolon Tramsinolon asetonida Triamsionolon diasetat Triamsinolon heksasetonid Topikal
Oral (efek mideralokortikoid) Inhalasi Oral Topikal, Injeksi Injeksi Oral Oftalmik, injeksi Oral, Oftalmik, injeksi Injeksi
Oral Oral
Topikal, inhalasi, injeksi Oral, Injeksi
Toksisitas adernokortikosteroid
•
Toksisitas akibat
•
Penghentian ; dapat terjadi insufisiensi adrenal akut. Dapat terjadi
gejala; demam, myalgia, atralgia dan malaise. Peningkatan tekanan
intracranial (jarang).
•
Penggunaan kontinu, dapat terjadi ; abnormalitas vcairan dan
elektrolit, hipertensi, hiperglikemia, risiko infeksi meningkat,
osteoporosis, miopati, gangguan perilaku, katarak, pengehntian
pertumbuhan sementara atau permanen. Terjadi ciri khas akibat
overdosis, redistribusi lemak, stria, jerawat, hirsutisme.
Toksisitas adernokortikosteroid
• Perubahan Cairan elektrolit : alkalosis, hipokalemik, edema dan hipertensi.
• Respons imun : karena menghmbat system imun dan respons radang, meningkat kerentanan terhadap infeksi dan reaktivasi tuberculosis laten.
• Meningkat resiko Ulser Peptik.
• Miopati, lemah otot, seperti pada Cushing sindrom endogen. Fungsi pernapasan berkurang.
• Perubahan perilaku; insomnia, perubahan mood/kejiwaan, resiko bunuh diri meningkat.
• Katarak, kompilasi terkait dosis terapi. Resiko pada anak lebih tinggi terjadi.
• Osteoporosis. Melalui penghambatan hormon steroid gonad, penurunan absorbsi Ca di Gastrointestinal (GI) dan penghambatn pembentukan tulang akibat efek
supresifnya pada osteoblas. Sehingga resorpsi tulang meningkat. • Osteonekrosis ; ciri nyeri sendi, panggul, bahu atau lutut mendadak.
Penggunaan Terapeutik
• Terapi pengganti pada defisiensi
• Penggunaan terapi untuk penyakit non endokrin :
• Gangguan rematik • Asma bronkial
• Penyakit Infeksi : pasien AIDS yang mengalami pneumonia akibat Pneumonii carinii dan
hipoksia. Penambahan glukokrtikoid pada antibiotic meningkatkan oksigenasi dan menurunkan gagal napas dan mortalitas. Mengurangi risiko kerusakan neurologis oleh Haemophlius influenza tipe B pada bayi usia 2 bulan atau lebih dan pada anak-anak.
Penyakit mata, mensupresi radang mata. Hati-hati pada glaucoma, meningkatkan tekanan okluar. Glukokortikoid, KI pada keratitis herpes simpleks.
• Penyakit kulit : berkhasiat pada berbagai jenis dermatosis yang disertai peradangan.
• Penyakit Gastrointestinal : pasien khusus penyakit radang usus ( colitis ulseratif kronis dan
penyakit Crohn), diberi bila terapi lain tak berhasil (Sulfasalazin,istirahat).
• Penyakit Hati. Masih kontroversial
• Kanker ; utk kemoterapi leukemia limfositik akut dan limfoma. Salah satu komponen terpi
kanker.
Penyakit dan kondisi lain.
Penggunaan untuk Diagnosis.
• Penyakit dan kondisi lain• Sarkoidosis
• Trombositopenia
• Destruksi Eritrosit autoimin • Transplantasi organ
• Cedera sum-sum tulang belakang
• Penggunaan untuk Diagnosis.
• Untuk memngetahui Hiperkortisolisme, uji sindrom cushing. Pasien dikeri
deksametason 1mg oral, malam jan 23. periksa kortisol pagi jam 8. bila kortisol plasma < 5 µg/dl, pasien tersebut tidak cushing sindrom.
Inhibitor biosintesis dan kerja Adrenokortikosteroid
• Mitotan, metirapan, aminoglutetimid, ketokonazol dan trilostan.
• metirapan, aminoglutetimid dan ketokonazol bekerja menghambat enzim
sitokrom P450 yang terlibat dalam biosintesis adrenokortikosteroid.
• Trilostan inhibitor kompetitif terhadap konversi pregnenolon menjadi
progesterone yg dikatalisis oleh enzim 3β-hidroksisteroid dehydrogenase.
• Aminoglutetimid dipakai pada apsien sindrom cushing akibat tumor adrenal. • Ketokonazol sebagai antijamur, inhibitor steroidogenesesis adrenal dan gonad.
Pada dosis yang lebih besar dari efek antijamur, menghambat aktivitas C17-20 liase pada P45017α. Pada dosis lebih tinggi menghambat P450scc. Efektif untuk penyakit Cushing. ES ; disfungsi hati. Interaksi pada enzim P450 dengan obat antihistamin nonsedasi (spt ; terfenadin, astemizol). Saat ini tidak dianjurkan lagi utk efek anti hormon. Terfenadin, astemizol ditarik dari peredaran karena kerja pada CYP3A4 di hati …membahayakan jiwa.
Antiglukokortikoid
• Antagonis reseptor progesteron, Mifepriston. • Efek lain dapat mengakhiri kehamilan.
• Mifepriston menghambat reseptor glukokortikoid, memblok umpan balik
HPA.
