TM
MAR CEL DEKKER INC EW
Y
OR K •B
ASELedited by
Gilbert S. Banker
University of Iowa
Iowa City, Iowa
Christopher T. Rhodes
University of Rhode Island
Kingston, Rhode Island
M oder n
!!" # !"$"$% &# !"'()()
*
+, ) - '! .+)! / 01 # )!"!"!')'% &# )!"!"!''$"
!
#== 2
3 4 5 2 2 0 0=
- , 4
"#$# # %&! ''( &) *!! +$ +,)
6 26 2 6 2 6 6 2 2 , 6, 2 72, , 6 6 2 , 62 2 , 2
. , 8 ,9# ! $ ' " ( ) : !
DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCE
S
Executive Editor
James Swarbrick
PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolina
Advisory Board
Larry L. Augsburger University of Maryland Baltimore, Maryland
David E. Nichols Purdue University West Lafayette, Indiana
Douwe D. Breimer Gorlaeus Laboratories Leiden, The Netherlands
Stephen G. Schulman University of Florida Gainesville, Florida
Trevor M. Jones The Association of the British Pharmaceutical Industry London, United Kingdom
Jerome P. Skelly Alexandria, Virginia
Hans E. Junginger Leiden/Amsterdam Center for Drug Research Leiden, The Netherlands
Felix Theeuwes Alza Corporation Palo Alto, California
Vincent H. L. Lee University of Southern California Los Angeles, California
Geoffrey T. Tucker University of Sheffield Royal Hallamshire Hospital Sheffield, United Kingdom
Peter G. Welling Institut de Recherche Jouveinal
Preface
7 !$' !$'$ !$$( ,
2 6 & , 26 2 2 02 , 7 2 ; 6 < , , 2 < , = , , 76 6
= , 22
,, 6 2, 2 = 2
6 2 , 22 2 , 6 2 6 6
2 2 2 ,
. ! , 6 , , , , , 22 1, 2 6 46 . , " , 2 , , , , . 2 2 , 2 , 1 6 2 2 7 , ,
. ' , !" , , 2 , 2 6 6 , . ! , ' , 46 ,, 21 , &2, 2 1 , ,
, 7 , 2 2 & 2, ,1 26> , 6 2 2 6 ; , 1 2 ?6 ,7 , = , 2 ,
4 56 ,1, 2 2 61 6 2 , 2
= & 2
6 &6 2 7 &6 B , 6 62 * / B>
, , 2
!$ 7 2 , 2 2 , 46 2 = 22 , 2 2 6
Contents
! , - # B 2 C6
0 5 , 6 062
- ,
: - 2
!
) 5 D, , , 6
" # $ %
( @3 B 2 ,
& $ %
" .2 E , 06
' ( )
- 2
'
' . 2 6 < - 062 6
$ *
$ 062
! , 5 2
' ( +/
!! + 0 0 .
$ $ !..
! - -
' $ 0
!: , @ ;2 - 2 -
' $ ., + , , ' , 1 ' , ! /
!) 6 , 6 -2 6 B
! ' #
!( 0 . B , 6 062
/ ' 2 '
!" ,; , 6 062
31 (
! -,, - 2 , 5 2
' !
!' ;21 4 - 2 5 2 - ,
' / 2, + -4, . $
!$ 5 , F 3 , - ,
+
@ B, , - - B
2 - 2
/
! - * - 2
( (
/,6/ - 2
, ( + , 0
: - 2 G 6 - 2 , 5 2
' $
) 6 02
(
( /46
" , 2
# 2 #
, . - 2 6 ,2
'
' G 5
Contributors
. 3) *( -)) 2 5 -, 2 0 ,-, B E H 6
4# 4) *$$( -)) 0, - - 26 - 2 2 - 2 0 0 - 26 A 6 6 /2 6
) ( -)) - ? ,2 BI 0 ,6 *&02E ., -6
5! ) '( -)) @2 H F F , - , 6 @2 ., - 26 A 6 .6
4 ! '( )6)%) / 2 . = F6
4! 7) ( -)) - / 2 0 0 - 26 A 6 . 0 5 .
, ) *) ( -)) - - 26 ., - 26 A 6 ;2 ;2 .6 ;2
3 ") #!( -)) - 2 . *
3 .) "( -)) - @2 0 - 26 A 6 = =
% *) "8( -)) .2 - B F 5 = &
-! +) ! %( -)) - ? ,2 BI 0 ,6 *&02E ., -6
%&! ( -)) . , 2 - 26 0 H + 0 - B
!! +) &( -)) - . 2 - 26 A 6 .6
5 4) 1!#( -)) - - 2 0 2 - 2 0 ., - 26 A 6 , ,
3! %) 5( -)) - 2 . 2 - 26 A 6 .6
3) : 5!!#) -)) - @2 - 2 ., - 26 A 6 .6
*# 3) &'#( -)) - 0 - 26 A 6 . . + .
# ( -)) - 2 / 2 0 0 - 26 A 6 . 0 5 .
., - 26 5 A J / / * 26
+; 3( -)) 0 2 - 2 B F 5 = &
58 %) 3<( -)) 0 - 26 A 6 = =
. !# :!( -)) - ., - 26 5 0 A 6 /, B ,
%# :# :'( -)) 2 B, 6 3 . - 2 F&,
6;# :( -)) - - 2 ., - 26 A 6 .6
3 ") 4$( -)) @2 ,, , .2 - B 2 B F 5 = &
+) %8( -)) 0 @. B, F 8AE9 F +2 +2 A E,2
%&! %#( -)) - - 2 0 ., - 26 A 6 1 1
3) -&' %&!!( ))-) 0 .2 2 /, C6 5 , 2 + . .6
-! 3) %!( -)) - 0 2 , 6 B F 5 = &
, 4) !( -)) - 2 -6 - 26 - A 6 = F6
+ ) 0="( -)) - 2 0 , * 2 ; - 2 / , H 6
, >( -)) - 2 / 2 0 0 - 26 A 6 . 0 5 .
0!' -'!( -)) - - 2 ,6 56 - 26 0 A 6 6
5 ) -&'( -)) - - 26 F 6 2 -6 - 26 0 - 26 - A 6 = F6
+!! -( -)) - - 2 0 ., - 26 A 6 .6
" .) +( -)) - 2 - 2 0 A 6 B E, B
3 +) +( -)) - - 26 0 - 26 A 6 = =
-) +,( -))( )*)).) 2 &,6 B F 5 = &
+ ) +( -))K G - 2 , B, 6 3 B F 5 = &
) :# +( -)) G - . A ,6 - ? 2 F ,2 - ? ,2 BI 0 ,6 *&02E ., -6
8 %) +&( -)) - 2 . * , 6
+$ 4) &( -)) - ., - 26 - -6
3 ) &8<( -)) - ., - 26 - -6
<! ) ( %)) - 8.9 , 2 0 ., - 26 A 6 .6
3$ ( -)) - ., - 26 5 A J / / * 26
KB
Chapter 1
Drug Products:
Their Role in the Treatment of Disease, Their Quality, and
Their Status and Future as Drug-Delivery Systems
Gilbert S. Banker
7 )/ , )/ , )/
)
+04 01 +/5 * +/5
-+0/". . .+*.%.
* -+6.0 01 *
2 , 67 6 , 2 6# 89 , 6 , , % 89 6 6% 89 6 6% 89 89 2 2 6 ; 2 2 6 8 2 ,9 2 46 4 , , , 6 6 2 3 2 2 , , 6 2 , 2 2 2 2 86 2 69 26 7 2 6 2 2 6 2 , 2 2 2 6 - 2 6 &2 ,6 2, 2 , 2 , , , 6 - 2 6 3 , 6 2 2 2 = 6 6 2 6 2 , 2
8, , 6 2269 2 ,6 2 2 6 2 ,
2 , , 6 , 2 6 ; , 4 , 6 22 62 , ?
- 2 6 6 2 2 21, , , 2 2, , &
5, ! 02
6 2 , 2
6 2 !
1$) ? 2 ,
.! ? . A 0 - 2 2 ;
7
!$ !$ !$) !$" !$( !$'( !$$ !$$$
1 2 : ' :! : ( ::!: :!!
8 29 !!( )" ( ' (
!:: () ! ( ) !
E6 '$ '$ ' ! !! '( ': $(
/ )" !: : : !" ! !
): " ! :
6 6 :" ' !
06 !" !) (
! $ ( :
=, , ! !
! !: ! !
0 ! ( (
' ) !
02& "
2
,6 6 2 2 2 6 / , 8 LL/ >>9 2 6 , 6 F ,6 , 2 6 , 22, , 2 , , 6 6 , 2 , =
2 '6 6 , 2 , @ % , ( 2 !$!'M !$!$ D1 2 2 , 2 2 2 , A 0 6 : 6 , , 2 2 ,, 3 & 6 , 2 22 2 2 6, 2 2 4 2276 6 2 809 6 2 6 +G 2 2276 , 2 B 0 6 6 , 6 6 & = , 162 , 2 > ,2
2 6 , ) 8 9
,7 2 2 6> 22 62 , 6
+G=0
, 6 0 5 6 , +G 2 2 2 B ., !$($ 2 0 , 26 0 2 0 7, 22 3 , N , +G 6 !N >
2 & 6 !$' 6 6 +G N /6 !$$' 2 2 N , ! +G 0 (N F &6 : 6 2 2, +G > 6 O!P
6 :( 2 2 +G=0
,, 22 0 2 OP 6 2 2 ,, , 2 6 6
, , 2 6 67 6 1 Q 2 2 2 6 6 2 , 6 6 , , , 2 26 , 6 & 2, +G 2 2 1
&2 1 2 6 7 2 2 7 6 6> , 6 !( !$$$ 2 )N .! +G=0 G B, =
B, 2
00 (
0 "
F 2 !)
2 '$
@ @ . ("
= @ (
. ::
@ !
Q !
:))
!$$'
A 0 6 2 , 2 B , 6 2 4 = A 0 !$$$ / 6 24 2 !$$$ 1 .6 /6 0 H 6 = 6 6 2 2 22 62
? 1 &6 . @2 ,, H6 !"M!$ * , O:P , 2 A 6 @ , 26 6 , 6 !$ , , , 1 2 ; ': )$N 1 ; , !(" LL2 ,,>> !!) 1 ,, , :N 6 1 2 2 6 , 6 2 6 2 2 6 2 6 , , 6
)
+04 01 -*+%*"0.+*A
%0+.*4.A +*.( 41
B-".*"A( * C/*4.A 01 41
2 2 6 , 6 ,1 3 &6 02 F @, ; 0 /> LL 6 6 , F 2>> 2 !((' !"" 6 O)P , 6 ?6 2 , D
)' !::) ,, !"=!
,
A 0 =!
6, 7 2 0 > 6 F 2 , 2
2 !(') !($' 2 !"=!
8 2 , 9
6 7 2 /6 A 0 6 ! ! , 7 6 0 46 , 2 0 > @, ; 6 ! & 6 6 7 6 )' 7 6 M : 7 6
, 6 2 2 & 6 , 67 6 , & & 6 2 6 2 !$ !$) 7 , 2 6 6, ,6 6 2 2 6 36 2 > 6 3 2 &6
2, 6 2 8 !9 ,
2 , , LL > >> 2 6, 2 6, 2, 2, 6 2 6 2 2 2 2 2 6 A
0 " 6 5, O(P
, , 2 2 = @ 6 A 0
, &6 , , 2 6 1 6
6 85, :
)9 O(P !$ &
6 ()! 6 6 & " 6 8 : 6 2 6 ' 6 29 &6 2 & , 8 '9 , , ,2 6 , , , 6 &
6 5, ( + ,
2 ,6 2 A
0 6 0 2 5, )
, &6 < 6 , "( , A0 2 !$" 6 ,, O"P :( 2 A 0 , "( 2 6 : , 2 2 , 2 =2 6 "N "( 6 2 , 2 , 6 26 ) 6 2 :(N !!N 6 8'N ")N 9 2 6 , 2 , 2 0 0 6 6 &, , 2 26 6
& 2 2 ,6 6 2 , 2 2
6 , , 6 2 + 2 6 6 2? &, &6 02 6 2 6 2 46 6 2 < 6 2? 6 , , 6 , 2 2 6 6 , 2 6 , 2 6 2 , 46 26 6 + 26 A 0 6 , 6 2 2 2 , , = 6 3 6 , , 26 4 1 2 2 1
4 , 6 6 6 2 2 6 , 2 ; 2 46 6 , 2 2 2, 6 2
* 2 2 6 = = 8!$:$M!$)(9 , , 6 , 26 2 21, , 2 , , 2 , , 7 * ,6 , , 6 , 2 26 = 6
, 6 7 2 6 6 6 2 6 2 6% 2 ; 2 2 6, 6 2 2 6 ,
6 , 85, "9 2
36 2 26 , 3, , , 6 6 2 ! 4 2 2 6 , , , 6
2 , 5,
, 0 2 2 ,, ,
$M$(=6 - 2 6 &
2? 2 26 , 6 2
)
+/5 * +/5 -+0/".
C/*4.A * . 6*4/*.0
*)
+ 2 $ -& C!#
C
46 , 2 6 2 2 & 2 , 6 2 , , 46 , # 89 1 , 3 2 2 % 89 6 , , % 89 , ,
, 7 3 2, 26 4 , % 89 , 62 6 % 89 2, LL2&22 >> 8.9 ,% 89 3 2 , , 7
, 3 ,
2
8LL 6 >>9
66 2 2 > , 46 , 2 4 46 2 6 6 , 6 , 2 2& 6 6 2 6 , ? 26 2 6
7 & 6 , 2 8;.9 , , 2 (N 6> , 2 8*-9 8 & , 9 6 !)N *- 6 & A 0 R! 6
26 D , ,# 89 2 2
4 , 2 % 89 6 2 6 2 & 89 46 2 2 , ,, , & , !N 2 6 !(M 6 = & 2 , 2 = + ; , 1 8=+;9 A 0 6 : !$! 2 1 OP 7 , A 22 > 62 2 &6 46
= 62
62 7 62 2 5 6 0 0, 0 ;2 H 2 2 0 / 2
=+; 26 , & 6 62 &27 6 A 0 : !:N , 2 A E,2 !' 6 ('N
= , 6 2, 6 6 2 6 2 6 =+; 6 , ; 6 6 A0 , , 2 2 , 6 &6 A 0 2 1 =+; 6 22 , A 0 , LL& 26 >> 2 6 , 6 2
2 , 6 , A0
, 2? 6 & < 2 , = 26 8 9 6 2 , & 8$M!N 9 26 2 , 6 26 2 2 61 2 221 2 2 0 7 6 , 2 < 2 6 / 6 , 7 6 6 , 2 6 , 2 2 6 26
' F6
2 2 , , 2 & , , !$$: 6 !:: 2
A0 , 2 !$$$ 6 !$N , R , $N 6 O'P
.! @ - . 2 0 ? A 0
A
&2
&2 2 8R9
2
2
2 0
12 > ) ! ) ,,
): ()" ' 5
2 !) " ! + F, /
. ' ! :() 2 . 06
., )$ ! 2 +
. 6 !:$ $(" :' 2 +
!" (: ! +
!( $' "
, E6
+6 ( :! ! 2 +
; ! !:' !$ ; 5
01 !( : ! +
0 ) ):: !$ 2 +
0# +G=0 6 . !
-B
+6 2 # -B
; 2 , 2 !:N 89 "'N !$NO'P , 2 6 2 6 , , 2, 1 2 , , , ,, A0 8 2 &9 2 , 6 , 2 D , , 26 ,, 2 3 2 6 , O$P# ( , , 2 )N , (!N 8;.9 , "(N 6 /6 ( :N 2 ( 2 6 , , ,
, & +; .
)
. -&= +!# +!
$ -& !&
2 6 6 46 , . @ 2
- 2 8 0 9#
LL 2 , , 2 , 46 2 4 6 >> - 2 46 , 2 ?,2 , 46 , , 2 , 2 2 6 22 22 LLS>> 66 , 2 > , 6 2 3 2> , , 26 26 2 , 6 62 , 5 6 2 2 , & , , 3, , 46 - 2 47 2 , 2 , 2 2 3 , 2 , 2 2 6 3 , , 6
5 2 2 4 , 4 2 , , 6 , 6 26 2 6 , , , 3 2 26 26 2 6 6 ,6 , , ;. ,
4 , 46 , , 3 , 1 2 2 6 2 2 ,6 , , , 46 2 , 1
")
# ,! 2 $ $
-&
@ 6 2 26 26 6 , , 6 O!M!)P 6
.O!P F 0 F 6 0
26 O!!!P , , 0 A0 , 2 , 6 2 , 2 A0 26 6 O!(M!P 0 26 , 26 O!'!$P 6 A0 - + 0 2 2 26 OP 6 26 , 26
= 6 , ,
& 2 2 )
, & 6 + , . @ , 8 7 9 - 2 2 2 6 , 2 ! 6 26 D 6 2 6 LL >> 2 6 2 2 , 2 2 ,
2
26 6 85, '9 6 2
2 2, O!P , 6 5, ' 2 & 6 , , 2 !(M * 2 -2 , , 6% 2 6 2 * * * , , 2 , 7 LL >> , 2 2 22
.! - @ + 6 2 , , -
/. 5 ,
2 ,
2 26 2
= B,
! 2
!' 5 22 8A09
!'( 5 A0 , 2
!$ - 26 2 6
!$" =6 < ,
!$:' 0 2? 5 ,
!$)(M!$"( * , 6 2
8 9
!$" E + 22
, , 2
2 6
, 6 62
!$ , , 6 , <
G ,
!$' - 2 5 22 6
, 6
!$'M 2 21 ,
6 6
/,6 ,, 5 2
+2
+2 , 2
,
*
- 2 26 2,2 ,
04, 2 , 2 * 6 , A 2 2
+, , , , .2 2 6 ,6
& &2 822 9 !(N 6 2 , 2 2 2 LL 6>> ?6 , 6 F6 -2 , , , 5 , . 2 !$" 2 26 6 4 , , , 2 6 6 2, !$:' 4 , 2 2 !$" 4 26 2 6 3
80. !$ 2
, 9
; , 6 &2, , , 46 61 , , , 6 6
, 6 8 )9
6 2, , 2 46 2 2 2, 6 , , , , 2 6 , , !)( 6 , , , , 6 46 , 2 6 8 )9 , , 2 , (M" 6 2 7 )6 6
, 2 8. '9
67 6 ,6 7 6 2 2 6 6,
)
" 2 $ $ -& C!#
.2 , 2 , 4 , ;. 2 6 6 6 5 2 !$ 8 )9 6 8 6 9 6 8 , 29 6 O6 2, , 2 , 2 , 89
P , 7 , 46 46 , A0 5 , 2 859 , 6 , , 2 2 , 6 7 46 = , 4 6 6 D 46 2 4 & , LL46>> , , 2 7 4 #
. 46 , 2 2 7
. 2 46 , 2 , &
/ 2 &
6 6
A 2 , , 6
2 6 7 46 6 6 6 7 6 6 2 8, 2 2 , 6 , 69 7 ,1 , 26 , , 2 , 6 , 2 26 , 6 6 ,7 , 2 0 6 6 2 6 , 26 6 ,#
! -6 , , 2 82
, 6 , &
, , =,, ,
9
-6 , , 8
2 6 62 9
: .2 , , &
8 7 , , 2 9
6 = 4 46 6 ,, 2 & 3 6 , , , , 4 6 3 , 6 2 8, 2 26 2 2 6,9 2 , 3 6 6 2 6 26 22 , , 46 46 ,89 & 8 , 9 2 2 2 46 2 46 2 #
! , 2 , 8,
, 6 6 + , 2 , , , 2 9
289 2
: 7 46
46 , 2 6
) B
2 ,
02 , ,46 , ( G 62 2 , 3 , 2 , D , ,46
.! D 5 , - +,C6 , -
;
2=, 2 , @
2 06
-62 ,
- 2 1 , B6
, 2 , 06
5 2 62 -6
.2
;? , ,
/6 2 ,
= 2 , - 2
. 2 , 4
@ 6 ; ,
42
E, 4
.
62 @
B 2 , 46
- , .2
5 .2 -6
/, 2 , 2 4
,2
B 2 C6
. 2 7, 46 , 2 , 2 21 , , 2 21 , , 6 62 &
6)
. +/5 -+0/". * * 46+A
A.%
*)
$ -&( $!,# #(
.& #
, 7 6 & 6 2 4 2? 6 , & , 6 , , 226 6 26 6 = & , , ,2 22 , ,1 S6
& O F( 8
(N ?9 @(83 (N
?9P , 6 7 6 2 , 2 7 2 26 , , 6 3 6 2 , 5 3, #
, 6
6 2 , , 2 2 2 , G 62 ,
&
-62 , . 2 ,
89
. , 2 ,
!$) 6 !$( 2? 2 , 26 2 , 2 6 , , , 4 46 , 2 !$" 2 LL , 6>> 2 ,
, 2 , 6 , , , 2 , 2 ? , ? 2 , 6 , 6 2 , , S6 3 , 6 2 , 3 , 2 7 3 !$ 6 2 , , 2 # 62 ? 62 21 , 6 6 , , , 62 6 62 7 6 # 89 LL , 22>> 62 < , , LL, 2>> 22 2 , 2 2 26 2 6 86 1 9 6 6 2 , % 89 LL & 6 , 22 >> 62 < , 2 , , , 8 2, ,9 2 & 6 6 2 , 2 6% 89 LL , 22>> 62 < , , 2 , 2 8 , 9 2 , 6 2 / !$) !$( 2 ,7 , 6 , ( 6 8 , 9
)
. "& 2 0< $ -&
21 , 26 , 6 62 2 , , , 6 62 ,89 2&22 2 6 3 6
5, $ G 62
D 46 6 3
6 " 02 6
2 89 4 , 2, < 6 6 3 2 & , 6 6 ,
&2, " 2 6 2 6, 6 3 46 , 6 26 62 D 46 , , 6 46 5, $ 6 2 2 27 , , 2 2 2 46 62 6 2 6 46 46 26 6 & 2 26 ,
6 2 8, 2 9 =
, 82 , 9 2 , 6 8 , , 9 1$) 5 21 ,
.! 5 , , - 06 @ B6
06 @3 B6
6 4 . .2 6
&F(=@(
* -6 6
F, , 6 /
; A 6 2 , 6
2 - 2,
89
A
/6 -
0 6 .
B 6 - 2 ,
5 46 /6
+, ,
A A 26
6 06
6& ,
2 ,
- 6 6 0 6
5 46 06
6 ? 26 & , 2 6 , , 2 2 D , , , , 3 2 6 &2 ? 2&21, LL2, ?>> 2&21, , 6
5, $ 7 21 ,
, 6 62 , 2& 22 3 2 6 ? , 2 6 6 6 ? 2 2 6 21 2&22 8219 6 2 6 ? , 3 6 6 ? 21 6 3 46 , 2 6 ? 2&21,
6 6 ?. !'
21 2 & 2 26 , 6 8 , 2 9 D 46 8 9 ;21 2 , 2 2 , 46 26 2, 8 6 2 , 9 , 2 6 6 2 3 , 2? 6 , 2 6 6 3 6 , 21 62 ( 6 , 2 21 2 2 2 , 7 , , 22 62 , 5 , , , & 8
F( @(9 22 3
2&21, 6 , , , 6 26 6 22 5 , 6 2 ,
26 , 6 , 3 6 6 2 22
5, ! 6
2 2,=, 2 , 2
2 8F ) 9 O!P
02 2 6 2 6 ,
6 F(
2,=, 2
2 6 F) OP
, , ,, , 5 1 , 21 2 6 6 6 , 2 6 & 2 6 4 , & , 6 2, 6 2 ,
3 86 ,9 /6 2, 7 22 , 2 , 2 6 46 6 3 2 , 2 , , ; 6 2 , 2 , 2 2 , 2 2 2 2 S &2 , 1 ? 2
, 6 62 , 2 , 2 8"M! 9 , , 0 ,, , , 6 62
8 9 ,
1$) ? / 2 7 2 ,# 89 , , ! , 2 6 , ,% 8/9 :: 2 2 6 , % 8.9 , ! 2 21 , 2 6 3 8' 9 & 8!" 9
, 26, , , 6 2 , 2 , 2 2 , 62 , 3 5 , 6 62 , 2 8 6 9 26 6 2 , 3 2 , 6 , 6 S6 6 3 6 21, , 6 6 ,, 2 , 1 6 , , / 62 , 2 , 2, , 6 6 , , , 6 62 , 2 ,6, , 0 62 2 , 2 , 6 , , 2 26 6 26 , 6 2 2 21 , 2 , 6
+1+"
! +G > 0 ''# !)$M!' : H
T 0 . 0
H6 )
: @2 ,, 0 '$# (!'M(!$ ' H6 ) B 5 F 0 > F 2
0 ('# (!!M( !$
( 0 A0 .22
=, . !$$$
" B ,, ;
2 # E6 = /, =, . , !
= + B = + ; ,1
* 01
' 5 3 ., B&
0 + !$$$
$ E 6 , - + ! . 6
= B 6 ; -2 !$$$
! = F, , 2F /
!$"$
!! +, * - @
* / !$
! * . ; + / 2 + !$!
!: = 0 5 E 6
+ 6 E . / !$' !) - / + /2 5 / + 6
- 26 - 2 6 - - !$':
!( B . . 6 . , < A? 0 6 /?2 . @2 !$'
!" = - 2 /?2 . @2 !$'
! F *2 G G
. 6 . !$$
!' . 5 =2 . 6 0 /6 !'$' B.- !$$' .226 - 26 & G !$$'
!$ H 6 - 0 . ,
0 6 F - E .6 ; !$$
.! , 6 062
! . 6 22 2 , 8&
, 22,9
. 6 8 , 22,9
: ,6 6, #
* 26 26, + 2 ,
- = 162
0 , 6 -6 6 ? 6
) - 62 8 2 9
( . , , 8 2 2 9
" , 6 2
, 22 2 , 2
5 -, - 0 6 A 0 - + 0 / / !$'$
! + *2 * / ,
2 2 , # @ 2 , 6 -62 D H - 2 0 ($# !!:!M!!: !$
H /6 * / ,
Chapter 2
Principles of Drug Absorption
Michael Mayersohn
7 !2 , , !2
)
.+0/".0
, 2 6 6 2 2? 6 , , 2 , , 2 6 2 ,1 26 S , 6 = , , 6 8 6 6 9 2 2 , #
! 2, 2
, 6 2, 8 9 , , 2,
,
6 2 6 , , 2,
: , 7 2
2 2 2 2, 2
) 2 6 ,
, , 2 ,
2 6 D , , S6 , 6 , , # 62 6, , 2 5 2 2 6 , 2 6 & , , , 6 2& 2 , , 2 2 6 7 , , 62 6, , 2 D, , 3
2 . )(
6 , 22 26 6 ,6 , 26 2 2 , , & 2 2 , O!P ; 6 2 ?,, 6 2 2 ,2 , , O:P
)
**.0%"*4 * -A0405"*4
"0+*.0 01 .
5*.+0..*4 .+*".
, 8*9 ,6 1 , 6 2 6 , 0 6 6 & &6, 2 7 , 6 6 * 2 2 * ,7 2 2 6 22 26 6 ,
& , 2 2, 2 7 2 , 6 , 6 , 22 D, 6 & * 7 6> 6 6 , 7 &2U 6 , 26 6 , , 6 0 6 6 4 , , 6 26 2 , 2 6> , D , 2 , 26 & 26 2 5, ! , , * , 2 , , , ,
* ! 2
2 , 2 ??2 2 , "N , * 2 6 , 6 D
1$) ? , 22 , 8 2 , 9 ,
8 !M F9 * , ' F D 6 ; 6 !M 2F 6 , S ,
*)
&
, 2 2 2 6 , 2&, , 2 6 , 26, 2 2 829 2 6 2& 2 2 26 2 6 # 6 2 8 6 9 5, , 2, , &2 2 2 6 , 2 , 8 29 2? 2&, 2 2 2 , 26, 6 , 2 6 2
, 22 2
22 2 * 6 /,, 2 8 ,9 2 2 2 2 6 2 , 2 % 2 2 2 6 6 2 2 , 26 , , 2 1 6 6 2 & , , F , D 6 , 2 2 6 , , 6 2 2 2 2 6 6 ! : 6 . , 6 2 !M!( 22 2 2 2 6 26 , ,
& , 2 2 , 6 2 2 2 2 22 2 6 , 2&, 22 , 2 2 2 6 6 , 2 2 7 62 D , 2 2 , 2 2? , 6 * 2 G 2 * , 2 2 , 2 ,
)
!!
2 2? , * 2 2 , 2 ??2 2 4 2, 6 2 6 , 2 2 2 2 6 , 6 .! ? &2 F, G B,
+2 *
B, F, 829
2 :
H?2 )
2 :"
F , $M!(
3 2 2 2 6 ? 2 2 E , F , 7, ? &, 2 , , 2 ( !( 22 2 !M) 4 22 2 - ?, 2 7 2 8 , , ! 229 7 , 2
&26 " 2 , 2 , B 2 6 2 3 6 : : " 6 , 4 , U 6 2 , 5, : , 2 2 5, )
2 2 6 2 2 6 2 2
1$) , 22 2 , ? 2 89 2
, 8 ,9 87 2 B 9
1$) @ 89 -2 , 2 , ? 2 82,7
(9 , 8/9 -2 , , 2
, , 6 2 , 8 9 82,7)9 8.9
:M! 2 2 2 2 2 2 , 2 2 2 6 6 , 62 7 2 , , 2
2 6 , , 2 8 69 2 2 22 2 22 ; 22 8 9 2 22 2 2 6 2 22 5, ( 2 6
2 , LL >> , 2 , 7 72 2 6 26 ,, , 26 6 2 2 , , 2 , 3 2 2 , 2 2 6
2 6 , 6 6 2 26 2 26 D @& 1, 6& , 8 , 9
")
4$
, 2 6 # 6 , 2 2 , ,
2 2 8" 29
? 2 2 2 D 2 2 2 5 2 , 26 &2 2 6 2 , , 2 22 2 , 2 , 2,
85, !9
2 2 6 , , , 76 2 2 S ( 2F 26 , , &26 ' 2F 2 2 , 2
0 6 , 2 2 , 2 2 2 2 2 2 , 6 5, " 2 , , 22 ,
)
-8# 2 $ *
D 22 2 7 , , LL22 >> , 2 , * D 6 2 2
, , 2 7
% , 62 8 6 9 2 7 5 2 , 2 * D 6 2 , 2 26 & 2 , , * D 2 1 0 2 LL22 >> 2, 22 2 22 2 1 2 , 2 2 2 3 , 2 2 2 6 , * 2 D 22 2 22 , 2 & 6 22 62 6 76 6 22 & LL22 >> , , 22 D , 6 22 , 2 LL 22 >>
5 , 2 2 * , 8 6 9 2 36 , ? 2 6 , , , # 62 2 2 * D , 22 , 22 6 7 , &6 , 2 , 2 2 2 , ; , , 26 3 , 6 22 6 2
62
5, ) ,
62 2 6 2 6 , 2 62 ,6 6 6 2 / D * 2 &26 (M! 2 , 62 D , 62 62 , 2 2 2 6 2 2 2? & , 8 2 & 9 & 26
, = S 8,
!( , (9 /6 , 62
D 6 , D , 62 62 26 2 2 2 6 62 2 2 2 , 2 6 22 2 6 , 2 2 2 4 , 62 22 2 & 2 ,6 27 2 62 ,
8 (2 2 9
)
-A"0"%"*4 1*".0+
506+5 +/5 *0+-.0
*)
0!
=
- "E& "&!
&
& & 2 2 6 62 , D,
, 22 =
7E= & 1 , D
2 6 E + D
2 6 2 , 2 & , 22 2 4 22
6 ; &2 2 , 2 3 , , 2 + , 2 2 6 , , 2 D 2 26 + , 2 6 6 2 6 6 ; 7 , 2 2
= S
,,, 22 A, 2 ; > 6 & , 6 2 2 22
& E= &
2 2 8, 2 229 ,, 22 , 6 2 7 LL >>% 22 , 22 2, 2 6 , , 22 2 2 , 4 LL >> 5 O!!P 2 3 M'( :M:' V 2 ??2 2 6 26 1 < 2 , , 2
; , , 22 6 6 2 , 6 2 , 22 2 22 6 6 O!!:P 2 2 5, LLD 2>> 2 22 2 & 7 , 22
22 1 2 , ,
E= 2 O!(!"P
&2 E=
; 6 & 6 O!M!$P &2 6 2 , , 6 26 2 6 26 , , 2 6
.! D ;== - .7 8E=9
2 B
.2 E=
- , ; ;==
G 2 : '(
F2 (' "
2 '
. 2==
+& >! ))
0 ( )
- ' :
.6 !:$ )
/ !! )
6 !( :
- )'
)$ !
/ !
1$) , 22 D 2
2 26 2 2 3 8 2, 9 22 2 2 2 2 2 & 2 2 D D % 2 3 2 2 2 , 2 2 D D , , @& 26 & 2 22 3 , 2 22 2 6 2 2 2 , 3 6 &, 2 22 2 , 2 , , 3 3 2 2
D S 89 D S
2 26 2 22 , 2 2 D S % 2 2 2 S 1
A, 2 = , 2 O!M!$P 2 2 , 6 26 , 22 26
E= , 7, 2
& ,6 2 22 2 6 &
E= 2 2
22 2 6
& E=
6 2 22 6 4 LL >> 22 2 6 2 22 6 , 6 , , 22 8 1 ,9 & LL >> 6 2 2 6 6 2 1 2 7 22 2, 2 6 2 6
22 2 6 E=
26 : 3
22 2, B
2 2 2 2
26 7 22 222 , 2 2 & 26 ,6 2 & 22 ? 2 ,6 8 6 7, 6 6 9 2 2 22 , , 2 3 2 46 D 2 4
, 8 E=9
= & 2 2 2? 6 2 , , , 22 22 26 2 2
E= 62
, 2 2 2 & 4 6 2 2 4 22 22 2 , 22 22 26 6 &2, 26 2, 2
.! @ D . F, 2 - 2
6 0 +2, 0
.2 BD S
A $
6 ()
@6 $
- 6 $:
/6
$
0 :
* !
6 22 '
62 (!
6 2
D 7 7 &
D , 26 2 ,1 D , 2 4 22 8, = 9 22 2 6 ,6 2 6 2 , 6 , 2 6 2 ,6 4 6
, 2 6 4 ) 2
2 1 2 , 7, 2 = , D , 22 2 > 6 2 6 ,
= 2, 2 7 2 22 6 2 22 - 26
& 22 8
9 , , D , 26 6 22 4 6 6 2 6 , 2 ,6 LL ,>>
E= 22
26 , 2 , LL >> 4 6 , , 6
/ 6 2 2 , F 2 LL (>> 89 26 2 , 6 6 2 2 6 2 6 6 22 2 6
! 2 ( 6 ,
2 ! 6 ,
: 2 , , (
) F, E= , (
( 6 6 2
, 22
2 2 4 6 , 8, B !9 0
& 26 6 , , , 22 6 LL 2,>> 6 , &2 1 2 & , ,
)
:
, 2 1 & 2 6
2> E + , D
2 1 ,
1 2 , , E=
1 2 E= 2 2
22 1 & D + D 22 1 , 7, 6 ; + , D &6 ; , 2 2 D + , ? 222 O:P 6 1 , 1 , O)P &2 D + 2 2 , &2 2 1
( 2,=, 6 + '(
) 2% 2 + ! & 2 , , ,2 2 8 2 9 2 6 2 2 6 1 2 8 , D +9 2 1 2 8 +9 2 22 , &6
!$) H O(P 2 +
+ 4 + E 22
+ E , 2 *
LL+ 6>> 6 1 2 , 22 2 6 1 2 8 3 9 ,
2 +<E
2 2
+>E (
O:!P
, 2 2 2 8, 6 9 6 26 1 3 6 & & ,,
LL 22 +>> 8(:9 3 2
+ 3 + 2, , 1 , , 26 3 + 22 22 3 2 + , 2 2, & 2 , 26 , 2 26 ; 6 47 + 6 26 & , , 2 , D 2 , 2 6 2 D 2 1 2 2 6 1 2 + , * 2 2 , 1 1 8 , +9 2 2 , , , , &2
"
2 2 2 &2, #
! /6 2 , , + :
+ " + , % , 2 6 2 , 2 6 2 6
2 + 8 + "9
, 2 6 2 2 2 6 ,
: , 2 6 2
8+ "9 , 1 2 , + , 2 8+ :9 , 2 6 3
,6 6 , , + 6 / O:P 7, : + 6 , , , , 2 & 26 2 &2 , ,
2, + E ,
6 2 6 2 2 6 1 , 1 2 2 6 22 , 3 5 2 6 2 , 26 , , 2 , 2 , 2 , 3 * , , 2 2 6 2 2 , ,
")
%& 2 $ *
, 22
. ) = 2
8/ /! .9 8, 2
2 9 6 1 22 = & 2
2 2 6F
.! D .2 0 2 - 26 0 0 6
0 , D 22 26 .2 @&2
;&6, , , 6 &6
, 8;+9
89 6 , , 26 2 ;+ ,
-
!- *6
.+:.+.+;+
.+:.+;+.+;+
.+;+.+;+.+;+
') $( 89 2 + 2
? ;+ , , 26 2 2 2 ? ;+ , + 2
:/ !:/ !)/
.+:.+;++.+;+.+:
.+:.+;+.+.+;+
.+;+.+.+.+;+
) '" @ ,
8;9
+ ;+ , , 26
-
@6,626 !-
.+:.+.+;+
.+:M;M.+.+;+
.+:.+;+.+;+
!( ') . 6 ,
E 8M.;9 6 8M+.;9
+ ;+ , , 26% 6 2 , 26 2 26 2, 2
- (+& (+&
! ! ($
@ , + ;+ ,
, 26 !- !
!(- :!
!
2 , . , 26
6 ,
-
@6,626 - 2
A 2 26 2 2 2 2 2 , 6 &6
/
/ 62
!)/
- 6
! ) '" '$
2 2 (=
, 2 6 2 2 ,
- 2 !2 !:-
"" '$ $ !" 0 ,
0 2 &6,
89 0 2 , (=
2 22 2 6 , &6, 2% + 2 2 &6, ,
89 0& 8B0;9 2
, 8B.;9
, + 2
!,6 *6 ,6 6 ,6
26 &
"$ $( ! $ ! $
22 26 22 6 6 5> 7 3 27 6 B,, O::P 6 / O:P
9
.
!= :
.
;
!
4 ,
82=29 , 3 2 ,
D 8.9 89 &
, 46 899 ,
2 62 , 2
, 8 9# 3 S
, , 22 8 =29%!
, 22
, 3 8 9%= : S
, 22 4 , D
89% . ,
22 , 3 , 8 69 ,
D 8.9 ,
89
82=29% ;
22 8,9 4 6 & 6 , 6 22 3 , & 2 2 2 2 2 5 2 , 22 4 D
S 8= :9 2
,
, E=
= + 3 6 , 2 @4 8!9 + , , 2
1 = : ,
+ , 6 , 1 , 6 22 2 3
1 1 2 .
6 56 26 3
1 1 2 2 5 , , 22 7 @4 8!9 2 2 26 ,
89 26 S#
9
.
.
!= : ;
2W2 , D 2 0 2 , 26 2 , 2 , D 2 , * 6 2 , 6
2 .
LL >> , 6 2 , 2 @4 89 26 27#
9
.
. :
.! D D + , 2
02 B
- ,
, E + ) + ( + + '
( 6 : ) < < 06 : ") :( : ! 66 :( )! < < /1 ) " :" :( ( /
)" ) )' (' "!
26 ( ! :( )' (
(: : ) "( ")
C ') $ !! )! ()
, ,
: 2 , , 2 2 4 ! 2 2
.! D + , 2
02 B
7 82!9
02
, + : + " + "
06 !( (: '(
/ $ " :
0 ) :
/
- 1 < " :
+ ' )! '
26 < )"
, *
@4 8:9 2 3 4 , 7 , , 6 7 6 , * D 5, ' 2
@4 8:9 6 26 & , 2 2 0 &2 , 6 , 6 , , 2 6 3 7 , 02 6 , 2 6,
, 8 "9
7
2 S 2289 , 2 , 61 , 2 8 2 9 6 2, 7 5 2 2 2 4
.! D . G 0 2 0 B
.2
. 829
- ,
.2
. 829
- ,
A " $ 06 ! !
$ !$ !
! ! ! !:
!'
) !' ! ))
! ):
@ 6 " ()!
$ "( /1 ! !
! " !
!' ()) ! !:
) (((
C !
2 "" !"$ !
!: !"' ! ('
!$' !"(
") !') ! ()
! ($
()
/ B !( / B !" / B $
1$) D
6
2 . :
2 22 , 2 2 2 , , 2 , 7 7 02 2 2 , 2 26 , 7 2 4 4 2, , 2
2 O:)P =
S 8E=9 , 22
22 , 22 2 3 +
22 E= 2 6 ,
, 3 26 , 22 4 3 6 , 22 2 2 , 62 2, 22 22 , 22 2 2, 3 , 4 6 ; 2 , , , 22 , , 2&6 62 & 2 4 2 2 4 2 2
6 2 2 6 2 2 2, 7, 4 O:(P 2 1 6 2 8 9 2 8 , 2 2 , 2 9 6 2 6 , 82 9 7 2 8, 2 2 29 3 6 ,
, 2 6 3 8 7 9 2 6 6 2 , ,
4 2 E=
8>! <!(9 5, $
2, , 2 2 8 9 , 22
2 2 8E=<!9
26 & ? , ? , ,
, 85, $/9 2
1 3 ( O:"P
0 26 8, 2
2 29
6 = S
,, 2 * + 4 2 2 1 22 22 4 2 7 2 0 . ) 2 22 5, $. 6 1 22 8 2 9 & , 2 6 8(D ( 2 9 O::'P 26 LL>> 2 6 2 1 22 &2 2 D 2 26 & 22 2
1$) 02 , 22
2 2 , 82 9 * 22 2 89 22 , 8/9 - 22 8.9 01 2 89 . 2 X& ,
8.6 ,# 0,
6 22 2 8 2 9 , , , 8 , 9 , 1 8 9 4 22 2 26 2, S , 8 2 , 2 9 2 , , 62 , ; 6 D 5, ! . ,,, 22 2 O:$)P 2 162 2 26 2
2 8E2 G2&9
2 5, !/ < , , 5 ,
22 , S6 ,, O)P 2 2, S6 2 2 , ,
0 , ,, F 8F6
&669 26 2 , , 2 , O)!P 2 2 2 , 2 6 1 22
26 26 F
, 6 2 22 8 29 , 1
22 6 F
, F
6 6 2
O)):P F 6 2
1 22 2 O))P
2, F
D 6
2 , , 6 1 2 8, 2 &9 O)(P ,, 2 22 & 2 8, 2&9 O)"P 2 8, 7&29 O)P 2 2 ; 2 4 26 7 2 , 62 8, ,9 O)'P 26 2 , , , , ,6 8, 9 2, 2 S6 * .2 2& 7&2 O)")P 26 2 2 8 2 9
1 , LLX& >>% 22 , 2 & 2 2 , O)$P 22 & 2 , 62 , * , 6 O(P ,6 8-,6 % -,9 2 , 8B9 X& 22 1$) ? A 6 & D 8 /9
, , 26 ,66 22 -, 8/.9
5, $
,6 , 2 , 2 2 LLX& >> * ,7 2 , 6 8, B (!(9 0 , 2 O(!P# , 8, 6 & 9% , 8, ,& 6 4 29% 22 8, 6 29% 6 26 4 -, 26 X& 26 2 26 , , , 2 76
S 46 2 -, 22 , , 21, 162 6 & 2 2 6 2 -)( 26 8. -)(9 = 26 2 ,7 162 . -:) 8 LL 2>> 1629 (N , , , -, . -:) 2 6 2 4 2 2 & X& 162 &2 6 , 8, 19 26 -, X& . -:) 2 6 O((:P 2 62 3 -, 6 , 3
,7 -, 3, 6 -, , 2 -, , , , 2 & 2 8 A. 2 2 9 , & 8&9 2 2 O()P
, ,
, ,& O((P 2 ,7 ,& 2 8 A.9 . -:: 3 26 -, 26 2 ,&
6)
-A0405"*4 1*".0+
506+5 +/5 *0+-.0
*)
" - 2
5! 1!
4 * D , & & 2 D , 2 , 6 6, D , 2 D , 2 D , 4 * D 76 D & ,
; 2 6 * D + 6 , , , D ,6 6 ,, 2 + ! :( 6 , 6 D , 2 , D, , 6 2 6 , * D + , 6 , 6 & D, 2 + ! ( O("P ? * D + , , ? , 6 , , 6 A * D + ,
, + 2, 2 2 2
8M' 2F=69 ,
&2 ??2 D , , 6 + '
* D + 26 D , 6 6 0 2 , 4 6 2 D 6 + 2 , 2 6 + 6 . " , 2 6 2 , D 2 , D / , 2 6 , , D 2 D 0 4 6 6 , + & 2? D 5 2 2? , 2 2 6 , 8, 6 2 1 129 2 7 , D 2 D , 2 , 2 , 2 D 6 + 6 2 8, , , , 9 6 + 0 8, B (9 7 , &2 7 & , 2 ,
2 , & 2 2 6 D 0 & , 6 , 2 2 D , , 8, 6 269 , D , D 6 2
2 6 + D 1 , + 6 , 2 2
, E + 2 6
* 6
6 & 2 , 72 2 2 , 2 & &2 22 8 9 O('($P O"P 2 D , 26 & 3 , 6 ,,
+ * D 2 D 6 162 2 / ,6
26 = &
6 , 6 , * D 3 & 2 , 8, 6 9 6 , , 6 2 O"!"P 26 D , , , 1, , 2 6 2 , 0 , 2 % 2 7, 2 / 26 , 8, 26 269 , 2 2&
0 D , 162 , & 162 2 , - 162 6 61 2 2 - 6
6 06 , 2
; , , 6 3 , 2, S 6 6 6 162 , 6 , , 2 , , , ,
2 26 , 3 , 22
)
5& #$
-6, 26 6 D , 26, , 6 22 , ; , 26, 2 , 2 2 6 6 22 , 2 2 2 D 8 6 &9 2 2&2 2 2, 6 , 26, 26 2, , ;6 , 6 1 2 , , 2 & 6 ,
* 26, 2 6 4 , 4 2 2 * 26, 4 6 2 2 , 26, 2 26,
2 8(N9 26, @26, 2
2 2 26 2 @26, 2 2 2 26 @26, 2 26, 2 6 8 , 2 26, 29
* 26, 3 2 , , 2 , 2 , O":P * 26, 6 3 , 26 2 , 4 , 2, , 2 8 26 9 2& 8.9 O")P 2& , ,, &2 2 , 2 7 , 22 6 ! 0, :M)( 2 1 6 , , 6 , , & 6 , (M!( 2 26, 2, ,
6 2 2 LL >> , , 6 , ,, & 6 8 !9 6 , 2 , 26 2 2 2 2 2 , , 2 , 2 6 2 (M!( 2 8 , ,, 9 , 8 , 9 , , 2 6 , 6 , 2 26 & 2 ? 2 4 , 2 LL, 26 2>> = 4 22 ? , , 2 , , 26 2 6 ? 2 2, , 2 2& 26 2 2 2 6, 46 , 6 4 , 2 , 6 26 , 2, , 2 2&
, 6 2 2 2 , 2 S 2 * , & 2 @& 2 , 2 , D, 8 , 29 , 2 2
@, , 2, , 2 2& * 26, 4 6 2& 6 2 2 22 B , 2 2 ??2 , , 26, 2 2 % 2 2% 2 2 6 6 2 %
??2% F 6
, 6 , 62 8 & 2 26 2 9 + 2 , 26, 6 , 2,
2 6 , & 22 2 A , 2 2 6 7 2 2& , 2 D 2 2 , 6 2 * 26, , , 2 4 , 6 - , , 6 2 2 6 2 6 &2 2 & 22 2 & 2 , 6 2 22 6 , , 2 @26, 2 6 6 26, , 6 , , * 26, D 2 6 6 2 2 2 2 6 2 26, 5 6 2 ? , , 26, , 6 D 2 2 , 6
, , 2 6 , 26, :M" 2 , 26, 6 ,
; 2 2 , , 26, 8, 2 69 2 ,1 D 26, 6 , , 3 26, 5 &2 , , , 26, 2 2 , & 2 , ,1# 6 8 6, 9 6 8 69 2 8 , , 9 8 6 2 9 26 2 , < 6, , O"(P 2 ? 6, , 2 ,,, 2 , 26, & , ? 6, , 26 62 2 8 9 & 3 26, 26 6 , & 6 , , 6 2
6 , ,, , 26, 6 & 8 7 9 , 2 2, 2 2 , 26, 6 6 6 2 &2 & 2 26,
8(N9 + O""P ,,
4 2 2, 2 2 26 6 6 4 2 2 61, , 26, O"P
, 26, 2, 3 3 A6 2 26, D , , , 26, 6 2? D , 2 26, , 2 & 2 D , 2 &2 , , 2 6 6 , 26, 2 6 2 , 0 , 2 2 26 , 2 2 , 2 6 2 2 26, 6 6 5 2 , 2, 6 7 2 & , ,, 2 /6 O"'P 2
, /0;) ,6
&2 26, 2 ? 6 2 ( , 26 2 6 , 2 2 2 2 ; 6 2 , 26, , 2 , 2 2 (N $N 26, , 2 ! :M:( 6 O"$P
0 3 , 2 OMP 3 , , 2& 22 = 6 ,, 2&6 6 * 26 6 , 7 3, S , 2 , 2 2 3
= & ,
2 , = 2 , 26 3 , , , 2 4 , , A0 5 , 2 859 ,1 2&6 4 , 2 226 , 8, 29 , 3 6 2 LL*>>
8 5 , < ,9 4 2 2 26 LL2>> , 2 , 26 &6 O:)P
& 6 2 , 8, 4 6
= S 6 ,
D9 , , 2 2 , 2 , 2 6
2 5, !! 22 1
3 4 , 62 6 2 6 ; , 6 2, , 3 , 2 6 3, D, 5, !! & 6 26 &2 ,
2 5, !! 2 2 2, , ? 2 / 2 .7 062 8/.09 62 2 6 , 2 4 6 22 26 2 7 2 6 , , , 2 5 , , , 6 , , 2 , /.0 6 2
2 6 2 & 5, ! ,
4 6 22 26 26 6 G 3 2 7 , /.0 ,6 O!P 6 ,,
, 26 6 6 4 , 26, 2 2 2
, . 4 6 8 , 22 269 6 3, & 2 2 5 5, !! D + 2 6 86 6 9 2, & 6 6 3 .2 21 6 ,& , 5 & & 6 ,7 3
, 26 2 2 6 2 2 1, & 6 2 8, &29 6 6 6 , 26, 2 2 ,
, . , 4 6 22 26 8, 2 29 5 2 6 & D , 6 3 2 1$) ?? D 3 4 , * , 62 6
22 26 2 2 2 8, , 19 6 2 6 7 2 2 4 6 26 3 2 , , 2&2 5 2 , D 26 ,7 6 3 , , * 22 0 2
. G , 4 6 22 26 , 2 ; 2 26 5 &2 26 , 6 1 , 2 2 3 3 ,
, 6 ,
8' 19 6 ,
D , = , 26 2 8, 9 7 ,
, 2 , 8, 61 9 2
, 6 1 22 8, D 9 2 8, , D9 5 2 22 , , , 2 6 , 2 O("P BD 6 1 , 2 , 2 6, 6 6 O:$P 2 2 , 2 2 S 8 9 D 2 5, !: , 2 S6 6 2 ,
, 6 6 , 2 6 2 6 O"!"P 2 , 26, 6 2 6 6 , &2 , , 26 , O'P
1$) ?@ 89 D D 8/29 D ? 8/ 2 B :$ 9
1$) ? / 2 .7 062 8/.09 7 , 4 6 22 26
8.6 ,# 0, -
, , 26 2 LL6>> 6 & 6 2, 6 2 6 , 2 2 * 2
6, 2 F
6 O$P , 26 , ??26 & 2 , , 2 2 6 4 , 2 02 O''!P
5 26 , 2 , 26, 2&2 2 , 2 6, 2 4 2&2 2 5, !) / D 8 9 , 26, 2 85, !). 9 2, 62 , = , 26, 6 8 6 &9 , 2 2 2 6 , , 2 26 2 5 &
2 , 2 2 7 & , D , 26, 26 & 02 6 , 6 2 , 2 2 , 26 & ; , 2 , 2 6 , , 2 22 , 1 D S6
7 2 , 6 , 6 22 , 6 , 26 2 2, . , , :M( 2 @, 6 , 2 D ? O')'(P 6 2 O'"P 6 , , 6 , 2 D ? , ,
")
! .
; , 2 2 2 2 2 &
1$) ? 8 /9 &22 2 2 82&9 2 82&9
, 26, 2 85 2 B '9 8.9 - 2 2 2 2 8
92 2 8*9 2 ? 89 2 2 ?
2 6 3 2 2 6 0 2 2 6 , , 2 , , 2 2, , D 2
2 6 6 2 2# 2&, - 22 , 6 662 2 2 , 2 2 2 2 , 2 , 2 ;6 , 26 2 2 26 2 2 , 2 , 6 8, 9 4 2 8, 9 , 6 2&2 6 , -
!M 2= - 6
2 , D& 6 2 26
&, 22 2 , , , ,2 , 2 , 2&, 2 2 22 , , 2 2 6 , 3 2 2 2 , , LL2 ,>> 62 D 2 62 62
2&, 2 2 , 6 8 6 &9 6 6 , 8/.0 . G9 0 , 6 2&, 22 6 D 6 22 2&, ,
22 2
2 , 26, 6 , + 2 2 2 3 26 , D 3 , , 2 22 2 2 , , 6 6 3 , , 6 2 8, D9 6 1 , 2 6 2 2 6 , 2 , 2 3 , 26, , 6 6 ; , 6 2 , 2 & 26 2 , , 26, 02 , 26 D , , 8, 9 , , 26, = , 26, 6 2 2 6 & 6 6 , , , 2 , 6
, 2 4 3 6 6 2 22 , 2 ; 2 2 2 2 8 9 2 , 2 : = 26 , 2 ! " 2 6 2, 2 ? O'P G 2 22 , 2 6 2 84 1 9 2 2 5 2 D , 26,
2 2 6 , 6 , , 2 8 62 9 2 2, 22 2 8 9 , 2 26 2 , , , 2 86 , 9 6 2
2 , 26 D 2 2 , 2 , 2 , 3 2 O''P , , 2 2 , O'$P 26 2 , 6 2 6 , ; 2 , D 6 & ,6 O$M$P
* 85, !9
2 6 6 , 2 , & &2 , , 2&, 22 6 ,, F , 2 ,2, 2 , 2 , , ,, 2 22 S
. 6 6 LL2 2 2>> 6 2 6 , 2 7 D& , 2 2, * 6 2 2, , D 2 6
. 2 6 , * 2 2 , (M" , 1 6 22 , 6 )$ 6 ? , 2 :( , 2 3 ,# !!
, 8,9 !! 8 ,9 ! ,2 O$:P D 6 1 8 9 2 ,6 , & 8 , 2 ( 22 , ' !: 9 O$)$(P 5 2 , 6 2 3 22 , 2 2 2 22 O$"P 6 3 2 , , 2 D, , 2 ?
2 + , , # , + !% + )% + (% ,2 + )% 2 + 2 , ! ? 82 , () 6 9 6 2
, 2 8+ " ,
9 O$P &2 2 + "" 2 2 + ) + ? 162 6 2 , , 6 , , 2 7 6 8, B ":$'9 . , , 2 , 2 + 162 6 , 2 , 6 2 , , # 2 6 D 2 8 , , 9 , 2 , 22 62 , 22
,, , 6 & 8, ,9 2
6 2 <!N%
2 , 2 O$$P 6 2 2 !(N , , ?? 2 O!P /1 6 , :N O!!P 5, !( 2 M2 7 , ,, , G- 6 ! !N 2 , 8 ??9 2 6 B 2 2 2 O!P 02 2 2 & :N 2 8 ??9 O!:P 6 2 , * 5 2 2 2 , , , 2 26 D 2 8, 3 & 62 22 3 2
9 2 2 2,6 &
2 , , 2 = 46 26 2 & 6 2 2 2 , 6 6 2 2 , * 6 # 2 , D 2&, 22 5 2 26 36 2 0 & 2 , 2 2 26 , 22 O!)P
)
! 1!8
* ,6 1 6 2
1$) ?D 89 B 2 2 , 2 2
* 'N D , , 62 , 7 , 2 6 , 2 2 6% , 26 21 & 6 62 LL7 >> 3 62 2 2 2 6 , 6
* 6 2 2 S 6 2 6 LL>> 2 A 2 , , , 2 , A6 D 2 , * 6 , 2 86 9 2> 6 2,
2 D * 26 D , 2 6 1 2 2 4 22 & 2 ,6 6 D &6, 6 26
2 6 O!(P
2, 2 6 22 8 , 26 S9 26 + D 2 6 2 @& O!"!P 6 2 D 6 2 D & 2 6 2 2 D D D , D /6 , D , D O!'P 5, !"
, &2 D D , 6 B O!$P , ? 2 , 2 , ? ,6 2 2 ? ,
: 6 2&66 1 O!!P 2 & , 6 6 2 & 2 6 , , * 6 , , , 1 6 26 , , , D , , D , 26 D 5 &2 ,, ,& 2 , 2 2 O!!!P D O!!P 6 2
/ D * 6 2 26 , , 2 D 5 6 2 , 2 26 & 2 , 0 6 & D 26
6)
"0%-4"*.5 1*".0+ +/5
*0+-.0
*)
$1 $$ &
6 26 3 & 2 6 6 2 6, 2 -6 2 , 2 6 2 6 * -6, 2 8 , 26, 9 D , 22 /2 162 6 * , , , 6 2 ,, 22
6 , 26 2 2 * 5 26 & 6 , 26, 6 2 2 , D , 2 , ,
6 5 2 , , 3 , 22 , 26 , D , &2 D , 26, , 6
21 2 2
1 6 869 6 8 9 , 22 D & 6 2 & 6 6 21 & 6 162 62 = 6 , , 26, 8, ,9 , 21 O!!:P 0 2 2 62 22 O!!)P
2 , 7 2
F 26
2 2 2 , O):P 6 6 2 6 6 , 2,2 22 O!!(M!!P 1
6 O!!'P
5, ! 6 2 2& ;6 3, 2 2 6
2& , D * 6 2& 2 6 D &
, 2& 22 , 2 , 2 2 6 6 , , &2 , 2& 22 2 &626 2 6 O!!$P - 66 ,6 ) O!P , 2 2 26 ,
0 , 6 2 2 2 26 , 6 2 8 19 6 2 / 2 22 22 , 3 , 22 D , 2 D , , 62 , , , 2 4 2 2 6 26 2 6 6 ' 8 '9 2 2 O!!!P 0 2 1 6 2
D 2 22 2 2 & 3 02 , 2 , ,7 2 6,
2 3 2 D , 2 2 , 2 , 6 , , 1 , 7&1 , 6 , 6 ' & 1 , 26 % , 2 8 9 O!:P
, 2 , 3 2 6 2 2 2 6 , , , D , 2 , 6 2 , , 2 2 6 8 , &29
2 , 4 6 2 , &2 2 , , D 6 0 6 O!)P , , 6 & F26 &2 , 2 6 O!(P 6 2 , , &, 6 2 ,, 6 2 26 , 6 26 221 6 2 , , 2 2 2 , , 6
= 6 , 22 , 2 , 2 2 O)")P 6 2 6 ,, 2 2, S6 8 9 , , , 6 , 8 , 9 , ? , 6 , , 62 87 9 22 8 9 6 & & 2 6 - > 2 2 LL 7 & 2 6 2>> , 6 O!"P & 2 2, &2 D 2 2 , 2& 8 69 , ? 2 < &2
6 0 2 26 , 2 , , 2 , ? 8 U9 6 2, 2289 622 O!!'P = , 26 ,,
, , 2? ,21, 162 6 6 2 -)( :) 8. -:)9 162 , LL 2>> 8 2 9 22 21 6 , , 2 0 162 22 26 , 26 , , , 162 26 162 2 8 69 * , , 22 02 289 , ? . -:) 162 , 62 , 22 , , 6 , = 6 , D , ? 2 2 2 2 2 6 162 O!$P @162 & 162 6 8 , 69% 162 6 ,7 * 26 2 , , ,
O!:P 6 6 2 2 66 2 6, ? 6 6 2 6 , , ,
' , 3 , , ? O!:P ,1 2 6 , 8, 19 , . -:)
= -,
2 26 , , , 3 6 2 , 2 2 2
)
%!
, 2 26 26 26 , * , , D , 6 2 ,2 5, !' 0 &2 162
.! , E * H
# 2 ,
2# 2
. # 1 2 2
.0# 21 12 212 12
; #
2# 21 @ ,# 6
*#
22 # 6 2
# B !:
1$) ? , 22 , , * , 26 26 1626 2
, , D 6 * D 4 6 162 2 , , 2 , 2 , 2 8, 6 26 9 , 3 , + , D 6 , 2 , 2 2 .2 27 , 6 &2 2 26 2 D 2 , 6 , & 2 , 2 7 6 61 2 2 1 A 6 6 , D 2
02612
&2 6 6 4 2,6 2 + , D , 26, 2 D & 3 7 1 *
02612 ,
+ 2 6 6 + O!:!P
, 2 , , ,7 , 22 2 6 , 6 6 4 ,, 2 2 , 2 , , 2 2 6 ??2 2 , 162 6 , 2 , * 22 2 2 6 2 , 2, 22 6 2 2 2 2 , , 62 2 6 , 62 2 3 , 2 26 6 2 2 S6 , , 6 6 , , 22 ,
, ' 2,
2 62 21
2 1 F
F
21 6 &6 162 , 2 6 , , 2 , 26, 2&2 , 2 O!:P
062 21
, &2 6 , 22 3, D 62 2 , 5, !$ 62 2 M2 8A.9 2 62 O!::P 26 & , , , 6 6 ,, 2 2 62 2 2 , 21 , , ?, , 22 7 @& , ,2 && 5, !$ , LL ,>> &2 162 62 8 !M!( , 6 29 6 2
2 , ,
, 2 , 162 62 D , 62 , 2 D 6 , 2 , 26, 2 2 6 162 62 2 , 2 , , 2 , , 2 6 , 2 6 2 62 , 2 , , 2 62 2 6 , 2 62 8 9 2 2 2 8 ?,9 2 6 , O!:)P ; 2
2 21
6 , 26, , , 2 2 86 9 O!:(P
, &2 , 22 , 3 52 , , 2 2 , 2 , 6 2 3 @ 2 1 6 6 , , 2 162 2 4 2 162 , , 21 2 2 4 , @2 ,, 2 $!N 2 "!N 2 O!:"P @ ,, 6 , 6 6, 2 8 ( 6 ,9 6 2 O!:P ; & 2 7 22 3 O!:'P
, 2 D , 22 * 2 2 ? 2 &2 2 2 2 2 ,2 . ,2 6 ,2 , 2 D 2 6
2 2 2 = 2 D 2 , 2 2 6 , , 2 2 ,2 6 , 2 , ,2 2 * 26 6 , 6 2, 2 , 2 * 6 2 2 2 ,2 2 26 ,
0 26 2 , 2 6 2 6 G , , 6 ? , 6 , 162 , 26 2 G , ?, 26 2 6 ?, 6 162 8, ,6 ?, 9 , 2 , 26 22 , 26 , 2 & 2 & 2 6 &62 2 62 &2 O!:$P
0616 819 , , &2 , 2 2, , 21 (26 6 2 ?, , 2 2 & , , D 6 , 2 2 2 D, 6 2 ,2 26 D 3 , 5 &2 2 6 6 , 2 ,2 26 , 2 , 21
2 62 2 26 6 6 , , 2, 2, , 62 ,7 2 2 4 2 7 8 6 39
6 2
62 8*629
2 , 2 8 9 2 6
6 8 %
, 229 2 6 7 3
89 0 2
&2 ! (
( *62 ( 8 (N
62 9 2
*62 , , ,
(
, D, , D
, 22 , D , , D 6
&2 (
3 22 & , 7 2 & 8@B9 26
*62 !@B, !@B,
!@B, !@B "
, @B 6 3 626 6 2 , 5 &2 , ? . -:) 22 26 , 2 3 6 2 , 6 162 ,
& 6 @B,
4 *62
22 , 2 4 6 6 2 , &
8R! 6 A 0
9 6 22 6 8 4 9 22 , 5 2 26 LL >> 6 3 8 6 6 26
LL >>9 0 &2 , , ? , , , , 2 6 2 8629 , 2
0 H> 2 6 2 -, . -:) 2 O!)P 22 & ,7 6 8, 9 2 6 2 3 2 ' 8, 3 ' 0 H> 9
")
* D , , 2 & ,6 2 A 6 26 6 , D, 6 , 6 2? 6 6 2 2 2 2 M2 8A.9 2 46 , 6 , A. 2 2 , 3 ? 2 ? , 2 2 2 A. 2 6> 6 2 ,
8 A. = 9 3
2 2 6 ? ? 2 2 2 86 9 A. , 26 6 2 , 3 ? , 2 6 , 6 D , , O!)!P
6 2 + 3 6 6 , 6 , 2 2 O!)!):P 1 & 6 8 9 6 ,7 , + , , 6 , , , + 2 6 2 6 D
., , 26, & D 6 & 6 @26, 26 6 2 , , 6 6 BD 66 2 6 6 2 , 26 , O!))P
26 , 2 , O!)(P ,& 2 2 ? & 6 2 O!)"P 2 6, ,& 1 O!)P , 2 , 8, 9 26 6 2
G 2 6 2 D , ,6 , 6 2 26 & D S6 , +1 O!)'P ,& 2 6 2 S6 , 2 ,& 6 2 6 2 D 2 2 , 2 6 6 , -&626 O!)$P 2 & 2 , O!(P
6 D , , 6 7 6 . > 46 , , 2 2 , 7, 6
O!)!P
2 , 2 2 6 , 2 2 6
D %
6 , 2 26 3 7, , 6 , 6 2 2 6 2 &2 , 6 2 & 6 , , , 26 , 2 2 6 2 , 6 5 2 2 6 2 , 6 , 2
; & 6 O!(!P 26 , 2 , 6 8!M " ! 29 , 2 ,7 , 6 2 , 6 > , & 2 6 , 7 2 , 2 , 6 21 2 * 2, 2 , 2 6 2 2 2 6 2 , 6 2&2 2 2 , , 6 , 2 = S6 2 6 , 2 2 8, 2 9
)
*$
, 3 2 6, % 6 2 2 , 2
8 9 6 S , & 2 2 2 , 6 D 6 & 2 8, M) 9 6 , 2 2 2 M2 2, 2 2 2 , ,2 0 6 2 2 & 2 , , 2 , 6 , 6 2
* D 2 , 2 2 2 + 2 6 , , D + , 2 , D 2 26 D 6 , , 26, , " 2 , &2 ,, 6 &2 D (6
