Uji Karakteristik Orally Disintegrating Tablet (ODT) Ibuprofen yang Diformulasi dengan Proses Liofilisasi Menggunakan Gelatin dan Manitol

(1)

UJI KARAKTERISTIK ORALLY DISINTEGRATING

TABLET (ODT) IBUPROFEN YANG DIFORMULASI

DENGAN PROSES LIOFILISASI MENGGUNAKAN

GELATIN DAN MANITOL

SKRIPSI

OLEH:

DITYA FATMA

NIM 091501005

PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

(2)

UJI KARAKTERISTIK ORALLY DISINTEGRATING

TABLET (ODT) IBUPROFEN YANG DIFORMULASI

DENGAN PROSES LIOFILISASI MENGGUNAKAN

GELATIN DAN MANITOL

SKRIPSI

Diajukan untuk melengkapi salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi

Universitas Sumatera Utara

OLEH:

DITYA FATMA

NIM 091501005

PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

(3)

LEMBAR PENGESAHAN

UJI KARAKTERISTIK ORALLY DISINTEGRATING TABLET (ODT) IBUPROFEN YANG DIFORMULASI DENGAN PROSES LIOFILISASI

MENGGUNAKAN GELATIN DAN MANITOL

OLEH: DITYA FATMA

NIM 091501005

Dipertahankan di hadapan Panitia Penguji Skripsi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara

Pada tanggal: 27 Juli 2013

Pembimbing I, Panitia Penguji:

Prof. Dr. Karsono, Apt. Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si., Apt. NIP 195409091982011001 NIP 195807101986012001

Pembimbing II, Prof. Dr. Karsono, Apt.

NIP 195409091982011001

Dra. Juanita Tanuwijaya, M.Si., Apt. Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt. NIP 195111021977102001 NIP 195504241983031003

Dra. Fat Aminah, M.Sc., Apt. NIP 195212041980021001

Medan, Agustus 2013 Fakultas Farmasi

Universitas Sumatera Utara Dekan,

(4)

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah Yang Maha Kuasa yang telah melimpahkan rahmat, karunia, dan ridha-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini yang berjudul “Uji Karakteristik Orally Disintegrating Tablet (ODT) Ibuprofen yang Diformulasi dengan Proses Liofilisasi Menggunakan Gelatin dan Manitol”. Shalawat dan salam kepada Rasullullah SAW sebagai suri tauladan dalam hidup. Skripsi ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar sarjana farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui karakteristik ODT yang diformulasikan dengan proses liofilisasi menggunakan kombinasi gelatin dan manitol sebagai matriks serta mengetahui pengaruh bahan tambahan dan proses formulasi terhadap ODT yang diperoleh. Hendaknya hasil penelitian ini dapat digunakan sebagai informasi bagi industri farmasi di Indonesia dalam memproduksi ODT dan dapat dimanfaatkan oleh peneliti selanjutnya untuk perkembangan ilmu pengetahuan, khususnya di bidang farmasi.

Selama menyelesaikan penelitian dan skripsi ini penulis telah banyak mendapat bantuan dan dorongan dari berbagai pihak. Untuk itu penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih serta penghargaan yang tiada terhingga kepada:

(5)

kesabaran kepada penulis selama melakukan penelitian hingga selesainya penulisan skripsi ini.

2. Bapak Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt., selaku Dekan beserta para Pembantu Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan fasilitas dan sarana.

3. Ibu Dra. Saodah, M.Sc., Apt., sebagai penasehat akademik atas nasehat dan bimbingan selama proses perkuliahan.

4. Bapak Prof. Dr. M. Timbul Simanjuntak, M.Sc., Apt., Ibu Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si., Apt., Bapak Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt., dan Ibu Dra. Fat Aminah, M.Sc., Apt., sebagai panitia penguji atas segala arahan dan masukan yang sangat berarti dalam penyempurnaan skripsi ini.

5. Bapak Prof. Dr. rer. nat. Effendy De Lux Putra, Apt., Kepala Laboratorium Penelitian Fakultas Farmasi USU, dan Ibu Dra. Fat Aminah, M.Sc., Apt., Kepala Laboratorium Teknologi Formulasi Sediaan Farmasi II Fakultas Farmasi USU beserta staf, laboran dan asisten atas seluruh bantuan dan fasilitas yang diberikan selama penelitian.

(6)

7. Bapak dan Ibu dosen pengajar Fakultas Farmasi USU yang telah mendidik penulis selama perkuliahan.

8. PT Dexa Medica yang telah memberi bantuan bahan untuk memperlancar pengerjaan skripsi.

Terima kasih sedalam-dalamnya penulis sampaikan kepada Ayahanda Haryadi Boerhan dan Ibunda Rahmawati MS tercinta, atas segala doa, perhatian, dukungan, dan pengorbanan baik moril maupun materiil yang tidak pernah putus kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan skripsi ini.

Terakhir penulis juga mengucapkan terima kasih kepada rekan-rekan penulis angkatan 2009 dan seluruh rekan yang tidak dapat disebutkan satu-persatu atas doa, dukungan dan bantuan yang diberikan kepada penulis.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih belum sempurna, maka diharapkan masukan berupa kritik dan saran yang membangun demi penyempurnaan skripsi ini. Akhir kata, harapan penulis semoga skripsi ini bermanfaat bagi kita semua dan dapat menjadi sumbangan yang berarti bagi ilmu pengetahuan khususnya di bidang farmasi.

Medan, 23 Juni 2013 Penulis

(7)

UJI KARAKTERISTIK ORALLY DISINTEGRATING TABLET (ODT) IBUPROFEN YANG DIFORMULASI DENGAN PROSES LIOFILISASI

MENGGUNAKAN GELATIN DAN MANITOL

Abstrak

Orally disintegrating tablet (ODT) adalah bentuk sediaan padat yang mengandung bahan aktif obat yang hancur kurang dari 60 detik tanpa memerlukan air ketika diletakkan di atas lidah. Ibuprofen yang praktis tidak larut air menunjukkan bioavailabilitas rendah. Salah satu proses yang dapat mengatasi hal ini dalam formulasi ODT adalah proses liofilisasi yang dapat mengubah bentuk kristal senyawa obat menjadi bentuk amorf. Adapun tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui karakteristik ODT yang dihasilkan, pengaruh proses pembuatan dan penambahan eksipien.

ODT ibuprofen dibuat dengan proses liofilisasi menggunakan bahan-bahan yang mudah larut dalam air yaitu gelatin 5% dan manitol dengan perbandingan 0:200 (F1); 50:150 (F2); 100:100 (F3); 150:50 (F4); 200:0 (F5) dengan cara dimasukkan campuran masing-masing formula ke dalam blister (d = 13 mm) hingga bobot 400 mg/tablet, kemudian dibekukan di dalam freezer dan diletakkan tablet beku di dalam freeze dryer untuk menghilangkan air. Tablet yang dihasilkan dievaluasi dengan menggunakan parameter: kekerasan, friabilitas, waktu hancur dengan disintegration tester USP, waktu hancur dengan alat termodifikasi, waktu hancur di rongga mulut, waktu pembasahan, absorbsi air, penetapan kadar bahan aktif, keseragaman sediaan dan disolusi.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa ODT ibuprofen yang dibuat dengan proses liofilisasi menggunakan campuran gelatin 5% dan manitol memenuhi persyaratan kadar zat berkhasiat, keseragaman sediaan, kekerasan, friabilitas, waktu hancur menggunakan disintegration tester USP, waktu hancur di rongga mulut, dan disolusi, kecuali untuk formula F5 tidak menghasilkan bentuk fisik tablet yang utuh. Formula ODT dengan jumlah gelatin 5% lebih banyak memperlihatkan waktu hancur yang lebih cepat (19 detik untuk F1; 29,2 detik untuk F2; 36 detik untuk F3; dan 57,5 detik untuk F4). Berbanding terbalik dengan kekerasan tablet, dimana formula ODT dengan jumlah manitol yang lebih banyak membentuk tablet dengan kekerasan yang lebih tinggi. Uji pelepasan obat secara in vitro pada semua formula ODT pada menit ke-1 sudah memiliki persen kumulatif yang tinggi dimana pada formula F1 97,77%; F2 89,66%; F3 87,80%; F4 72,97%, berbeda jauh dengan baku ibuprofen yang pada menit ke-1 hanya melepaskan 27,15%. Dari uji ANOVA dengan program SPSS 15.0 (p < 0,05) diketahui adanya perbedaan signifikan profil disolusi dari semua formula ODT dengan baku ibuprofen.

ODT ibuprofen yang diformulasikan dengan proses liofilisasi mempunyai karakteristik waktu hancur yang cepat dan kekerasan tablet yang optimal. Proses formulasi menyebabkan pengubahan bentuk kristal senyawa obat menuju bentuk amorf. Gelatin 5% bertindak sebagai pengikat dan penghancur sedangkan manitol mempengaruhi kekerasan ODT yang terbentuk.

(8)

CHARACTERISTICS TEST OF IBUPROFEN ORALLY DISINTEGRATING TABLETS (ODTs) THAT FORMULATED BY LYOPHILIZATION PROCESS USING GELATINE AND MANNITOL

Abstract

Orally disintegration tablets are solid dosage forms containing active pharmaceutical ingredient which disintegrate rapidly usually less than 60 seconds without need a water when placed on the tongue. Ibuprofen, which is practically water insoluble, shows low bioavailability. One of technique that can solve this problem in ODTs formulation is lyophilization that can change the crystalline form of drug into amorf form. The aim of this study are determining the characteristics of ODTs product, the effect of formulation technique and excipients adding.

Ibuprofen ODTs were formulated by using water soluble matrix consisting gelatine 5% and mannitol in the ratio 0:200 (F1); 50:150 (F2); 100:100 (F3); 150:50 (F4); 200:0 (F5) in way poured mixture into each of the pockets of tablet blister (d = 13 mm) to contain weight 400 mg/tablet, then freezed in the freezer and placed frozen tablets in a freeze dryer to remove water. The resulting tablets were evaluated using parameters: hardness, friability, disintegration time using disintegration tester USP, disintegration time modified tester, disintegration time in the oral cavity, wetting time, water absorption, assay, dosage uniformity and dissolution.

The results showed that ibuprofen ODTs, were prepared by lyophilization process using a mixture of gelatine 5% and mannitol as matrix, fulfilled the requirements for active ingredient, dosage uniformity, hardness, friability, disintegration time using disintegration tester USP, disintegration time in the oral cavity and dissolution except for F5 formula didn’t produce physical shape intact tablet. ODTs using more amount of gelatine 5% showed faster disintegration time (19 s (F1); 29.2 s (F2); 36 s (F3) and 57.5 s (F4)). Inversely, more amount of mannitol used in ODTs formulas, higher tablet hardness was resulted. In vitro drug release of all formulation ODTs showed high drug release in the first minute where the F1 97.77%; F2 89.66%, 87.80% F3; F4 72.97%, much different with pure ibuprofen released only 27.15%. From ANOVA test using SPSS program 15.0 (p < 0,05) showed that presence of significant differences dissolution profiles between all ODTs formulas with pure ibuprofen.

Ibuprofen ODTs that were formulated by liophilization process, have fast disintegration time characteristics and optimal tablet hardness. Formulation process produces a changging the crystalline towards the amorphous form. Gelatine 5% acts as a binder and a disintegrant while mannitol affects the ODT hardness.

(9)

DAFTAR ISI

Halaman

JUDUL ... i

HALAMAN JUDUL ... ii

HALAMAN PENGESAHAN ... iii

KATA PENGANTAR ... iv

ABSTRAK ... vii

ABSTRACT ... viii

DAFTAR ISI ... ix

DAFTAR TABEL ... xiii

DAFTAR GAMBAR ... xiv

DAFTAR LAMPIRAN ... xvi

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Rumusan Masalah ... 4

1.3 Hipotesis ... 4

1.4 Tujuan Penelitian ... 5

1.5 Manfaat Penelitian ... 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 6

2.1 Orally Disintegrating Tablets (ODT) ... 6

2.2 Karakteristik Ideal ODT ... 7

2.3 Kelebihan ODT ... 8

2.4 Metode Formulasi ODT ... 9

(10)

2.4.2 Prinsip liofilisasi ... 10

2.4.3 Proses formulasi menggunakan teknik liofilisasi ... 11

2.4.4 Keunggulan liofilisasi ... 12

2.5 Ibuprofen sebagai Model Obat ... 12

2.6 Eksipien ... 14

2.7 Uraian Tentang Manitol ... 18

2.8 Uraian Tentang Gelatin ... 21

BAB III METODE PENELITIAN ... 25

3.1 Alat-alat ... 25

3.2 Bahan-bahan ... 25

3.3 Prosedur Kerja ... 25

3.3.1 Pembuatan pereaksi ... 25

3.3.1.1 Air bebas karbondioksida ... 25

3.3.1.2 Natrium hidroksida 0,1 N ... 26

3.3.1.3 Natrium hidroksida 0,2 N ... 26

3.3.1.4 Kalium fosfat monobasa 0,2 M ... 26

3.3.1.5 Dapar fosfat pH 7,2 ... 26

3.3.2 Pembuatan kurva serapan ibuprofen ... 26

3.3.2.1 Dalam medium NaOH 0,1 N ... 26

3.3.2.2 Dalam medium dapar fosfat pH 7,2 ... 27

3.3.3 Pembuatan kurva kalibrasi ibuprofen ... 27

3.3.3.1 Dalam medium NaOH 0,1 N ... 27

(11)

3.3.4 Pembuatan orally disintegrating tablet (ODT)

ibuprofen proses liofilisasi ... 28

3.3.5 Karakterisasi orally disintegrating tablet ibuprofen proses liofilisasi ... 29

3.3.5.1 Penetapan kadar ibuprofen dalam tablet ... 29

3.3.5.2 Uji kekerasan tablet ... 29

3.3.5.3 Uji friabilitas (kerapuhan) tablet ... 30

3.3.5.4 Uji waktu hancur ... 30

3.3.5.4.1 Uji waktu hancur menggunakan disintegration tester ... 30

3.3.5.4.2 Uji waktu hancur dengan alat termodifikasi ... 31

3.3.5.4.3 Uji waktu hancur dalam rongga mulut ... 31

3.3.5.5 Uji waktu pembasahan ... 31

3.3.5.6 Uji Absorbsi Air ... 32

3.3.5.7 Uji keseragaman sediaan (keragaman bobot) 32

3.3.5.8 Analisa pola difraksi sinar –X ... 33

3.3.5.9 Uji disolusi tablet (profil pelepasan bahan obat) ... 33

3.4 Analisis Data Secara Statistik ... 35

3.4.1 Uji statistik terhadap evaluasi waktu hancur ... 35

3.4.2 Uji statistik terhadap profil pelepasan obat ... 36

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 37

(12)

4.2 Hasil Penentuan Serapan Maksimum dan Linieritas Kurva

Kalibrasi Ibuprofen dalam Larutan Dapar Fosfat pH 7,2 ... 39

4.3 Hasil Evaluasi ODT Ibuprofen ... 40

4.3.1 Hasil penetapan kadar ibuprofen dalam tablet ... 41

4.3.2 Hasil uji kekerasan tablet ... 41

4.3.3 Hasil uji kerapuhan tablet ... 42

4.3.4 Hasil uji waktu hancur ... 43

4.3.5 Hasil uji waktu pembasahan ... 46

4.3.6 Hasil uji absorbsi air ... 48

4.3.7 Hasil uji keseragaman sediaan ... 49

4.3.8 Hasil analisis pola difraksi sinar –X ... 49

4.3.9 Hasil uji disolusi tablet (profil pelepasan bahan obat) ... 52

4.3.9.1 Hasil uji ANOVA dan Duncan disolusi formula ODT menit ke-1 ... 54

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 59

5.1 Kesimpulan ... 59

5.2 Saran ... 60

DAFTAR PUSTAKA ... 61

(13)

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1 Komposisi asam amino pada gelatin ... 22

Tabel 2.2 Perbedaan gelatin A dan B ... 24

Tabel 3.1 Formula sediaan ODT ibuprofen proses liofilisasi menggunakan kombinasi gelatin 5 % dan manitol sebagai matriks dengan berbagai variasi konsentrasi ... 29

Tabel 3.2 Kriteria penerimaan uji disolusi ... 34

Tabel 4.1 Data hasil penetapan kadar tablet ibuprofen ... 41

Tabel 4.2 Hasil uji ANOVA waktu hancur in vitro formula ODT ... 45

Tabel 4.3 Hasil uji duncan waktu hancur in vitro formula ODT ... 45

Tabel 4.4 Hasil uji ANOVA waktu hancur termodifikasi formula ODT ... 46

Tabel 4.5 Hasil uji duncan waktu hancur dengan alat termodifikasi formulasi ODT ... 46

Tabel 4.6 Hasil uji rasio absorbsi air (wetting time) ... 48

Tabel 4.7 Hasil uji keragaman bobot berbagai formula ODT ibuprofen ... 49

Tabel 4.8 Hasil persen kumulatif rata-rata uji disolusi bahan baku dan ODT ibuprofen ... 53

Tabel 4.9 Hasil uji ANOVA disolusi ODT menit ke-1 ... 55

Tabel 4.10 Hasil uji Duncan disolusi ODT menit ke-1 ... 55

Tabel 4.12 Hasil uji Duncan disolusi ODT menit ke-3 ... 56

(14)

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Rumus bangun ibuprofen ... 12

Gambar 2.2 Proses mengembang ... 16

Gambar 2.3 Proses aksi porositas dan kapilaritas ... 17

Gambar 2.4 Proses gaya repulsif partikel ... 17

Gambar 2.5 Proses deformasi ... 18

Gambar 2.6 Rumus bangun D-manitol ... 19

Gambar 4.1 Kurva serapan ibuprofen dengan konsentrasi 230 mcg/ml dalam larutan NaOH 0,1 N ... 37

Gambar 4.2 Data panjang gelombang maksimum dan absorbansi ibuprofen dengan konsentrasi 230 mcg/ml secara spektrofotometri ultraviolet ... 38

Gambar 4.3 Kurva kalibrasi ibuprofen (PT Dexa Medica) dalam pelarut NaOH 0,1 N pada panjang gelombang 264,5 nm 39

Gambar 4.4 Kurva serapan ibuprofen dengan konsentrasi 8 mcg/ml dan panjang gelombang maksimum secara spektrofotometri ultraviolet ... 39

Gambar 4.5 Kurva kalibrasi ibuprofen dalam daparfosfat pH 7,2 ... 39

Gambar 4.6 Tablet hasil proses liofilisasi dari berbagai formula ... 40

Gambar 4.7 Diagram hasil uji kekerasan tablet ... 42

Gambar 4.8 Diagram hasil uji kerapuhan tablet ... 43

Gambar 4.9 Diagram hasil berbagai uji waktu hancur ... 44

Gambar 4.10 Diagram hasil uji waktu pembasahan ... 47

(15)

Gambar 4.12 Grafik hasil difraksi sinar –X dari: (a) ibuprofen

(b) ODT F1 (c) ODT F2 (d) ODT F3 (e) ODT F4 ... 52

Gambar 4.13 Grafik hasil persen kumulatif rata-rata disolusi bahan

(16)

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman Lampiran 1. Perhitungan pembuatan orally disintegrating tablet

ibuprofen ... 66

Lampiran 2. Kurva kalibrasi ibuprofen dalam NaOH 0,1 N ... 68

Lampiran 3. Data uji penetapan kadar ODT ibuprofen ... 69

Lampiran 4. Analisis dat statistik untuk mencari kadar sebenarnya dari ibuprofen dalam formulasi ODT ... 72

Lampiran 5. Data simpangan baku kadar ODT ibuprofen ... 77

Lampiran 6. Data hasil uji friabilitas (kerapuhan) tablet ... 78

Lampiran 7. Data hasil pengujian kekerasan tablet ... 79

Lampiran 8. Data hasil pengujian waktu hancur ... 80

Lampiran 9. Data hasil pengujian waktu pembasahan ... 81

Lampiran 10. Data perhitungan rasio absorbsi air ODT ibuprofen ... 82

Lampiran 11. Perhitungan keragaman bobot ... 83

Lampiran 12. Data uji keragaman bobot ODT ibuprofen hasil proses liofilisasi ... 86

Lampiran 13. Kurva kalibrasi ibuprofen dalam dapar fosfat pH 7,2 ... 90

Lampiran 14. Contoh Perhitungan hasil disolusi ... 91

Lampiran 15. Data disolusi baku ibuprofen dan semua formula ODT 93

Lampiran 16. Data persen kumulatif disolusi bahan baku dan semua formula ODT ibuprofen ... 108

Lampiran 17. Uji ANOVA disolusi ODT menit ke 1, 3, dan 5 ... 111

(17)

Lampiran 19. Foto waktu hancur in vivo (di dalam mulut) ... 116 Lampiran 20. Sertifikat analisis bahan baku ibuprofen