UJI EFEK ANTIINFLAMASI DARI BEADS ALGINAT GASTRORETENTIF YANG MENGANDUNG DISPERSI
PADAT EKSTRAK KUNYIT (Curcuma domestica val.) TERHADAP TIKUS YANG DIINDUKSI KARAGENAN
SKRIPSI
OLEH:
KENKO KHAIRUNISA NIM 151501050
PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
UJI EFEK ANTIINFLAMASI DARI BEADS ALGINAT GASTRORETENTIF YANG MENGANDUNG DISPERSI
PADAT EKSTRAK KUNYIT (Curcuma domestica val.) TERHADAP TIKUS YANG DIINDUKSI KARAGENAN
SKRIPSI
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
OLEH:
KENKO KHAIRUNISA NIM 151501050
PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa telah melimpahkan rahmat, dan kasih sayang-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dan penyusunan skripsi yang berjudul “Uji Efek Antiinflamasi Beads Alginat Gastroretentif yang Mengandung Dispersi Padat Ekstrak Kunyit (Curcuma domestica Val.) Terhadap tikus yang diinduksi Karagenan”. Skripsi ini diajukan
sebagai salah satu syarat bagi penulis guna memperoleh gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.
Kunyit memiliki komponen utama kurkumin yang berkhasiat sebagai anti- inflamasi.Kurkumin memiliki kelarutan dan bioavailabilitas yang rendah.
Sehingga dikembangkan suatu sediaan dispersi padat yang tertahan di dalam lambung untuk meningkatkan bioavailabilitas dan kelarutannya dalam air. Tujuan penelitian ini untuk membandingkan efek antiinflamasi beads alginat dispersi padat ekstrak kunyit dengan Sediaan pembanding tablet natrium diklofenak. Hasil yang diperoleh yaitu sediaan beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit memiliki efek antiinflamasi yang tidak jauh berbeda dengan obat pembanding yaitu tablet natrium diklofenak 50 mg. Harapannya sediaan beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit dapat menjadi salah satu bentuk penyampaian dan pengobatan yang lebih efisien sebagai antiinflamasi .
Pada kesempatan ini, Penulis ingin menyampaikan rasa hormat dan terima kasih yang setulus-tulusnya kepada Bapak Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., selaku dosen pembimbing yang telah banyak memberikan bimbingan dan motivasi dengan penuh kesabaran dan keikhlasan selama penelitian dan penulisan skripsi ini berlangsung.Rasa terima kasih kepada ibu Prof. Dr. Masfria., M.S., Apt., selaku
Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan fasilitas selama masa pendidikan dan penelitian, juga kepada Prof. Dr. Anayanti Arianto, M.Si., Apt., dan T.Ismanelly Hanum, S.Si., M.Si., Apt., selaku penguji yang telah memberikan arahan, kritik dan saran kepada penulis dalam menyelesaikan penyusunan skripsi ini, serta bapak dan ibu staf pengajar fakultas farmasi USU yang telah mendidik penulis selama masa perkuliahan.
Penulis menyampaikan rasa terima kasih serta penghargaan yang tulus kepada Orang tua Ayahanda Syamsul Bahri, S.T., dan Ibunda Ratna jelita yang tiada hentinya mendoakan, memberikan semangat dan dukungan baik moral maupun material bagi kesuksesan penulis selama perkuliahan dan dalam penyelesaian skripsi ini.
Penulis juga menyampaikan rasa terima kasih kepada sahabat-sahabat kesayangan Grup Srikaya, teman- teman seperdoping,Leni Arlina, Mega Safitri dan teman-teman yang lain yang tidak dapat saya sebut satu per satu yang telah banyak memberikan saran, dukungan, dan doa selama penelitian dan penyusunan skripsi ini berlangsung.
Akhirnya, penulis berharap semoga skripsi ini dapat memberikan manfaat bagi kita semua.
Medan, 6 Desember 2019
Kenko Khairunisa NIM 151501050
SURAT PERNYATAAN ORISINALITAS
Saya yang bertanda tangan di bawah ini,
Nama : Kenko Khairunisa
Nomor Induk Mahasiswa : 151501050
Program Studi : S-1 Farmasi Reguler
Judul Skripsi : Uji Efek Antiinflamasi Dari Beads Alginat Gastroretentif Yang Mengandung Dispersi Padat Ekstrak Kunyit (Curcuma domestica Val.) Terhadap Tikus Yang Diinduksi Karagenan.
Dengan ini menyatakan bahwa skripsi yang saya buat adalah asli karya sendiri dan bukan plagiat. Apabila di kemudian hari diketahui skripsi saya tersebut terbukti plagiat karena kesalahan sendiri, maka saya bersedia diberi sanksi apapun oleh Program Studi Sarjana Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara. Saya tidak akan menuntut pihak manapun atas perbuatan saya tersebut.
Demikian surat pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya dan dalam keadaan sehat.
Medan, 6 Desember 2019
Kenko Khairunisa NIM 151501050
UJI EFEK ANTIINFLAMASI DARI BEADS ALGINAT GASTRORETENTIF YANG MENGANDUNG DISPERSI PADAT EKSTRAK KUNYIT (Curcuma domestica val.) TERHADAP TIKUS YANG
DIINDUKSI KARAGENAN
ABSTRAK
Latar Belakang: Kunyit memiliki komponen utama kurkumin yang berkhasiat sebagai antiinflamasi.Sediaan di pasaran (natrium diklofenak) mempunyai efek samping pada lambung, Maka dilakukan pengujian dengan menggunakan sediaan Beads alginate yang bersifat gastroretentif yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit untuk mengurangi efek samping dan kepatuhan pasien dengan menggunakan hewan uji tikus dan dilakukan dengan menggunakan Metode Paw Edema.
Tujuan Penelitian: Untuk mengetahui aktivitas Antiinflamasi dari Sediaan Beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit yang besifat gastroretentif dibandingkan dengan Natrium diklofenak sediaan pasaran.
Metode: Dibuat beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit : PVP K30 dengan perbandingan (1:1). Kemudian, dilakukan uji aktivitas antiinflamasi menggunakan metode paw edema dengan menggunakan alat Plestismometer digital (UGO Basile) dengan menggunakan hewan uji Tikus dengan BB 150-200 g. Yang dikelompokkan dalam 5 kelompok uji. Kelompok I : dosis 300 mg/kg BB, Kelompok II : dosis 400 mg/kg BB, Kelompok III : dosis 500 mg/kg BB, Kelompok IV : Natrium diklofenak 13,5 mg/kg BB dan Kelompok V : Tanpa Pengobatan (CMC Na). Kemudian, Data yang diperoleh dihitung persen radang, persen inhibisi dan AUC Persen Radang. Dan di uji secara statistik menggunakan ANAVA (n = 6; P > 0,05).
Hasil: Hasil uji aktivitas antiinflamasi yang diperoleh dengan menghitung persen radang, persen inhibisi radang dan AUC persen radang. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sediaan Beads Alginat yang mengandung dispersi padat mempunyai aktivitas antiinflamasi yang tidak berbeda signifikan secara statistik dengan obat pembanding (Natrium Diklofenak). Sediaan Beads Alginat yang diuji menunjukkan hasil yang paling baik sebagai antiinflamasi pada dosis 500 mg/kg BB. Dengan persen radang yang diperoleh yaitu 0,14 % dan persen inhibisinya adalah 99,71%. Semakin tinggi dosis, maka efek antiinflamasi yang diperoleh juga semakin Baik.
Kesimpulan: Berdasarkan hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa sediaan beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit yang bersifat gastroretentif mempunyai aktifitas yang tidak berbeda signifikan secara statistik dengan Natrium diklofenak sebagai obat pembanding.
Kata kunci:Beads alginat, Natrium diklofenak, antiinflamasi.
TEST OF ANTI-INFLAMMATORY EFFECTS OF GASTRORETENTIVE ALGINATE BEADS CONTAINING SOLID DISPERSION OF TURMERIC
EXTRACT (Curcuma domestica val) IN RATS INDUCED BY CARRAGEENAN
ABSTRACT
Background: Turmeric has the main component which is curcumin that has anti- inflammatory properties. Where, on the common preparation (sodium diclofenac) has side effects on the gastric, then tested using Beads alginate Gastroretentive preparations containing solid dispersions of turmeric extract to reduce side effects and patient compliance using rat test animals and carried out using the method Paw Edema.
Objective: To determine the anti-inflammatory activity of alginate beads preparations which contain solid dispersion of turmeric extract which is gastroretentive compared to sodium diclofenac market preparations.
Method: Alginate beads were made containing turmeric extract: PVP K30 solid dispersion in a ratio (1: 1). Then, an antiinflammatory activity test was performed using the paw edema method using a digital Plestismometer (UGO Basile) using a rat test animal with BB 150-200 g. Which is grouped in 5 test groups. Group I:
dose 300 mg / kg body weight, Group II: dose 400 mg / kg body weight, Group III: dose 500 mg / kg body weight, Group IV: diclofenac sodium 13.5 mg / kg body weight and Group V: without treatment (CMC) Na). Then, the data obtained are calculated percent inflammation, percent inhibition and AUC Percent Inflammation. And tested statistically using ANAVA (n = 6; P> 0.05).
Results: Antiinflammatory activity test results are obtained by calculating inflammation percent, inflammation inhibition percent and AUC inflammation.
The results showed that Alginate Beads preparations containing solid dispersions had anti-inflammatory activity which were not statistically significant different from the comparative drugs (Sodium Diclofenac). Alginate Beads preparations tested showed the best results as anti-inflammatory at a dose of 500 mg / kg BW.
With the percentage of inflammation obtained is 0.14% and the percentage of inhibition is 99.71%. The higher the dose, better the anti-inflammatory effect obtained.
Conclusion: Based on the results of the study it can be concluded that the alginate beads preparation containing solid dispersion of turmeric extract which is gastroretentive has activity that is not statistically significant different from Sodium diclofenac as a comparison drug.
Keywords: Beads alginate, Sodium diclofenac, anti-inflammatory.
DAFTAR ISI
JUDUL ... i
HALAMAN PENGESAHAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
SURAT PERNYATAAN TIDAK PLAGIAT ... vi
ABSTRAK ... vii
ABSTRACT ... viii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL ... xi
DAFTAR GAMBAR ... xii
DAFTAR LAMPIRAN ... xiii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 4
1.3 Hipotesis ... 5
1.4 Tujuan Penelitian ... 5
1.5 Manfaat Penelitian ... 5
1.6 Kerangka Pikir Penelitian ... 6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 7
2.1 Kunyit (Curcuma domestica Val.) ... 7
2.1.1 Kurkumin ... 8
2.1.2 Manfaat kunyit ... 9
2.2 Dispersi padat ... 9
2.2.1 Defenisi dispersi padat ... 9
2.2.2 Metode pembuatan sistem dispersi padat ... 10
2.2.2.1 Metode peleburan atau difusi ... 10
2.2.2.2 Metode pelarutan ... 11
2.2.2.3 Metode pelarutan dan peleburan ... 11
2.3 Inflamasi (Radang) ... 12
2.3.1 Inflamasi akut ... 12
2.3.2 Inflamasi kronik ... 12
2.3.3 Etiologi inflamasi ... 12
2.3.4 Mekanisme terjadinya inflamasi ... 13
2.3.5 Gejala-gejala terjadinya respon inflamasi ... 14
2.4 Obat Antiinflamasi ... 17
2.4.1 Obat antiinflamasi golongan steroida... 17
2.4.2 Obat antiinflamasi golongan non steroida... 18
2.5 Induktor Radang ... 19
2.6 Keragenan ... 19
2.7 Sistem penyampaian gastroretentif ... 20
2.7.1 Sistem mengembang ... 22
2.7.2 Sistem mengapung ... 22
2.7.3 Sistem bioadhesif/mukoadhesif ... 23
BAB III METODE PENELITIAN ... 24
3.1 Lokasi Penelitian ... 24
3.3 Alat ... 24
3.4 Bahan... 24
3.5 Hewan Percobaan ... 25
3.6 Prosedur Penelitian ... 25
3.6.1 Pembuatan pereaksi ... 25
3.6.1.1 Pembuatan akuades bebas karbondioksida ... 25
3.6.1.2 Pembuatan larutan kalsium klorida 0,15 M ... 25
3.6.2 Pembuatan suspensi tablet natrium diklofenak ... 3.6.3 Pembuatan beads alginat yang mengandung PVP K30 ... 25
3.6.4 Pembuatan beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit ... 25
3.7 Pembuatan Larutan Keragenan 1 % ... 27
3.8 Uji Efek Antiinflamasi Dengan Metode Paw Edema ... 27
3.8.1 Pembuatan radang ... 27
3.8.2 Uji efek antiinflamasi secara oral ... 27
3.8.2.1 Uji efek antiinflamasi sediaan beads alginat gastroretentif ... 27
3.8.3 Analisis Data ... 29
3.9 Flowsheet ... 30
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 31
4.1 Hasil Pembuatan Sediaan Beads alginat yang Mengandung Dispersi Padat Ektrak KunyitHasil Uji Efek Antiinflamasi ... 31
4.2 Hasil Uji Efek Antiinflamasi ... 31
4.2.1 Hasil uji efek antiinflamasi sediaan beads alginat gastroretentif dengan 1 kali penyuntikan λ- karagenan dan pengukuran 6 jam ... 33
4.2.2 Hasil uji efek antiinflamasi sediaan beads alginat gastroretentif dengan 1 kali Penyuntikan λ- karagenan dan pengukuran 33 jam ... 38
4.2.3 Hasil uji efek antiinflamasi sediaan beads alginat gastroretentif dengan 2 kali Penyuntikan λ- karagenan dan pengukuran 9 jam ... 44
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 50
5.1 Kesimpulan ... 50
5.2 Saran ... 50
DAFTAR PUSTAKA ... 51
LAMPIRAN ... 54
DAFTAR TABEL
4.1 Tabel rerata AUC persentase radang dengan 1 kali penyuntikan
λ-karagenan dan pengukuran 6 jam...37 4.2 Tabel uji efek antiinflanasi dengan 1 kali penyuntikan
λ-karagenan dan pengukuran 6 jam...38 4.3 Tabel rerata AUC persentase radang dengan 1 kali penyuntikan
λ-karagenan dan pengukuran 33 jam...42 4.4Tabel uji efek antiinflanasi dengan 1 kali penyuntikan
λ-karagenan dan pengukuran 6 jam...43 4.5 Tabel rerata AUC persentase radang dengan 2 kali penyuntikan
λ- karagenan dan pengukuran 9 jam...48 4.6 Tabel uji efek antiinflanasi dengan 1 kali penyuntikan
λ-karagenan dan pengukuran 6 jam...49
DAFTAR GAMBAR
1.6 Kerangka Pikir ... 6
2.1 Struktur Kurkuminoid ... 7
4.1 Gambar sediaan beads alginat dispersi padat ekstrak kunyit ... 31
4.2 Grafik Persen Radang versus waktu pada Kaki Tikus ... 34
4.3 Grafik Persen Inhibisi Radang Kaki Tikus ... 35
4.4 Grafik AUC Persen Radang ... 37
4.6 Grafik Persen Radang versus waktu pada Kaki Tikus ... 39
4.7 Grafik Persen Inhibisi Radang Kaki Tikus ... 40
4.8 Grafik AUC Persen Radang ... 42
4.9 Grafik Persen Radang versus waktu pada Kaki Tikus ... 45
4.10 Grafik Persen Inhibisi Radang Kaki Tikus ... 46
4.11Grafik AUC Persen Radang ... 47
DAFTAR LAMPIRAN
1. Surat Ethical Clearance ... 6
2. Foto ekstrak kunyit ... 31
3. Gambar sediaan ... 34
4. Contoh perhitungan persen radang,inhibisi dan AUC persen radang ... 35
5. Data hasil uji antiinflamasi dengan 1 kali induksi dan pengukuran 6 jam... 37
6. Data hasil uji antiinflamasi dengan 1 kali induksi dan pengukuran 33 jam... 39
7. Data hasil uji antiinflamasi dengan 2 kali induksi dan pengukuran 9 jam... 40
8. Contoh perhitungan dosis ... 42
9. Gambar alat ... 45
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Inflamasi adalah respon perlindungan normal tubuh terhadap cedera jaringan yang disebabkan trauma fisik, bahan kimia berbahaya dan agen mikrobiolog. Inflamasi disebut juga dengan peradangan, merupakan respon biologis berupa reaksi vaskuler yang menimbulkan penyaluran cairan, zat-zat yang terlarut dan sel-sel dari sirkulasi darah menuju ke jaringan-jaringan interstisial di daerah cedera. Inflamasi dibagi dua yaitu akut dan kronis (Mycek dkk., 2001).
Dewasa ini penelitian dan pengembangan tumbuhan obat baik di dalam maupun di luar negri berkembang pesat. Penelitian yang berkembang terutama pada segi farmakologi maupun fitokimia. Berdasarkan indikasi tumbuhan obat yang telah digunakan oleh sebagian masyarakat dengan khasiat yang teruji secara empiris. Hasil penelitian tersebut tentunya lebih memantapkan para pengguna tumbuhan obat akan khasiat maupun kegunaannya (Dalimartha, 2003).
Kunyit (Curcuma longa Linn atau Curcuma domestica Val.) temasuk famili Zingiberaceae, telah lama dikenal oleh masyarakat sebagai tanaman yang sangat banyak manfaatnya seperti antiinflamasi (Patil dkk., 2011), antikanker (Naama dkk., 2010), antioksidan (Tanvir dkk., 2017), antiulkus (Aziz, 2011), dan antibakteri (Mohammed, 2015). Komponen utama kunyit yaitu kurkumin (BM 368) sebanyak 60-80%, demetoksikurkumin (BM 338) sebanyak 15-30% dan bisdemetoksikurkumin (BM 308) sebanyak 2-6% (Rohman, 2012). Kurkumin
efek terapi yang luas (Rohman, 2012). Studi menunjukkan efek kurkumin oral pada peradangan manusia. Kurkumin dosis 400 mg tiga kali sehari selama 5 hari menyebabkan efek anti peradangan yang signifikan diukur secara objektif dan subjektif pada pasien pasca-operasi (Satoskar dkk., 1986).
Natrium diklofenak adalah obat antiinflamasi non steroid yang umumnya digunakan untuk penderita radang sendi. Namun, waktu paruh yang pendek sekitar 1-2 jam menyebabkan obat diberikan berulang kali dalam interval waktu yang pendek untuk pemberian secara oral. (Agustin dan Ratih, 2015).
Efek farmakologis kurkumin terbatas karena kelarutannya yang rendah dan memiliki metabolisme yang cepat di saluran pencernaan (Petchsomrit, 2013).
Penelitian selama tiga dekade terakhir terkait absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi kurkumin, menunjukkan bahwa absorpsi dan metabolisme cepat sehingga membatasi ketersediaan hayati kurkumin (Anand dkk., 2007).
Dispersi padat merupakan salah satu metode untuk meningkatkan kelarutan suatu bahan aktif. Dispersi padat menghasilkan pelepasan yang lebih cepat dan bioavailabilitas yang lebih tinggi dibandingkan formulasi sediaan konvensional biasa (Singh dkk., 2011). Pada pembuatan dispersi padat biasa digunakan polimer seperti hidroksipropilselulosa, hidroksipropil metilselulosa (HPMC), polietilena glikol (PEG) dan polivinilpirolidon (PVP) (Sethuraman dkk., 2011).
Sistem penyampaian obat yang bertahan di lambung atau yang lebih dikenal Gastro Retentive Delivery System ini dapat mempertahankan obat tetap berada di dalam lambung selama beberapa jam dan dapat memperpanjang waktu tinggal obat di lambung secara signifikan (Neetika dan Manish, 2012).
Penyampaian obat secara oral merupakan rute pemberian obat yang paling banyak digunakan dikarenakan penggunaan yang mudah, pasien lebih patuh, formulasi yang mudah, dan lebih murah. Akan tetapi, bentuk sediaaan oral memiliki beberapa kekurangan yaitu proses absorbsi yang cepat, degradasi oleh asam lambung, dan waktu paruh yang pendek. Oleh karena hal tersebut, peneliti mengembangkan sediaan oral dengan pelepasan berkelanjutan yang dapat mencapai efek yang diinginkan (Neetika dan Manish, 2012).
Sistem ini disampaikan per oral, tertahan dalam lambung, dan akan melepaskan obat dengan cara terkontrol, sehingga obat dapat disuplai secara kontinu pada daerah absorpsi saluran pencernaan (Nayak dkk., 2010).
Sitepu (2015) telah membuat beads alginat yang mengandung metronidazol menggunakan variasi curing time. Hasil penelitian tersebut diperoleh beads alginat dapat mengapung selama lebih dari 12 jam pada medium lambung buatan pH 1,2. Adliani (2016) telah melakukan formulasi dan evaluasi terhadap beads alginat yang mengandung antasida. Hasil penelitian tersebut diperoleh diameter beads 2,17 mm dan dapat mengapung selama lebih 12 jam.
Beads alginat yang diperoleh memiliki sifat mukoadhesif dengan nilai 58,73 ±
0,05 dyne serta memiliki efek penyembuhan lesi lambung. Aulia (2017) telah meneliti tentang pembuatan beads alginat dari ekstrak kunyit dengan menggunakan variasi viskositas alginat dan melakukan pengujian bioadhesi serta penyembuhan lesi dengan menggunakan tikus yang diinduksi HCl 1 M. Hasil yang diperoleh terdapat pengaruh viskositas alginat terhadap pelepasan kurkumin dari beads alginat. Sediaan beads alginat yang mengandung ekstrak kunyit bersifat gastroretentif serta efektif menyembuhkan lambung pada dosis
100mg/kgBB tikus. Karena penyembuhan ulkus yang lama, maka dilanjutkan pembuataan sediaan kunyit yang lebih baik kelarutaanya dan lebih cepat penyembuhan ulkusnya dengan membuat ekstrak kunyit dalam bentuk dispersi padat untuk mengetahui efek antibakteri dilakukan oleh Bangun (2018) telah melakukan pengujian in vitro beads alginat gastroretentif yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit (Curcuma domestica Val.).
Hasil penelitian menunjukkan bahwa formula PVP K30 : ekstrak kunyit (1:1), lebih baik dibandingkan dengan formula (1:2) dikarenakan uji pelepasan kurkumin lebih tinggi secara in vitro dan memberikan efek antibakteri lebih baik.
Berdasarkan hasil penelitian tersebut, maka dalam penelitian ini melanjutkan penelitian yang sebelumnya dengan menggunakan formula terbaik yaitu PVP K30 : Ekstrak kunyit (1:1) dengan judul uji antiinflamasi dari beads alginat gastroretentif yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit (Curcuma domestica val.) terhadap tikus yang diinduksi karagenan.
1.2. Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian pada latar belakang, maka permasalahan dalam penelitian ini dapat dirumuskan sebagai berikut :
a. Apakah sediaan beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstak kunyit yang bersifat gastroretentif dapat mengobati inflamasi pada tikus yang di induksi karagenan ?
b. Apakah sediaan beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit yang bersifat gastroretentif memiliki efek antiinflamasi yang sama dengan tablet natrium diklofenak 13,5 mg/kg BB ?
1.3 Hipotesis Penelitian
Berdasarkan uraian pada perumusan masalah , maka hipotesis dalam penelitian ini sebagai berikut :
a. Sediaan beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit yang bersifat gastroretentif dapat mengobati inflamasi pada tikus yang di induksi karagenan.
b. Sediaan beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit yang bersifat gastroretentif memiliki efek antiinflamasi yang sama dengan tablet natrium diklofenak 13,5 mg/kg BB.
1.4 Tujuan Penelitian
Berdasarkan uraian pada hipotesis penelitian , maka tujuan dalam penelitian ini sebagai berikut :
a. Untuk mengetahui kemampuan sediaan beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit yang bersifat gastroretentif dapat mengobati inflamasi pada tikus yang diinduksi karagenan.
b. Untuk mengetahui kemampuan sediaan beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit yang bersifat gastroretentif memiliki efek antiinflamasi yang sama dengan tablet natrium diklofenak 13,5 mg/kg BB.
1.5 Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi dan pengetahuan bahwa sediaan beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit yang bersifat gastroretentif yang diberikan secara oral memiliki efek antiinflamasi yang sama dengan tablet natrium diklofenak 13,5 mg/kg BB.
1.6 Kerangka Pikir
Latar belakang penyelesaian variabel bebas variabel terikat parameter
Pada penelitian sebelumny a sediaan
beads alginat gastrorete
ntif yang mengandu ng dispersi
padat ekstrak
kunyit telah terbukti sebagai antibakteri
dan terbukti tertahan di
dalam lambung.
Mengetahui efek pengobatan
dari beads alginat dispersi
padat ekstrak
kunyit terhadap inflamasi pada tikus yang di induksi karagenan
Beads alginat dispers i padat ekstrak Kunyit dosis
300 mg/kg
BB, 400 mg/kg
BB, 500 mg/kg
BB
Efek Antiinfla
masi Natrium
diklofenak (sediaan pasaran)
Persen radang
Persen Inhibisi
radang
AUC persen radang
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Kunyit (Curcuma domestica Val.)
Kunyit (Curcuma longa Linn atau Curcuma domestica Val.) temasuk Family Zingiberaceae, telah lama dikenal oleh masyarakat sebagai tanaman yang sangat banyak manfaatnya seperti antiinflamasi, antikanker, antioksidan, antibakteri, dan antiulkus Komponen utama kunyit yaitu kurkumin (BM 368) sebanyak 60-80%, demetoksikurkumin (BM 338) sebanyak 15-30% dan bisdemetoksikurkumin (BM 308) sebanyak 2-6% (Rohman, 2012).
Gambar 2.1 Struktur kurkumin, demetoksikurkumin dan bisdemetoksikurkumin Taksonomi kunyit adalah sebagai berikut:
Kingdom : Plantae (tumbuhan)
Subkingdom : Tracheobionta (tumbuhan pembuluh) Superdivisi : Spermatophyta (tumbuhan berbiji) Divisi : Magnoliophyta (tumbuhan berbunga)
Kelas : Liliopsida (monokotiledon) Subkelas : Zingiberidae
Order : Zingiberales
Famili : Zingiberaceae (famili jahe-jahean) Genus :Curcuma L.
Species :Curcuma longa Linn. (Kunyit)
Sinonim :C. domestica Valeton (Krishnaswamy, 2009).
Curcuma longa atau kunyit adalah tanaman tropis yang berasal dari Asia
Selatan dan Tenggara, yang berupa tanaman berasal dari famili jahe-jahean berukuran hingga 1 meter. Bagian yang dipakai adalah rimpang. Bagian paling aktif dari kunyit adalah kurkumin, yang bisa mencapai 2-5% dari total bagian rimpang.
2.1.1 Kurkumin
Kurkumin adalah senyawa polifenol berupa serbuk kristalin kuning tak berbau dengan berat molekul 368,4 dan titik lebur 184º - 186 º C, sukar larut dalam air, petroleum eter dan benzena dan larut dalam metil dan etil alkohol, kloroform, asam asetat glasial, alkali, aseton dan propilen glikol (Krishnaswamy, 2009).
Sifat kurkumin tidak stabil pada suasana netral dan basa karena memicu degradasi asam ferulat dan gugus feruloilmetan. Kurkumin stabil pada saluran pencernaan pH 1-6. Vanilin, asam ferulat dan feruloil diidentifikasi sebagai produk degradasi minor. Melalui sistem reduksi endogen sebagian besar kurkumin akan direduksi menjadi dihidrokurkumin dan tetrahidrokurkumin dan diubah
menjadi konjugat monoglukuronosida. Tetrahidrokurkumin (THC) adalah metabolit in vivo utama (Krishnaswamy, 2009).
2.1.2 Manfaat Kurkumin
Kurkumin, komponen bioaktif dari kunyit, telah menunjukkan peran penting dalam pencegahan dan pengobatan berbagai penyakit kronik proinflamasi termasuk penyakit neurodegeneratif, kardiovaskular, paru-paru, metabolisme, autoimun, dan penyakit mematikan. Aktivitas kurkumin melawan penyakit kronik dihubungkan dengan penghambatan biomarker inflamasi. Banyak studi in vitro telah melaporkan bahwa kurkumin memiliki kemampuan menghambat faktor transkripsi proinflamasi (Krishnaswamy, 2009).
Pada penelitian lain, kurkumin menghambat angiogenesis, memaksa sel- sel kanker untuk mati (melalui proses apoptosis) dan menghambat pertumbuhan sejumlah kanker, yaitu kanker kolon, prostat, paru-paru, hati, lambung, payudara, ovarium, otak, dan leukemia (Schreiber, 2010).
Studi menunjukkan efek kurkumin oral pada peradangan manusia.
Kurkumin dosis 400 mg tiga kali sehari selama 5 hari menyebabkan efek anti peradangan yang signifikan diukur secara objektif dan subjektif pada pasien pasca-operasi (Satoskar dkk., 1986).
2.2 Dispersi Padat
2.2.1 Defenisi Dispersi Padat
Istilah dispersi padat mengacu kepada sekelompok produk padatan yang terrdiri setidaknya dari dua komponen yang berbeda, umumnya matriks hidrofilik dan obat hidrofobik. Matriks ini dapat berupa kristal atau amorf. Obat ini dapat
terdispersi secara molekuler, dalam partikel amorphous (kluster) atau dalam partikel kristal (Chiou dkk., 1971).
Dispersi padat dapat didefenisikan sebagai sistem satu atau lebih bahan aktif ke dalam suatu pembawa atau matriks inert dalam kondisi padat, yang dibuat dengan cara peleburan, pelarutan, atau kombinasi dari peleburan dan pelarutan, dimana masing-masing metode ini memiliki keuntungan dan kerugian masing- masing dan disesuaikan dengan sifat bahan dan matriks yang akan didispersikan.
Keuntungan dari formulasi dispersi padat dibandingkan tablet kapsul konvensional untuk peningkatan disolusi dan bioavailabilitas dari obat yang sukar larut dalam air (Chiou dkk., 1971).
2.2.2 Metode Pembuatan Sistem Dispersi Padat 2.2.2.1 Metode Peleburan atau Difusi
Campuran fisik dari bahan aktif dengan pembawa larut air dipanaskan sampai melebur.Leburan disolidifikasi secara cepat pada tanggas es sambil diaduk terus-menerus, lalu diserbukkan, kemudian diayak. Pendinginan secara cepat diperlukan karena akan menghasilkan supersaturasi obat akibat terjadinya penjeratan molekul obat dalam matrik solven selama pemadatan segera (Agoes, 2008).
Keuntungan cara peleburan adalah sederhana dan ekonomis. Cara ini tidak sesuai jika bahan aktif tidak stabil pada suhu peleburan atau akan menguap pada suhu tinggi. Sebagai contoh, asam suksinat sebagai pembawa griseofulvin sangat mudah menguap dan terurai parsial secara dehidrasi pada suhu mendekati suhu lebur. Kerugiannya adalah sifat lengket pada hasil peleburan dan kristalisasi tidak teratur karena keberadaan halangan misibilitas pada diagram fasa (Agoes, 2008).
2.2.2.2 Metode Pelarutan
Pembuatan dispersi solida β-karoten dengan PVP dilakukan dengan menggunakan CHCl3 sebagai pelarut. Solven yang digunakan dengan tekanan rendah pada berbagai suhu rendah dapat menguap sempurna (Agoes, 2008).
Keuntungan metode pelarutan adalah dapat mencegah penguraian akibat termal, sedangkan kerugiannya adalah biaya relatif mahal akibat menggunakan pelarut, sementara pelarut adakalanya sulit sekali dihilangkan secara sempurna.
Selanjutnya, kemungkina efek negatif residu soleven menimbulkan kesulitan untuk mendapatkan bentuk kristal (Agoes, 2008).
2.2.2.3 Metode Pelarutan dan Peleburan
Kalaupun terdapat resiko penguraian, hal itu terjadi pada suhu peleburan yang tinggi. Misalnya digunakan PEG 300 – 400 (cair) untuk melarutkan bahan aktif. Sesudah itu masa lain PEG 6000 dilebur dan leburan dicapur dengan larutan bahan aktif PEG 300 – 400, lalu didinginkan sambil diaduk dan dihaluskan (Agoes, 2008).
Peningkatan kecepatan disolusi dispersi padat dapat berkisar antara 2 – 400 kali. Mekanisme peningkatan disolusi adalah melalui:
a. Penurunan ukuran partikel b. Efek solubilisasi pembawa
c. Efek peningkatan pembasahan dan dispersibilitas bahan aktif dalam media disolusi
d. Pembentukan dispersi metastabil.
Pembentukan sistem dispersi padat dalam pembawa yang mudah larut telah luas digunakan diantaranya: polivinilpirolidon (PVP), polietilen glikol (PEG),
polivinilalkohol (PVA), derivat selulosa, poliakrilat dan polimethakrilat, urea, gula, poliol dan polimernya, dan emulsifier (Leuner dan Dressman, 2000).
2.3 Inflamasi (Radang )
Inflamasi adalah suatu respon protektif yang ditujukan untuk menghilangkan penyebab awal kerusakan sel serta membuang sel dan jaringan nekrotik yang disebabkan oleh kerusakan asal. Inflamasi terbagi menjadi dua, yaitu: inflamasi akut dan inflamasi kronik (Robbins, dkk., 1992).
2.3.1 Inflamasi akut
Inflamasi akut adalah inflamasi yang berlangsung relatif singkat, hanya beberapa jam atau beberapa hari dan ditandai dengan eksudasi cairan, protein plasma serta akumulasi leukosit neutrofilik yang menonjol (Robbins dkk., 1992).
2.3.2 Inflamasi kronik
Inflamasi kronik berlangsung lebih lama yaitu beberapa mingguatau beberapa bulan dan ditandai dengan influks limfosit dan makrofag disertai dengan proliferasi pembuluh darah dan pembentukan jaringan parut (Robbins dkk., 1992).
2.3.3 Etiologi inflamasi
Inflamasi disebabkan oleh berbagai factor yaitu rangsang fisik, rangsang kimia dan rangsang mikrobiologi, Sebagai berikut :
a. Rangsang fisik
Rangsang fisik yang menyebabkan inflamasi berupa benda asing, tekanan, panas atau dingin berlebihan, listrik, sinar matahari, sinar rontgen dan radiasi.
b. Rangsang kimia
Rangsang kimia yang menyebabkan inflamasi berupa asam dan basa kuat, keracunan obat, karagenan dan asam arakidonat.
c. Rangsang mikrobiologi
Rangsang mikrobiologi yang menyebabkan inflamasi berupa kuman patogen, bakteri, parasit dan virus (Sudiono, 2003).
2.3.4 Mekanisme terjadinya inflamasi
Salah satu faktor penyebab terjadinya inflamasi adalah produk yang dihasilkan dari metabolisme asam arakhidonat. Asam arakhidonat merupakan suatu asam lemak tak jenuh ganda dengan 20 atom karbon. Asam arakhidonat dilepaskan oleh fosfolipid melalui fosfolipase sel yang telah diaktifkan oleh rangsang fisik, kimia dan mikrobiologi. Proses metabolisme asam arakhidonat terjadi melalui dua jalur utama, yaitu sikloksigenase dan lipoksigenase (Robbins dkk., 1992).
Jalur utama metabolisme asam arakhidonat, yaitu:
a. Jalur sikloksigenase
Reaksi awal pada jalur ini ialah dibentuk suatu endoperoksidase siklik prostaglandin ( ) yang kemudian dikonversi menjadi prostaglandin ( ) oleh peroksidase. Selanjutnya membentuk prostaglandin ( ), , , prostasiklin ( ) dan tromboksan ( ).
merupakan suatu produk sel mast (basofilia jaringan)menyebabkan vasodilatasi.
Prostaglandin dan prostasiklin merupakan vasodilatasi yang kuat dan memperkuat pembentukan edema dengan meningkatkan permeabilitas mediator lain seperti histamin. adalah agen agregasi trombosit yang kuat dan vasokonstriktor. adalah suatu vasodilator dan penghambat kuat agregasi trombosit.
b. Jalur lipoksigenase
Reaksi awal pada jalur ini ialah penambahan gugus hidroperoksi pada asam arakidonat pada karbon 5-oleh enzim lipoksigenase. Derivat 5-hidroperoksi asam arakidonat (5-HPETE) tidak stabil dan direduksi sebagai 5-HETE (enzim utama neutrofil) atau diubah menjadi golongan senyawa yang disebut leukotrin.
Leukotrin pertama yang dihasilkan disebut leukotrin ) yang selanjutnya akan menjadi melalui hidrolisis enzimatik. merupakan agen kemotaksis kuat dan menyebabkan agregasineutrofil. Selanjutnya membentuk dengan penambahan glutation selanjutnya diubah menjadi leukotrin ( ) dan akhirnya leukotrin ( ). dan menyebabkan vasokonstriksi, bronkospasme dan meningkatkan permeabilitas vaskular (Robbins dkk., 1992).
2.3.5 Gejala-gejala terjadinya respon inflamasi
Gejala terjadinya inflamasi akut ada 5, yaitu kemerahan (rubor), panas (kalor), nyeri (dolor), pembengkakan (tumor) dan perubahan fungsi (funtio laesa):
a. Kemerahan (rubor)
Kemerahan merupakan hal pertama yang terlihat di daerah yang mengalami inflamasi. Waktureaksi inflamasi mulai timbul (melalui pelepasan mediator histamin, bradikinin dan prostaglandin) maka arteriol yang mensuplai darah ke cedera tersebut berdilatasi, sehingga memungkinkan lebih banyak darah mengalir ke dalam mikrosirkulasi lokal. Pembuluh-pembuluh darah yang sebelumnya kosong atau sebagian saja meregang, dengan cepat terisi penuh oleh darah.Keadaan ini dinamakan hiperemia dan menyebabkan kemerahan lokal pada inflamasi akut (Abrams, 1995).
b. Panas (kalor)
Panas terjadi bersamaan dengan kemerahan pada reaksi inflamasi akut. Panas merupakan reaksi inflamasi(melalui pelepasan pirogen endogen IL-1, IL-6 dan prostaglandin ) yang terjadi pada permukaan tubuh, yang secara normal lebih dingin suhu normal tubuh.Daerah inflamasi pada kulit menjadi lebih panas dari daerah sekitarnya karena lebih banyak darah yang suplai tubuh ke permukaan daerah cedera daripada ke daerah normal (Abrams, 1995).
c. Nyeri (dolor)
Rasa nyeri adalah reaksi inflamasi yang dapat dihasilkan dengan berbagai cara Perubahan pH lokal atau konsentrasi ion-ion tertentu dapat merangsang ujung-ujung saraf. Selain itu, pembengkakan jaringan yang meradang (melalui pelepasan mediator prostaglandin dan bradikinin) menyebabkan peningkatan tekanan lokal tidak diragukan lagi dapat menimbulkan rasa nyeri(Abrams, 1995).
d. Pembengkakan (tumor)
Gejala yang paling menyolok dari inflamasi akut adalah pembengkakan (tumor).Pelepasan mediator histamin, bradikinin, leukotrien , , , menyebabkan peningkatan permeabilitas dinding kapiler serta suplai cairan dan sel-sel dari sirkulasi darah ke jaringan yang cedera. Pada inflamasi, dinding kapiler tersebut menjadi lebih permeabel dan lebih mudah dilalui oleh leukosit dan protein terutama albumin, yang diikuti oleh molekul yang lebih besar sehingga plasma jaringan mengandung lebih banyak protein daripada biasanya, yang kemudian meninggalkan kapiler dan masuk kedalam jaringan sehingga menyebabkan jaringan menjadi bengkak (Abrams, 1995).
e. Perubahan Fungsi (Fungsio Laesa)
Gangguan fungsi merupakan konsekuensi dari suatu proses inflamasi.
Gerakan yang terjadi pada daerah inflamasi, baik yang dilakukan secara sadar ataupun secara reflek akan mengalami hambatan oleh rasa sakit, pembengkakan yang hebat secara fisik mengakibatkan berkurangnya jaringan (Abrams, 1995).
f. Mediator Peradangan
Banyak substansi endogen yang dikeluarkan yang telah dikenal sebagai mediator peradangan di antaranya adalah histamin, bradikinin, kalidin, serotonin, prostaglandin, dan leukotrien. Histamin merupakan mediator pertama yang dilepaskan dari sekian banyak mediator lain dan segera muncul dalam beberapa detik setelah diinduksi yang berperan meningkatan permeabilitas kapiler.
Histamin merupakan produk dekarboksilasi asam amino histidin yang terdapat dalam semua jaringan tubuh. Konsentrasi tertinggi terdapat dalam paru, kulit, dan saluran cerna terutama pada sel mast, sedangkan leukosit basofil adalah dalam bentuk tak aktif secara biologik dan disimpan terikat pada heparin dan protein basa. Histamin akan dibebaskan dari sel tersebut pada reaksi hipersensitivitas, kerusakan sel (misalnya pada luka) serta akibat senyawa kimia pembebas histamin (Mutschler, 1999).
Asam arakhidonat merupakan prekursor sejumlah besar mediator radang.
Senyawa ini merupakan komponen utama lipid seluler dan hanya terdapat dalam keadaan bebas dengan jumlah kecil, sebagian besar berada dalam bentuk fosfolipid membran sel. Bila membran sel mengalami kerusakan oleh suatu rangsangan kimiawi, fisis atau mekanis, maka enzim fosfolipase akan diaktivasi untuk mengubah fosfolipid menjadi asam arakhidonat. Asam lemak
Pada alur siklooksigenase, sebagian asam arakhidonat akan diubah oleh enzim siklooksigenase menjadi endoperoksida dan seterusnya menjadi prostaglandin (PG), prostasiklin dan tromboksan, dan sebagian lagi asam arakhidonat akan diubah oleh enzim lipooksigenase menjadi asam hidroperoksida dan seterusnya menjadi leukotrien yang disebut juga Slow Reacting Substances ini selanjutnya akan diubah menjadi senyawa mediator melalui dua alur utama yaitu alur siklooksigenase dan alur lipooksigenase. Anaphylaxis (SRSA). Baik prostaglandin mau pun leukotrien, bertanggung jawab bagi sebagian besar gejala peradangan.
2.4 Obat Antiinflamasi
Obat antiinflamasi adalah golongan obat yang memiliki aktivitas menekan atau mengurangi peradangan. Berdasarkan mekanisme kerjanya obat antiinflamasi terbagi menjadi dua golongan. Golongan pertama adalah golongan obat antiinflamasi steroid. Obat antiinflamasi yang kedua yaitu golongan obat antiinflamasi nonsteroid.
2.4.1 Obat antiinflamasi golongan steroida
Obat antiinflamasi golongan steroida bekerja menghambat sintesis prostaglandin dengan cara menghambat enzim fosfolipase, sehingga fosfolipid yang berada pada membran sel tidak dapat diubah menjadi asam arakidonat.Akibatnya prostaglandin tidak akan terbentuk dan efek inflamasi tidak ada. Contoh obat antiinflamasi steroid adalah deksametason, betametason dan hidrokortison (Tjay dan Rahardja, 2007).
2.4.2 Obat antiinflamasi golongan non steroida
Obat antiinflamasi golongan nonsteroida digunakan untuk pengobatan nyeri, rheumatoid arthritis, osteoarthritis dan lainnya. Semua obat antiinflamasi
nonsteroid mempunyai efek klinis yaitu dengan menghambat sintesis prostaglandin. Prostaglandin menyebabkan terjadinya inflamasi. Prostaglandin juga ikut mengatur temperatur tubuh, rasa nyeri, agregasi platelet dan efek lainnya. Waktu paruhnya hanya hitungan menit. Jadi, ketika enzim pembuat prostaglandin dihambat, maka tidak terjadi pengeluaran prostaglandin. Enzim pembuat prostaglandin adalah siklooksigenase. Dua isoform siklooksigenase (COX) telah diketahui. COX-1 terdapat di beberapa jaringan dan bertugas melindungi mukosa lambung. COX-2 terdapat di otak dan ginjal, juga dapat menyebabkan inflamasi. COX-1 terdapat di platelet (Roberts dan Morrow, 2012).
Obat antiinflamasi nonsteroid awal, memiliki cara kerja dengan menghambat semua isoform COX. Kemudian, obat antiinflamasi nonsteroid yang spesifik menghambat COX-2 mulai ada. Obat spesifik penghambat COX-2 dapat mengobati inflamasi tanpa merusak saluran pencernaan dan mengubah fungsi platelet. Contoh dari obat ini adalah rofekoksib dan selekoksib(Roberts dan Morrow, 2012).
Secara kimiawi, penggolongan obat antiinflamasi nonsteroida ini dibagi dalam beberapa kelompok, yaitu (Tjay dan Rahardja, 2007) :
a. Salisilat : asetosal, benorilat dan diflunisal
b. Asetat : natrium diklofenak, indometasin dan sulindak
c. Propionat : ibuprofen, ketoprofen, flurbiprofen, naproksen dan tiaprofenat d. Oxicam : piroxicam, tenoxicam dan meloxicam
e. Pirazolon : oksifenilbutazon dan azapropazon
f. Lainnya : mefenaminat, nabumeton, benzidamin dan bufexamac
2.5 Induktor Radang
Inflamasi disebabkan oleh trauma fisik, zat kimia yang merusak dan zat-zat mikrobiologik. Karagenan merupakan senyawa kimia yang diekstraksi dari getah rumput laut. Karagenan juga merupakan suatu zat asing (antigen) yang bila masuk ke dalam tubuh akan merangsang pelepasan mediator radang sehingga menimbulkan radang akibat antibodi tubuh bereaksi terhadap antigen tersebut untuk melawan pengaruhnya. Sumber karagenan untuk daerah tropis yaitu species Eucheuma cottoni menghasilkan kappa karagenan, species Spinosum menghasilkan iota karagenan, species Gigartima mamilosa menghasilkan lambda karagenan.
2.6 Karagenan
Iritan yang digunakan untuk pengujian efek inflamasi beragam jenisnya, salah satunya adalah karagenan. Karagenan merupakan suatu polisakarida hasil ekstrak rumput laut dari famili Euchema, Chondrus, dan Gigartina. Bentuknya berupa serbuk berwarna putih hingga kuning kecoklatan, ada yang berbentuk butiran kasar hingga serbuk halus, tidak berbau, serta memberi rasa berlendir di lidah. Berdasarkan kandungan sulfat dan potensi pembentukan gelnya, karagenan dapat dibagi menjadi tiga jenis, yaitu lamda karagenan, iota karagenan, dan kappa karagenan (Rowe dkk., 2009).
Berdasarkan kandungan sulfat dan potensi pembentukan gelnya, karagenan dapat dibagi menjadi tiga jenis, yaitu lamda karagenan, iota karagenan, dan kappa karagenan (Rowe dkk., 2009). Mekanisme aksi karagenan dalam menimbulkan radang dengan merangsang lisisnya sel mast dan melepaskan mediator-mediator radang yang dapat mengakibatkan vasodilatasi sehingga menimbulkan eksudasi
dinding kapiler dan migrasi fagosit ke daerah radang akibatnya terjadi pembengkakan pada daerah tersebut (Apriani, 2011).
2.7. Sistem Penyampaian Gastroretentif
Sistem penyampaian gastroretentif adalah bentuk sediaan yang dapat tertahan di lambung selama beberapa jam dan secara signifikan memperpanjang waktu tinggal obat dalam lambung. Sistem ini disampaikan per oral, tertahan dalam lambung, dan akan melepaskan obat dengan cara terkontrol, sehingga obat dapat disuplai secara kontinu pada daerah absorpsi saluran pencernaan (Nayak dkk., 2010).
Memperpanjang waktu tinggal obat di lambung diinginkan untuk mencapai keuntungan terapi dari obat yang diabsorpsi di bagian proksimal saluran pencernaan, atau yang kurang larut, atau terdegradasi pH basa pada bagian bawah saluran pencernaan. Sistem penyampaian gastroretentif menguntungkan bagi obat untuk:
a. meningkatkan bioavailabilitas b. efisiensi terapi
c. kemungkinan pengurangan dosis d. keuntungan farmakokinetik,
seperti mempertahankan level terapetik yang konstan dan mengurangi fluktuasi konsentrasi terapetik (Ami dkk., 2012).
Beberapa pendekatan digunakan untuk meningkatkan waktu tinggal lambung, termasuk sistem penyampaian obat mengapung (floating drug delivery systems (FDDS)), juga dikenal sebagai sistem hidrodinamik seimbang
(hydrodynamically balanced systems (HBS)), sistem mengembang (swelling) dan melebar (expanding), dan sistem polimer bioadhesif (Ami dkk., 2012).
Tabel 2.1 Perbandingan antara sistem penyampaian obat gastroretentif dan sistem penyampaian obat konvensional (Ami dkk., 2012).
No. Perbandingan Konvensional Gastroretentif 1. Toksisitas Toksisitas
berisiko tinggi
Toksisitas berisiko rendah 2. Kepatuhan Pasien Berkurang Meningkatkan kepatuhan
pasien 3. Obat dengan absorpsi
sempit pada usus halus
Tidak cocok Cocok
4. Obat dengan absorpsi cepat melalui saluran pencernaan
Tidak
menguntungkan
Sangat menguntungkan
5. Obat yang
didegradasi dalam kolon
Tidak
menguntungkan
Sangat menguntungkan
6. Obat dengan aksi lokal dalam lambung
Tidak
menguntungkan
Sangat menguntungkan 7. Obat dengan kelarutn
rendah pada pH basa
Tidak
menguntungkan
Sangat menguntungkan
Bentuk sediaan pelepasan terkontrol mampu mencapai berbagai keuntungan terapi, termasuk (a) mempertahankan konsentrasi plasma dalam rentang yang diinginkan dengan fluktuasi minimal sehingga efek terapi yang lebih konstan; (b) peningkatan durasi aktivitas dari obat dengan waktu paruh singkat;
(c) mengurangi efek samping; (d) mengurangi frekuensi dosis dan peningkatan kepatuhan pasien; dan (e) potensi untuk penyampaian obat tapak spesifik dalam saluran pencernaan (Ami dkk., 2012).
2.7.1 Sistem mengembang
Pada sistem mengembang, obat dipertahankan berada di lambung dengan cara menigkatkan ukuran sediaan lebih besar dari pilorus (diameter pilorus rata-rata 12 ± 7 mm) setelah mengembang sehingga obat dapat bertahan
lebih lama di lambung. Sediaan tidak terbawa bersama gerakan lambung melewati pilorus. Sediaan ini membutuhkan polimer yang akan mengembang dalam waktu tertentu ketika kontak dengan cairan lambung, kemudian selanjutnya tererosi menjadi ukuran yang lebih kecil. Obat-obat dengan jendela absorbsi yang sempit yang dibuat dengan sistem ini mempunyai sifat-sifat absorbsi in vivo yang meningkat (Deghan dkk., 2012).
Pelepasan obat terkontrol dapat dicapai melalui pemilihan dari polimer berat molekul sesuai dan pengembangan dari polimer menahan pelepasan obat.
Pada waktu kontak dengan cairan lambung, polimer mengembang.
Keseimbangan antara besar dan lamanya pengembangan dipertahankan oleh derajat tautan silang antara rantai-rantai polimer. Derajat tautan silang yang tinggi menahan kemampuan pengembangan dari sistem yang mempertahankan keutuhan fisik untuk waktu yang lama (Ami dkk., 2012).
2.7.2 Sistem mengapung (floating)
Sistem penyampaian obat mengapung mempunyai suatu densitas bulk yang lebih kecil dari cairan lambung dan dengan demikian tetap mengapung dalam lambung. Obat dilepaskan perlahan-lahan ketika sistem mengapung. Ini meningkatkan waktu tinggal obat dalam lambung dan pengontrolan fluktuasi konsentrasi dalam dalam darah akan lebih baik. Sistem mengapung ini dibagi dua yaitu sistem effervescent, merupakan sistem matriks yang dibuat dengan bantuan polimer yang dapat mengembang seperti hidroksi propil metil selulosa dan polisakarida dan kitosan sebagai komponen pembentuk gas seperti natrium bikarbonat, kalsium karbonat, asam sitrat atau asam tartrat. Sediaan setelah
di dalam hidrokoloid yang mengembang. Hal ini menyebabkan mengapung.
Sistem non-effervescent yang menggunakan bahan pembentuk gel atau hidrokoloid yang dapat mengembang, polisakarida dan polimer pembentuk matriks. Sediaan setelah kontak dengan cairan lambung mengembang dan membentuk lapisan gel dan berat jenisnya lebih kecil. Udara yang terjerat di dalam matriks yang mengembang menyebabkan mengapung (Arora dkk., 2005).
2.7.3 Sistem bioadhesif/ Mukoadhesif
Definisi bioadhesi adalah pengikatan suatu makromolekul alam atau sintetik pada jaringan biologi dalam waktu yang lama. Apabila pengikatan tersebut pada jaringan biologi yang merupakan membran mukosa maka fenomena ini disebut mukoadhesi (Peppas dkk., 1985).
Sediaan yang dibuat dengan polimer adhesif akan tinggal dalam waktu yang lebih lama sampai proses adhesi berakhir selama beberapa jam (lebih dari 7-8 jam) berada pada segmen saluran cerna. Sediaan akan terikat pada permukaan sel epitel lambung atau mucin. Pembentukan ikatan elektrostatik dan hydrogen pada antarmuka polimer mukus cendrung ke bioadhesi (Deghan dkk., 2012).
BAB III
METODE PENELITIAN
3.1 Lokasi Penelitian
Penelitian dilakukan di Laboratorium Farmakologi dan Toksikologi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Laboratorium Farmasi Fisik Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.
3.2 Jenis Penelitian
Jenis penelitian yang dilakukan adalah penelitian eksperimental pada beads alginat yang mengandung dispersi padat ekstrak kunyit yang dilakukan secara oral yang dilakukan untuk pengujian antiinflamasi terhadap tikus yang diinduksi keragenan
3.3 Alat
Alat-alat yang digunakan adalah alat-alat gelas, alu dan lumpang,desikator, neraca analitis (Ohaus Pionner), stopwatch, oral sonde, plestimometer (Ugo Basile), spuit 3 ml dan 1 ml, Pipet Volume 2 ml, vial, dan alat – alat laboratorium yang biasa digunakan.
3.4 Bahan
Bahan-bahan yang digunakan adalah akua DM (Brataco), Cmc Na 0,5
%,etanol 96%, Tween 80 (Merck), natrium alginat 80-120 cP (Wako pure chemical industries, Ltd. Japan), bahan-bahan yang berkualitas pro analysis (Merck): kalsium klorida, natrium klorida dan asam klorida,karagenan 1 %, ekstrak kunyit (Curcuma domestica Val.) yang diperoleh dari laboratorium
3.5 Hewan Percobaan
Hewan percobaan yang digunakan adalah Tikus putih jantan dengan berat 200 g
3.6 Prosedur Penelitian 3.6.1 Pembuatan Pereaksi
3.6.1.1 Pembuatan Akuades Bebas Karbondioksida
Akuades didihkan selama 5 menit atau lebih dan didiamkan sampai dingin dan tidak boleh menyerap karbondioksida dari udara (Ditjen POM, 1995).
3.6.1.2 Pembuatan Larutan Kalsium Klorida 0,15 M
Kalsium klorida ditimbang 22,053 gram kemudian dilarutkan dengan akua bebas secukupnya sampai 1000 ml (Ditjen POM, 1995).
3.6.2 Pembuatan Suspensi Tablet Natrium diklofenak
Menurut farmakope edisi III, Penetapan kadar tablet memerlukan 20 tablet. Maka, diambil 20 tablet Na.diklofenak, kemudian di gerus dan ditimbang berat totalnya = 4.200 mg
Maka, berat bahan aktif Natrium diklofenak dalam 20 tablet = 50 mg/tab X 20 Tablet = 1.000 mg
Sehingga, serbuk Natrium diklofenak yang digunakan 13,5 mg X 4.200 mg = 56,7 mg
1.000 mg
Ditimbang serbuk Natrium diklofenak sebanyak 56,7 mg.Kemudian, digerus. Lalu dilarutkan dengan Cmc Na 0,5 % hingga 10 ml.
3.6.3 Pembuatan Beads Alginat yang Mengandung Dispersi Padat Ekstrak Kunyit
Sediaan beads alginat yang dibuat menggunakan ekstrak kunyit yang diperoleh dari laboratorium Farmasi Fisik Fakultas Farmasi USU dengan karakteristik ekstrak kunyit mengandung kadar air 8,36 % ; kadar sari larut etanol 56,67% ; kadar sari larut air 43,33% ; kadar abu total 7,16% ; kadar abu tidak larut asam 0,48%.
R/ Natrium alginat 0,75 g
PVP K30 7,5 g
Ekstak kunyit 7,5 g
Tween 80 0,75 g
Aqua ad 50 ml
Sisitem dispersi padat dibuat dengan perbandingan jumlah PVP K30 dengan perbandingan berat ekstrak (ekstrak kunyit : PVP K30) = 1:1. Ekstrak kunyit - PVP K30 ditimbang sesuai komposisi campuran masing-masing, kedua bahan dicampur dan dilarutkan dengan pelarut etanol sebanyak 25 ml agar terjadi proses rekristalisasi. Kemudian diuapkan pelarut dengan udara panas di oven (40°C) sampai semua pelarut etanol menguap hingga diperoleh berat konstan.
Setelah campuran diuapkan, disimpan dalam desikator selama 24 jam. Kemudian padatan yang dihasilkan dikerok.
Natrium alginat ditimbang seksama, didispersikan ke sejumlah akua DM dan didiamkan selama 24 jam. Dispersi padat ekstrak kunyit digerus dengan etanol secukupnya hingga larut, kemudian ditambahkan Tween 80. Natrium alginat dimasukkan dan dihomogenkan. Kemudian diteteskan ke dalam larutan
kalsium klorida ( ) 0,15 M dengan curing time 4 - 5 menit beads dibilas dengan akua DM, dikumpulkan dan dikeringkan di suhu ruangan selama 2 hari.
beads disimpan dalam desikator hingga waktu pemakaian.
3.7 Pembuatan Larutan Karagenan 1 %
Sebanyak 0,1 gram karagenan ditimbang, dilarutkan dalam larutan fisiologis NaCl sampai 10 ml (larutan fisiologis NaCl 0,9 %).
3.8. Uji Efek Antiinflamasi Dengan Metode Paw Edema 3.8.1 Pembuatan Radang (Paw Edema)
Radang dibuat dengan cara menginjeksikan sebanyak 0,05 ml larutan karagenan 1% secara subplantar pada telapak kaki tikus. Telapak kaki tikus ditandai sebatas mata kaki dan diukur volume edemanya dengan alat plestismometer (Price dan Wilson, 1995).
3.8.2 Uji Efek Antiinflamasi Secara Oral
3.8.2.1 Uji Efek Antiinflamasi Sediaan Beads alginat Gastroretentif
Tikus diadaptasikan selama 18 Jam. Setiap kelompok terdiri dari 6 Tikus.
Pemberian obat pada tikus dilakukan secara oral dan dengan kelompok uji sebagai berikut:
Kelompok I : Dosis 300 mg/kg BB.
Kelompok II : Dosis 400 mg/kg BB Kelompok III : Dosis 500 mg/kg BB
Kelompok IV : Kontrol positif (natrium diklofenak 13,5 mg/kg BB) Kelompok V : Kontrol negatif (CMC Na 0,5 %)
Setengah jam setelah perlakuan, masing-masing hewan diinduksi dengan larutan λ-karagenan 1% sebanyak 0,05 mL dan diberikan secara intraplantar pada
telapak kaki tikus. Setelah penyuntikan λ-karagenan, diukur volume kaki dengan cara dicelupkan ke dalam kolom air triton pada pletismometer sampai batas yang telah ditandai yaitu pada ruas kaki tikus.
Pada penelitian ini, dilakukan 3 perlakuan 1. Pengukuran selama 6 jam (Orientasi)
2. Pengukuran selama 33 jam (Melihat lama penyembuhan)
3. Pengukuran selama 9 jam, 2 kali penyuntikan λ-karagenan yang diambil dari rata-rata waktu penurunan radang kaki tikus yaitu pada jam ke 4.
Kemudian volume udem kaki tikus diukur 30 menit sekali. dan dihitung persentase radang dengan rumus dibawah ini.
Persentase radang (%R) dapat dihitung menggunakan rumus sebagai berikut:
Keterangan :
% R = Persentasi radang
Vo = volume kaki mula-mula
Vt = volume udem kaki pada waktu ke-t
Persentase inhibisi radang (% IR) dapat dihitung menggunakan rumus sebagai berikut:
Keterangan :
% IR = Persentase inhibisi radang
a = Persentase radang rata-rata kelompok perlakuan kontrol b = Persentase radang rata-rata kelompok bahan uji
⬚
⬚
% R= 𝑉𝑡𝑉−𝑉0
𝑜 X 100 %
⬚
⬚
% IR= 𝑎−𝑏𝑎 X 100 %
Rumus yang digunakan untuk menghitung AUC adalah sebagai berikut (Prayoga, 2008):
Keterangan:
[AUC] = Area Under the Curve
tn = waktu pengamatan dari persentase radang ke n
tn-1 = waktu pengamatan sebelumnya yang berhubungan dengan persentase radang ke n-1
%Rn-1 = persen radang ke n-1
%Rn = persen radang ke-n 3.8.3 Analisis Data
Data hasil penelitian dianalisis menggunakan program Statistical Product and Service Solution (SPSS) versi 21 yaitu menggunakan analisis variansi (ANAVA) dengan tingkat kepercayaan 95% dilanjutkan dengan uji beda rata-rata Duncan untuk mengetahui kelompok mana yang mempunyai pengaruh sama atau berbeda secara signifikan dengan obat pembanding.
[AUC] 𝑡𝑡𝑛−1𝑛 = %𝑅𝑛−1 + %𝑅𝑛 (𝑡𝑛 - 𝑡𝑛−1)
3.9 Pembuatan Dispersi Padat
Dilarutkan dengan etanol
Dikeringkan pada oven suhu 40c selama 24 jam
3.10 Pembuatan Beads Alginat
Dispersi padat
Dispersi padat dilarutkan dengan etanol
Tween 80
Digerus homogen Ekstrak PVP K-30
Larutan ekstrak PVP K-30
Larutan dispersi padat Tween 80
Larutan natrium alginat
Campuran larutan dispersi padat Tween 80
Natrium alginat
Beads alginat basah
Dihomogenkan
Diteteskan dalam larutan CaCl₂
Beads alginat kering
Dikeringkan selama 2-3 hari
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1Hasil Pembuatan Sediaan Beads alginat yang Mengandung Dispersi Padat Ektrak Kunyit.
Hasil pembuatan menghasilkan beads alginat sebanyak 1.500 beads dengan berat 150 g dengan ukuran rata-rata diameter beads 2-3 mm yang diukur dengan menggunakan jangka sorong dan penggaris.
Gambar 4.1 Sediaan beads alginat dispersi padat ekstrak kunyit
4.2 Hasil Uji Efek Antiinflamasi Sediaan Beads Alginat Gastroretentif yang Mengandung Dispersi Padat Ekstrak Kunyit
Uji efek antiinflamasi sediaan beads alginat secara oral dilakukan dengan cara menginduksi radang pada kaki tikus dengan larutan λ-karagenan 1% secara intraplantar, pengukuran radang dilakukan dengan menggunakan Plestismometer digital (UGO Basile). Pengukuran uji efek antiinflamasi ini berdasarkan hukum Archimedes yaitu apabila suatu benda padat dimasukkan ke dalam zat cair, akan memberi gaya atau tekanan ke atas sebesar volume yang dipindahkannya.
Pengujian dilakukan dengan 3 perlakuan yaitu uji efek antiinflamasi sediaan beads alginat gastroretentif yang mengandung dispersi padat ekstrak
kunyit dengan 1 kali penyuntikan λ-karagenan dan pengukuran selama 6 jam dan 33 jam dan dengan 2 kali penyuntikan λ-karagenan dengan pengukuran selama 9 jam.
Sistem penyampaian obat yang bertahan di lambung atau yang lebih dikenal Gastro Retentive Delivery System ini dapat mempertahankan obat tetap berada di
dalam lambung selama beberapa jam dan dapat memperpanjang waktu tinggal obat di lambung secara signifikan (Neetika dan Manish, 2012).
Penyampaian obat secara oral merupakan rute pemberian obat yang paling banyak digunakan dikarenakan penggunaan yang mudah, pasien lebih patuh, formulasi yang mudah, dan lebih murah. Akan tetapi, bentuk sediaaan oral memiliki beberapa kekurangan yaitu proses absorbsi yang cepat, degradasi oleh asam lambung, dan waktu paruh yang pendek. Oleh karena hal tersebut, peneliti mengembangkan sediaan oral dengan pelepasan berkelanjutan yang dapat mencapai efek yang diinginkan (Neetika dan Manish, 2012).
Sistem ini disampaikan per oral, tertahan dalam lambung, dan akan melepaskan obat dengan cara terkontrol, sehingga obat dapat disuplai secara kontinu pada daerah absorpsi saluran pencernaan (Nayak dkk., 2010).
Pada penelitian ini digunakan λ-karagenan sebagai zat penyebab radang karena dapat menginduksi peradangan akut dan bertahan selama 6 jam dan berangsur-angsur berkurang setelah 24 jam serta tidak menyebabkan kerusakan pada jaringan. Radang yang ditimbulkan λ-karagenan dipengaruhi oleh obat-obat antiinflamasi dengan respon yang lebih peka dibandingkan bahan iritan lainnya (Juheini,1990).
Kaki Tikus Normal
Tikus 1 Tikus 2 Tikus 3
4.2.1 Hasil Uji Efek Antiinflamasi Sediaan Beads alginat Gastroretentif dengan 1 kali Penyuntikan λ- karagenan dan pengukuran 6 jam
Pengujian efek antiinflamasi dilakukan terhadap 5 kelompok perlakuan, setiap perlakuan diulangi sebanyak 6 kali, yaitu kelompok I (Beads alginat dosis 300 mg/kg BB), kelompok II (Beads alginat dosis 400 mg/kg BB), kelompok III (Beads Alginat dosis 500 mg/kg BB), kelompok IV (natrium diklofenak) sebagai obat pembanding dan kelompok V (CMC Na 0,5%) sebagai kontrol negatif terlihat pada gambar 4.2.
Gambar 4.2: Grafik persen radang versus waktu pada Kaki kiri Tikus
Merujuk pada Gambar 4.1 bahwa pemberian sediaan beads alginat dosis 300 mg/kg BB,400 mg/kg BB dan 500 mg/kg BB menunjukkan persen radang yang jauh berbeda dengan kontrol negatif yaitu CMC Na 0,5%. Persen radang yang terjadi setelah pemberian sediaan beads alginat dosis 300,400,500 mg/kg BB tidak berbeda jauh dengan persen radang dari natrium diklofenak 13,5 mg/kg BB sebagai pembanding..
Sediaan gastroretentif dapat bertahan di lambung untuk waktu yang lama sehingga memperpanjang waktu retensi obat pada lambung (Nayak dkk., 2010). Perhitungan inhibisi radang diperoleh dengan membandingkan nilai persen radang tiap kelompok hewan uji dengan nilai persen radang kontrol (Gambar 4.3)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6
% Radang kaki tikus(%)
Waktu (Jam)
Beads yang mengandung dispersi padat dengan dosis ekstrak 300 mg/kg BB Beads yang mengandung dispersi padat dengan dosis ekstrak 400 mg/kg BB Beads yang mengandung dispersi padat dengan dosis ekstrak 500 mg/kg BB Na. diklofenak 13,5 mg/kg BB
CMC Na
Gambar 4.3 Persen Inhibisi Radang Kaki kiri Tikus
Berdasarkan grafik tersebut inhibisi radang terbesar dihasilkan oleh natrium diklofenak dosis 13,5 mg/kg BB sebagai pembanding,dilanjutkan dengan sediaan beads alginat dosis 500 mg/kg BB, Kemudian dosis 400 mg/kg BB dan dosis 300 mg/kg BB.Besarnya persen inhibisi radang menunjukkan kemampuan dari sediaan uji dalam menghambat peradangan. (Gambar 4.3).
Uji normalitas Kolmogorov-Smirnov menunjukkan bahwa data persentase radang terdistribusi normal (P > 0,05) sehingga dapat dilakukan uji ANAVA satu arah (Lampiran 6). Hasil analisis variansi menunjukkan bahwa terdapat perbedaan persen radang yang signifikan antar kelompok perlakuan di antara jam ke-0,5 sampai jam ke-6 (P < 0,05).
Perbedaan yang nyata antar kelompok, dilakukan uji statistik Duncan dari jam ke-0,5 sampai jam ke-6. Uji beda rata-rata Duncan digunakan untuk melihat
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6
% Inhibisi Radang
Waktu (jam)
Beads yang mengandung dispersi padat dengan dosis ekstrak 300 mg/kg BB Beads yang mengandung dispersi padat dengan dosis ekstrak 400 mg/kg BB Beads yang mengandung dispersi padat dengan dosis ekstrak 500 mg/kg BB Na.diklofenak 13,5 mg/kg BB
terkecil hingga efek terbesar antara yang satu dengan yang lainnya sehingga diperoleh susunan kelompok yang berbeda dilakukan dengan uji Duncan, uji beda rata-rata ≥ 0,05 menunjukkan bahwa antar kelompok perlakuan tidak berbeda nyata dan sebaliknya bila uji beda rata-rata < 0,05 menunjukkan berbeda nyata terhadap semua.
Uji Duncan jam ke-0,5 hingga jam ke-6 menunjukkan sediaan beads alginat dosis 500 mg/kg BB tidak berbeda nyata dengan natrium diklofenak sebagai obat pembanding dan berbeda nyata dengan kontrol negatif. Sediaan beads alginat dosis 300 mg/kg BB dan 400 mg/kg BB juga tidak berbeda nyata
dengan sediaan beads alginat dosis 500 mg/kg BB tetapi, berbeda nyata dengan kontrol negatif.
Hasil luas area di bawah kurva (Area Under the Curve atau AUC) persentase radang yang diperoleh dapat dilihat pada Lampiran 5. Dari data tersebut CMC Na 0,5 % menunjukkan AUC persentase radang yang lebih besar dibandingkan dengan sediaan beads alginat dosis 300 mg/kg BB,400 mg/kg BB dan 500 mg/kg BB serta natrium diklofenak sebagai pembanding. dan AUC persentase radang beads alginat dosis 500 mg/kg BB sudah mendekati AUC persentase radang natrium diklofenak sebagai pembanding. Semakin besar nilai AUC yang diperoleh maka efek antiinflamasi yang dihasilkan semakin jelek.
Contoh perhitungan AUC persentase radang dapat dilihat pada Lampiran 4, data AUC persentase radang selengkapnya dapat dilihat pada Lampiran 5. Grafik rerata AUC persentase radang setiap perlakuan dapat dilihat pada Gambar 4.4
