Gagal Jantung pada Anak dengan Penyakit Jantung Bawaan
Abstrak: Gagal jantung (HF) adalah sindrom klinis kompleks yang dihasilkan dari penyebab primer dan sekunder yang beragam dan memberikan jalur perkembangan penyakit, berhubungan dengan angka kematian, morbiditas, dan biaya yang cukup besar. HF pada anak-anak paling sering muncul bersamaan dengan penyakit jantung bawaan, dengan risiko yang berbeda tergantung pada jenis tertentu dari malformasi. Penanganan saat ini dan terapi untuk HF pada anak-anak diekstrapolasi dari pendekatan pengobatan pada orang dewasa. Ulasan ini membahas penyebab, epidemiologi, dan manifestasi dari HF pada anak-anak dengan penyakit jantung bawaan dan menyajikan karakteristik klinis, genetik, dan molekul yang sama atau berbeda dari HF pada dewasa. Tujuan dari kajian ini adalah untuk menyediakan kerangka kerja untuk memahami peningkatan pesat informasi genetik dan molekuler dalam konteks menantang fenotip yang rinci. Kami meninjau studi penelitian klinis dan translasi dari HF pada penyakit jantung bawaan termasuk di genom, transcriptome, dan tingkat epigenetik. Isu-isu yang belum terselesaikan dan arah untuk studi masa depan disajikan.
Perkumpulan Internasional untuk Transplantasi Jantung dan Paru mendefinisikan gagal jantung pediatrik (HF) sebagai sindrom klinis dan patofisiologis yang dihasilkan dari disfungsi ventrikel, volume, atau tekanan yang berlebihan, sendiri atau dalam kombinasi. Pada anak-anak, itu mengarah ke tanda-tanda dan gejala, seperti pertumbuhan yang buruk, kesulitan makan, gangguan pernapasan, intoleransi latihan, dan kelelahan dan berhubungan dengan peredaran darah, neurohormonal, dan abnormalitas molekular. Penyakit jantung bawaan (PJB) sering dikaitkan dengan disfungsi ventrikel, volume, atau tekanan yang berlebihan. HF pada pasien anak dengan PJB memiliki berbagai penyebab, beberapa di antaranya tumpang tindih dengan penyebab kardiomiopati, sehingga kedua mekanisme yang berbeda dan berbagi menyebabkan disfungsi ventrikel dan manifestasi klinis HF (Gambar 1). Dalam ulasan ini, kita fokus pada dasar, translasi, dan penelitian klinis yang berlaku untuk HF pada pasien anak dengan PJB.
Diagnosis dan Epidemiologi
Mendefinisikan HF pada Anak Dengan PJB Memberikan Tantangan yang Signifikan
anak-anak. New York University Pediatric Heart Failure Index menyediakan skor tertimbang (Tabel 1). Dalam prakteknya, sistem klasifikasi ini tidak banyak digunakan. Sebagaimana dibahas dalam bagian berikutnya, ini menciptakan tantangan-tantangan khusus untuk penelitian.
Presentasi klinis PJB digambarkan terutama dalam hal fisiologis, misalnya, obstruksi saluran keluar (tekanan yang berlebihan) atau over-sirkulasi pulmonal (overload volume). Pengobatan PJB biasanya dengan koreksi bedah (anatomi), dan karena HF tidak memiliki kekhususan dalam konteks ini, Istilah disfungsi ventrikel sering digunakan. Namun, disfungsi ventrikel dapat berhubungan dengan kontraktilitas yang buruk (disfungsi sistolik) atau relaksasi yang buruk (disfungsi diastolik), dengan atau tanpa kehadiran klinis HF, sehingga menciptakan tantangan semantik yang mencakup upaya klinis dan penelitian di bidang kardiologi pediatrik dan bedah kardiotoraks. variasi praktek pada tiap-tiap center signifikan mengacaukan masalah ini. Bahkan kelompok multicenter besar, termasuk Pediatric Heart Network (PHN), Society of Thoracic Surgeons, Pediatric Registry Cardiomyopathy, Pediatric Cardiac Genomics Consortium, dan National Pediatric Cardiology Quality Improvement Collaborative, menggunakan pendekatan yang berbeda untuk mengidentifikasi HF dan mengklasifikasikan tingkat keparahan, menciptakan inkonsistensi yang tidak diinginkan dalam literatur, akhirnya menghasilkan penelitian yang sulit untuk digunakan. Sebagai contoh, PHN, jaringan klinis utama bidang ini, telah digunakan pendekatan yang berbeda untuk mengklasifikasikan disfungsi jantung atau gagal jantung dalam studi yang berbeda, seperti membandingkan fungsi antara kelompok tanpa membedakan disfungsi, menggunakan kriteria Ross, atau berfokus pada bukti pencitraan dari disfungsi tanpa mengomentari HF. Meskipun ada alasan yang sah untuk perbedaan-perbedaan tertentu dalam desain penelitian, kurangnya pendekatan terpadu untuk disfungsi ventrikel dan HF mengacaukan analisis terpadu dari literatur kolektif. Populasi kecil ukuran yang tersedia untuk setiap jenis tertentu dari PJB lebih lanjut menghambat kemampuan untuk melakukan pengamatan digeneralisasikan. Bersama-sama, pengamatan ini menggambarkan bahwa tantangan utama di lapangan yang mengatasi variasi latihan dan standardisasi fenotip. Namun demikian, adalah penting untuk mengenali bahwa itu layak untuk bekerja menuju solusi menggunakan beberapa jaringan yang ada dan konsorsium untuk mengoptimalkan penggunaan data yang sudah dikumpulkan dalam kohort besar.
Epidemiologi HF Pediatric Kurang Dipahami
dan kebutuhan untuk intervensi jantung di 3 dari setiap 1000 kelahiran.Ada studi epidemiologi yang komprehensif mengatasi HF pada populasi anak di Amerika Serikat, tapi 2 studi tunggal-situs di Eropa menunjukkan bahwa lebih dari setengah dari kasus HF pediatrik berada pada anak-anak dengan PJB. Dalam studi ini, ada perbedaan dalam tingkat HF pada populasi PJB mereka, dengan satu penelitian mengidentifikasi HF sebanyak 10,4% dari semua pasien dengan penyakit jantung bawaan dan diperoleh dan penelitian lainnya sebanyak 34%, menunjukkan perbedaan dalam desain studi atau definisi HF.Dalam populasi PJB, tingkat HF adalah 6,2% dan 39%, masing-masing.
PJB Adalah Penyebab Paling Sering dari HF pada Anak
HF memiliki banyak penyebab yang merupakan konsekuensi dari gangguan jantung dan nonjantung, baik bawaan atau didapat. Pada populasi anak, demam rematik merupakan penyebab paling umum dari HF pada anak-anak di Amerika Serikat pada 1950-an dan terus menjadi penyebab umum HF anak di negara berkembang (Tabel 2). Secara tradisional, HF telah identik dengan kardiomiopati dalam literatur penyakit jantung pediatrik, tapi seiring waktu, menjadi jelas bahwa kardiomiopati hanyalah salah satu penyebab HF. Meskipun proporsi pasien PJB dengan HF lebih rendah dari proporsi dengan gangguan irama atau kardiomiopati, PJB merupakan penyakit jauh lebih umum sehingga berpengaruh lebih banyak kasus untuk jumlah HF secara keseluruhan. Hampir 60% kasus HF pada pasien anak terjadi dalam tahun pertama kehidupan, namun dalam studi ini, kematian secara keseluruhan lebih rendah pada populasi PJB dibandingkan pada pasien dengan HF yang disebabkan hal lain. Kenyataan bahwa risiko HF bervariasi tergantung pada penyebab yang mendasarinya menimbulkan pertanyaan mendasar apakah HF adalah proses penyakit yang sama di seluruh spektrum rentang usia dan pencetus penyebab. Selain itu, ini menunjukkan bahwa mungkin ada potensi untuk stratifikasi risiko dan kustomisasi terapi.
HF adalah morbiditas yang sering diidentifikasi pada populasi CHD dewasa, rentang usia rumit oleh faktor tambahan dan tidak tercakup dalam banyak penelitian pediatrik. HF diketahui terjadi di ≈25% pasien PJB dewasa pada usia 30, dan insiden meningkat dengan usia. Pelacakan sejarah alam jenis PJB tertentu atau penyebab genetik tertentu, dan membandingkan persamaan dan perbedaan dari HF pada anak-anak dan orang dewasa, berjanji untuk memberikan wawasan risiko HF pada saat diagnosis di masa kecil. Secara bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa HF merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas pada PJB anak dan dewasa, dan HF pada populasi ini adalah heterogen berkaitan dengan penyebab yang mendasari dan outcome. Isu-isu yang muncul dalam pengelolaan populasi PJB dewasa telah di bahas akhir-akhir ini. Disini kita focus pada HF dan PJB pada anak.
Penyebab Overlapping
Mutasi yang Menyebabkan Cardiomyopathy Dapat Juga Menyebabkan PJB
(LVNC). Dalam keluarga mereka, keluarga MYH7 mutasi juga diidentifikasi pada individu dengan jenis lain dari PJB dan pada individu dengan LVNC terisolasi tetapi tidak ditemukan pada anggota keluarga yang tidak terpengaruh. Kasus-kasus ini menggambarkan bahwa fenotipe PJB dan kardiomiopati terjadi dengan variabel ekspresivitas pada anggota keluarga membawa penyakit yang sama yang menyebabkan mutasi, menunjukkan bahwa faktor-faktor lain, termasuk pengubah genetik, dapat mempengaruhi ekspresi fenotipik. LVNC yang diketahui terkait dengan jenis tertentu dari PJB pada beberapa kasus. LVNC ditandai dengan trabekulasi ventrikel abnormal dan berlebihan dan miokardium berdinding tipis. Sedangkan mutasi pada gen sarcomeric telah dikaitkan dengan fenotipe LVNC, mutasi pada jalur sinyal perkembangan lama diketahui terkait dengan PJB seperti jalur Notch dan pensinyalan nonkanonik Wnt juga menyebabkan LVNC pada model hewan dan manusia. Mengingat perkembangan pentingnya jalur sinyal ini untuk cardiogenesis, penelitian masa depan menyelidiki bersama perkembangan mekanisme yang mengarah ke kedua PJB dan kardiomiopati dari gangguan di jalur ini kemungkinan akan informatif.
Selain gen MYH7, mutasi pada gen sarcomeric lainnya dapat menyebabkan kedua PJB dan kardiomiopati. Mutasi di MHY6, encoding α-myosin rantai berat, menyebabkan hypertrophic cardiomyopathy (HCM), dilatasi kardiomiopati (DCM), familial defek septum atrium, dan sick sinus syndrome. Demikian pula, mutasi pada ACTC1, encoding aktin α-cardiac, komponen filamen tipis sarkomer, bisa menyebabkan kardiomiopati dengan atau tanpa mutasi defek septal. Mutasi di MYBPC3 dan TNNI3 juga telah dijelaskan dengan baik pada PJB dan cardiomyopathy. Anehnya, analisis gen mutasi sarcomeric belum diterapkan pada populasi PJB secara komprehensif untuk menentukan apakah varian langka atau polimorfisme umum di gen ini mungkin terkait dengan fungsi ventrikel. Apakah pasien yang telah PJB dengan disfungsi miokard yang tidak sesuai dengan cacat jantung mereka mungkin memiliki penyakit otot jantung primer yang tidak diketahui. Studi untuk menganalisis riwayat alami dari pasien dengan mutasi pada gen sarcomeric dan PJB yang diperlukan untuk menilai penetrasi dari disfungsi ventrikel kiri (LV) atau kardiomiopati pada pasien ini.
Sindrom Genetik Yang Terkait Dengan Penyakit Jantung Kongenital Juga Penyebab Cardiomyopathy
mengidentifikasi gen yang menyebabkan PJB. Paradigma yang memahami dasar genetik dari PJB sindrom dapat mengidentifikasi gen penting yang menyebabkan atau memodifikasi PJB terisolasi secara konseptual penting.
Beberapa kondisi genetik dengan penetrasi tinggi PJB juga terkait dengan HF dan kardiomiopati. Misalnya, sindrom Noonan, autosomal kondisi genetik dominan ditandai dengan perawakan pendek, cacat jantung, dan fitur dismorfik, disebabkan oleh mutasi pada gen dalam jalur RAS / MAPK . Pasien-pasien ini dapat menunjukkan bukti HCM, CHD (stenosis katup pulmonal), atau keduanya. Ada risiko seumur hidup untuk pengembangan HCM dengan sindrom Noonan, memerlukan pengawasan jantung yang sedang berlangsung bahkan pada individu yang terkena tanpa PJB . RASopathies lainnya termasuk sindrom Cardiofaciocutaneous, sindrom Costello, dan sindrom Noonan dengan sindrom multipel lentigo (NSML; sebelumnya LEOPARD). NSML biasanya disebabkan oleh mutasi pada PTPN11, protein tirosin fosfatase 2 yang mengatur kaskade RAS / MAPK. Mutasi pada PTPN11 juga merupakan penyebab paling umum dari sindrom Noonan, di mana mereka menghasilkan aktivasi konstitutif protein. Sebaliknya, di NSML, mutasi di PTPN11 membuat protein katalitis terganggu. Lebih besar dari 80% pasien dengan NSML memiliki HCM yang disebabkan oleh hyperactivation dari jalur AKT / mTOR. Menggunakan model tikus NSML, kemampuan untuk mencegah HCM diselidiki oleh pengobatan dini dengan rapamycin mTOR inhibitor. Tikus diobati dini tidak berkembang menjadi HCM, dan mereka dirawat di tahap-tahap selanjutnya menunjukkan pembalikan penyakit. Baru-baru ini, sidang pertama dari inhibitor mTOR dilaporkan pada bayi dengan NSML dan HCM progresif cepat dengan tujuan menghentikan perkembangan hipertrofi dan outflow obstruksi saluran sampai saat transplantasi. Pemahaman tentang dasar genetik dari HF dalam hal ini menyebabkan percobaan inhibitor jalur khusus untuk pengobatan.
Pengawasan
Perkembangan HF pada PJB Tergantung pada Usia dan Jenis Lesi
Meskipun penyebab genetik dari PJB atau kardiomiopati dapat mengidentifikasi anak-anak berisiko tinggi berkembang menjadi HF, ini terjadi pada sebagian kecil kasus. Faktor klinis yang berhubungan dengan fenotipe dan presentasi tetap cara yang paling umum untuk mengevaluasi risiko dan melembagakan surveilans untuk HF. Umur merupakan faktor penting dalam menilai fitur klinis HF. Pada janin, HF ditandai dengan gerakan menurun janin, efusi perikardial, dan ascites. Dalam prematur berat badan lahir rendah yang baru lahir, HF ditandai dengan asidemia, anemia, dan hipoksemia. Pada bayi baru lahir, takipnea, kelelahan dengan menyusui, dan output urin menurun adalah gejala umum dari HF. Dekompensasi pada usia ini sering cepat, dengan bayi berubah dari tanpa gejala menuju shock jantung cepat karena cadangan jantung menurun pada usia ini. Demikian, tanda-tanda yang lebih klasik HF, seperti edema dan denyut patologis, kurang umum dan sering tidak hadir. Waktu munculnya HF adalah petunjuk untuk malformasi yang mendasari. Misalnya, HF pada sindrom hipoplasia jantung kiri (HLHS) berkembang pada hari 3-7 dari kehidupan, sedangkan HF pada koarktasio berat cenderung untuk mengembangkan pada hari 7 sampai 10. Beberapa jenis PJB tidak bermanifestasi menjadi HF setelah pembuluh darah paru resistensi menurun, misalnya, defect septum ventrikel besar (VSD) atau defek septum atrioventrikular (AVSD), dalam hal HF berkembang dalam 1 sampai 3 bulan. Tapi lesi lainnya, seperti defek septum atrium, tidak menyebabkan gejala sampai 3 sampai 5 tahun kehidupan. Meskipun beberapa dari pengamatan ini hanya mencerminkan anatomi dan fisiologi yang mendasari, itu semakin diakui bahwa faktor tambahan, termasuk gen dan lingkungan, memberikan kontribusi pada waktu timbulnya penyakit.
Jenis lesi adalah faktor lain yang berguna untuk stratifikasi risiko untuk HF. HF pada pasien dengan PJB biasanya dikaitkan dengan tekanan bersamaan atau volume overload. Oleh karena itu, bayi dengan jenis tertentu dari PJB akan mengalami HF tanpa koreksi bedah, misalnya, kritikal stenosis aorta (tekanan yang berlebihan) atau Ebstein anomali dengan regurgitasi trikuspid yang berat (overload volume). Namun, faktor genetik, serta berbagai pemicu lingkungan, yang terlibat dalam proses kompleks yang mengarah ke HF. Dengan demikian, mengidentifikasi disfungsi ventrikel baru-onset penting bagi negara berkembang untuk strategi intervensi awal. Secara umum, anak-anak di luar tahun pertama kehidupan memiliki kesehatan lebih baik secara keseluruhan dan cadangan jantung lebih besar daripada orang dewasa dan dapat tetap dalam keadaan kompensasi untuk waktu yang lebih lama, tetapi cenderung untuk transisi cepat untuk HF akut. Proporsi kasus jenis tertentu PJB yang memiliki disfungsi ventrikel atau HF pada saat diagnosis bervariasi. Misalnya, insufisiensi paru pada pasien dengan tetralogi of Fallot yang sudah dipebaiki mungkin tidak menyebabkan disfungsi ventrikel dan HF, dan kemampuan untuk memprediksi peristiwa ini terbatas. Semakin tinggi tingkat HF di diagnosis, semakin tinggi risiko HF di kemudian hari. Koordinasi pendekatan lesi-spesifik untuk HF dapat memberikan algoritma pengawasan ditingkatkan.
Jenis tertentu PJB secara umum menghasilkan HF yang dapat ditangani oleh perbaikan bedah. esiFungsional ventrikel tunggal (SV) l (berbagai malformasi dikelompokkan untuk fisiologi bersama mereka, dimana 1 ventrikel yang kurang dikembangkan, dan ventrikel lainnya mendukung sirkulasi paru dan sistemik) memiliki insiden tertinggi disfungsi ventrikel dan HF pada saat diagnosis, diikuti oleh lesi conotruncal (misalnya, tetralogi Fallot dan transposisi arteri besar), left to right shunt (misalnya, VSD dan AVSD), dan penyakit katup (misalnya, stenosis aorta dan insufisiensi paru). Dalam beberapa kasus, keputusan tentang waktu operasi didasarkan pada keseimbangan kebutuhan bayi untuk usia dan tumbuh dan morbiditas terkait dengan HF, termasuk pertumbuhan yang buruk. Setelah pembedahan, mengidentifikasi pasien pada risiko disfungsi ventrikel persisten atau HF dikacaukan oleh banyak faktor, termasuk heterogenitas dalam kelompok lesi, faktor operasi khusus, dan perbedaan dalam manajemen medis. Pendekatan untuk meningkatkan kemampuan kita untuk mengidentifikasi pasien berisiko untuk HF pra- dan post bedah diperlukan. Menganalisis hasil dalam sub kelompok kohort multisenter besar akan menjelaskan karakteristik klinis umum dan fitur molekul pasien yang disfungsi ventrikel tidak sembuh dan berkembang menjadi HF.
Defek SV fungsional merupakan malformasi kompleks yang berkontribusi proporsional dengan prevalensi HF sebagian karena mereka mungkin memiliki kedua masalah tekanan dan volume yang berlebihan mempengaruhi sirkulasi baik sistemik dan paru, dan sebagian karena lesi sianosis juga berisiko untuk iskemia subendokard. Dalam beberapa lesi SV, seperti atresia paru dengan ventrikel septum utuh (PA / IVS), LV adalah ventrikel sistemik, sedangkan pada lesi lain, seperti HLHS, ventrikel kanan (RV) adalah ventrikel sistemik. Perbedaan ventrikel kiri dan kanan, serta interaksi ventrikel-ventrikel, sangat penting untuk memahami fungsi dan kinerja jantung. Dalam HLHS, RV dilatasi dan hipertrofi dan mengelola 3 × output jantung normal. Morfologi RV tidak dibangun untuk tuntutan sirkulasi sistemik. Ukuran RV yang diketahui penting di PA / IVS, dan bentuk telah terbukti menghasilkan hasil yang berbeda di HLHS. Hal ini dimungkinkan bahwa setiap lesi mungkin lebih dibedakan oleh pola temuan tertentu, untuk misalnya, apakah katup aorta adalah atretic atau stenotic di HLHS. fenotip-jantung penting untuk menentukan apakah subphenotypes tertentu memiliki penyebab genetik dan molekul yang unik dan karakteristik.
menunjukkan bahwa faktor tambahan seperti genetika dapat mempengaruhi risiko relatif untuk HF dan akhirnya jangka panjang hasil. Kemampuan untuk memprediksi disfungsi ventrikel dan HF menggunakan informasi genetik dan molekuler seperti biomarker prediktif dapat menginformasikan perawatan dan meningkatkan hasil di masa depan.
Banyak skema klasifikasi untuk PJB telah dikembangkan, yang pertama atlas Maude Abbott Fyler et al kemudian mengembangkan sistem halus menekankan anatomi dan fisiologi, dan sistem klasifikasi ini tetap digunakan secara luas diberikan aplikasi praktis untuk intervensi bedah. Baru-baru ini, National Birth Defects Prevention Network telah mengembangkan skema baru yang menggabungkan pertimbangan perkembangan dan etiologi menjadi sistem yang mengatur lesi rinci dalam grup. Jenis organisasi ini akan diperlukan untuk menggabungkan informasi genetik dan molekuler ke dalam fenotip. Selain itu, Society of Thoracic Surgeons telah mengembangkan sistem klasifikasi yang digunakan oleh Registry mereka di Amerika Utara, dan Komite Nomenklatur Internasional baru-baru ini menghasilkan International Pediatric Cardiac Code untuk cross-mapping. Namun, tidak satupun dari sistem ini mengidentifikasi disfungsi ventrikel atau HF sebagai fenotipe independen, tapi bukti yang muncul yang menunjukkan dasar genetik dari sifat-sifat ini menunjukkan mungkin bijaksana untuk mempertimbangkan kembali.
Dalam banyak hal, kemampuan kita untuk membakukan data yang rinci dan akurat fenotip telah tertinggal di belakang kemampuan kita ke penemuan database genomic. Bidang phenomics hasil dari kebutuhan untuk memperoleh terstruktur, data fenotipe yang komprehensif, disebut fenotip dalam, serta Phenomic komputasi analysis. Metode analisis data besar ini memberikan kesempatan besar bagi kemajuan. Secara keseluruhan exome dan seluruh sekuensing genom menjadi lebih umum baik dalam penelitian dan perawatan klinis, kekayaan data terakumulasi yang dapat diinterogasi. Namun, untuk mengeksploitasi sumber daya ini untuk mulai memahami fenotip klinis kompleks seperti HF pada populasi PJB, itu harus benar dikombinasikan dengan akurat, fenotip standar dan longitudinal pasien tindak lanjut.
Mekanisme yang Berbeda
Genome dan transcriptome Pada PJB dan HF
Jalur Molekuler HF tumpang tindih pada PJB dan Cardiomyopathy
Ada penyebab genetik dibagi antara PJB dan kardiomiopati yang meningkatkan kemungkinan HF dalam konteks PJB. Namun, mengingat frekuensi disfungsi ventrikel dan HF terjadi pada individu dengan CHD, penyebab genetik tunggal bersama tidak mungkin untuk menjelaskan sebagian besar kasus. Perkembangan HF di himpunan bagian dari pasien dengan sindrom genetik tertentu mengisyaratkan tumpang tindih jaringan gen. Bagaimana dengan PJB nonsyndromic lebih umum? Di sini, arsitektur genetik menunjukkan bahwa sebagian besar kasus hasil dari penyebab multifaktorial dan berperilaku sebagai sifat yang kompleks, meskipun pewarisan Mendel tidak terjadi, meskipun jarang. Penelitian terbaru di keluarga multipleks dengan PJB terisolasi telah mengidentifikasi mutasi TBX5, GATA4, TFAP2B, ELN, MYH6, dan NOTCH1.63-65 Dari catatan, 2 gen ini, MYH6 dan NOTCH1, diketahui tumpang tindih dengan kardiomiopati. Kedua, TBX5 dan TFAP2B menyebabkan sindrom Holt-Oram dan sindrom Char, masing-masing, 2 kondisi sindrom genetik yang dapat memiliki temuan extracardiac sangat halus, menyoroti pentingnya fenotip hati-hati. De novo mutasi penyebab penting lain PJB terisolasi. Studi terbaru menunjukkan bahwa ≤10% dari PJB nonsyndromic dapat dijelaskan oleh mechanisme ini. Menariknya, mutasi pada protein histon-memodifikasi yang biasa diamati terjadi sebagai de novo mutasi, menunjukkan bahwa pola jantung abnormal yang dihasilkan dari perubahan epigenetik mungkin relatif umum.
Perbedaan antara monogenik dan sifat-sifat yang kompleks dapat terlalu sederhana, seperti yang menggambar batas yang jelas antara penyebab sindrom dan nonsyndromic mengingat bahwa varian gen diketahui menyebabkan bentuk sindrom dari PJB sekarang diidentifikasi dalam kasus nonsyndromic. Selain itu, ciri-ciri yang tampak monogenik dapat dipengaruhi oleh variasi dalam beberapa gen pengubah, seperti contoh di atas disfungsi jantung di MFS menggambarkan. sebaliknya juga benar: sifat kompleks dapat sangat dipengaruhi oleh variasi dalam gen tunggal. Temuan ini dapat menjelaskan penetrasi menurun dan variabel ekspresivitas yang sangat umum di CHD.
Dalam upaya untuk lebih memahami penyebab genetik dari PJB, pendekatan sistem biologi telah digunakan untuk menilai konvergensi fungsional gen PJB penyebab, secara efektif menggabungkan pengetahuan dari genetika dan perkembangan jalur biology. Perkembangan bertindak secara independen atau terkoordinasi berkontribusi untuk perkembangan jantung. jalur ini sering menunjukkan luas, menunjukkan sebuah lingkungan yang sangat kompleks di mana varian genetik individu atau beberapa berpotensi bertindak untuk mengganggu morfogenesis jantung normal. Integrasi analisis genetik dengan pengetahuan biologi perkembangan menyediakan kemampuan untuk mulai mengungkap efek aditif alel kerentanan beberapa dalam kombinasi. Menariknya, pendekatan ini telah menyarankan bahwa faktor risiko PJB yang berbeda lebih cenderung untuk bertindak atas komponen yang berbeda dari jaringan fungsional umum daripada langsung berkumpul di sebuah target genetik atau molekul tunggal.
molekuler untuk ketidakcocokan tuntutan energik pada jantung melibatkan reinduction dari program gen janin dan beberapa transkripsi dan jalur sinyal. Sudah ada sebelumnya kelainan genetik di jalur ini berpotensi membahayakan respon adaptif, sehingga menyebabkan HF (Gambar 1). Untuk menggambarkan bagaimana mutasi patogen yang menyebabkan baik kardiomiopati atau penyakit jantung koroner mungkin berpotongan, kami melakukan analisis jaringan dasar menggunakan gen yang tersedia di klinik panel pengujian genetik saat ini (Gambar 2). Meskipun ada beberapa kategori yang berhubungan dengan hanya PJB atau kardiomiopati, Gambar 2A menggambarkan bahwa berbagai kategori terkait dengan kedua kardiomiopati dan PJB. Misalnya, fitur ruang morfogenesis jantung peta untuk keduanya, sedangkan kontraksi otot lurik peta hanya untuk kardiomiopati. Garis gelap menunjukkan kekuatan asosiasi, sehingga aritmia lebih sangat terkait dengan kardiomiopati dari PJB. Gambar 2B menunjukkan temuan yang sama di tingkat gen.
Selain faktor genetik berkontribusi HF, ada kepentingan substansial dalam peran epigenetik di PJB dan HF. MicroRNAs (miRNAs) yang noncoding RNA yang terdiri dari 18 sampai 22 nukleotida. Mereka telah diidentifikasi regulator penting dari ekspresi gen di tingkat pasca-transkripsi dan bertindak modulator penting dari hipertrofi jantung, HF, dan fibrosis.74 miRNAs menunjukkan janji sebagai beredar biomarker dan stabilitas relatif mereka dalam darah bila dibandingkan dengan mRNA meningkatkan mereka kesesuaian untuk terjemahan untuk perawatan klinis. Studi miRNAs pada model tikus telah menunjukkan bahwa berlebih dapat mengakibatkan hipertrofi jantung dan HF dan penghapusan yang dapat menjadi pelindung. miRNAs Profibrotic dapat diblokir oleh antagomirs yang mengakibatkan penurunan fibrosis interstitial dan meningkatkan fungsi jantung pada model tikus hipertrofi disebabkan oleh tekanan yang berlebihan. Peningkatan regulasi miRNAs tertentu juga dapat dilihat pada pasien dengan HF.Pengembangan antagomirs untuk digunakan terapi di HF dilaporkan di perkembangan praklinik. Menariknya, pasien HF anak tampaknya memiliki profil Mirna yang unik, menunjukkan bahwa penyelidikan lebih lanjut yang khusus untuk populasi anak diperlukan untuk aplikasi terapi berbasis antagomir. RNA noncoding panjang (lncRNAs) adalah kelompok lain dari molekul RNA yang memainkan peran penting dalam pengembangan dan penyakit. lncRNAs adalah> 200 pasangan basa RNA yang berfungsi dalam regulasi peristiwa transkripsi dan pasca-transkripsi. Meskipun kurang baik belajar di HF dari miRNAs, lncRNAs muncul sebagai penting dalam proses penyakit ini. Sebagai contoh, mitokondria lncRNA LIPCAR diidentifikasi pasien yang menjalani renovasi jantung yang independen berisiko untuk masa depan CHAST kematian kardiovaskular adalah lncRNA lain yang baru-baru ini terbukti dideregulasi tekanan yang berlebihan yang disebabkan hipertrofi jantung pada tikus dan secara signifikan diregulasi di jantung hipertrofik jaringan dari pasien stenosis aorta, ini akan menjadi penting untuk menentukan sejauh mana anak Mirna dan lncRNA profil berubah dengan cara tahap tertentu perkembangan.
Integrasi temuan genetik dan epigenetik dengan fenotip yang mendalam akan meningkatkan pemahaman kita tentang penyakit, menyebabkan, sebagian oleh mengelaborasi faktor genetik yang berbeda dan berbagi dan akhirnya memajukan perawatan medis.
Mekanisme Berbagi
HF Dimodifikasi oleh Faktor Metabolik, Molekuler, dan Neurohormonal
Sebagian besar dari apa yang kita ketahui tentang hasil HF dari studi pada orang dewasa. metabolisme, molekul, dan kelainan ini neurohormonal yang terjadi pada HF telah menjadi subyek dari ulasan baru-baru ini, termasuk masalah Compendium sebelumnya pada HF, dan pembaca disebut di sana untuk informasi mendalam tentang topic ini kompleks. Temuan ini telah diterapkan untuk populasi anak. Pada tingkat molekuler, HF ditandai dengan transkripsi, translasi, dan perubahan epigenetik yang merupakan konsekuensi dari mekanisme adaptif dan kompensasi yang digunakan oleh jantung dalam upaya untuk merespon tuntutan fungsional (Gambar 3). Dalam kedua orang dewasa dan HF anak, kerusakan progresif fungsi miokard menyebabkan ketidakmampuan jantung untuk memenuhi kebutuhan tubuh dan, pada dasarnya, ketidakcocokan penawaran dan permintaan. kelaparan energi diusulkan sebagai mekanisme pemersatu kontraktil jantung yang mendasari kegagalan ini sering merupakan hasil dari sebuah spiral ke bawah dari peristiwa di mana penurunan oksigen dan substrat ketersediaan memicu adaptif mekanisme, termasuk neuroendokrin overdrive, aktivasi jalur sinyal, ECM renovasi , dan perubahan beban mekanik, antara lain. Meskipun mekanisme adaptif menstabilkan fungsi kontraktil dalam jangka pendek, jangka panjang mereka dapat menyebabkan kompromi lebih lanjut karena lingkaran setan ditandai sebagian oleh ketidakcocokan peningkatan pasokan: permintaan ratio.Karena renovasi metabolisme berlangsung dari adaptasi. Maladaptasi, gagal jantung kehilangan kemampuan untuk berfungsi efisien.
Regulasi Metabolisme Jantung berdampak pada HF
regulasi gen glikolitik dan HF neonatal cepat fatal . Menariknya, sekarang ada bukti bahwa transisi dari oksigen yang rendah untuk lingkungan oksigen tinggi setelah lahir mengarah ke mitokondria kerusakan yang menghasilkan blok progresi siklus sel dan penarikan dari siklus sel. Sebaliknya, kardiomiosit hipoksia mempertahankan fenotipe janin atau neonatus ditandai dengan ukuran yang lebih kecil, lebih sedikit mitokondria, dan bukti kurang dari kerusakan oksidatif, mononucleation, dan yang penting, meningkatkan kapasitas .Proliferatif studi ini memiliki implikasi untuk pendekatan untuk regenerasi dan manajemen jantung tuntutan energik selama HF.
Arsitektur Sarkomerik Dapat Mengembalikan menuju Keadaan Fetal melaui Perubahan Molekular
Perubahan Sarkomer isoform dan reinduksi dari program gen janin terjadi pada HF. Bukti lebih baru menunjukkan bahwa perubahan ini berlaku untuk miRNAs . Aparattus kontraktil responsif terhadap ion, terutama kalsium, dan sistem saraf otonom. Eksitasi-kontraksi kopling yang terjadi sebagai akibat dari masuknya kalsium ke miosit dan pelepasan kalsium berikutnya dari retikulum sarkoplasma dasarnya abnormal pada HF, biasanya menghasilkan gaya kontraktil menurun dan tertunda atau relaksasi lengkap. Meskipun HF pediatrik rekapitulasi banyak dari perubahan ini, sarkomer janin dan neonatus tidak identik dengan dewasa. Protein sarcomeric, myosin, aktin, troponin, tropomiosin, dan titin, menunjukkan isoform beralih selama perkembangan sebagai akibat dari ekspresi gen yang berbeda. Selama HF, transisi isoform terjadi, sering dengan reinduction program gen janin. Selain itu, transien kalsium berbeda pada neonatus, dengan peningkatan pemanfaatan kalsium fluks trans-Sarkolema. Secara bersama-sama dengan perbedaan kontraktilitas karena perbedaan sarkomer isoform, jantung neonatal lebih kaku, dengan kurang cadangan kontraktil dari jantung dewasa.
Matrix Memiliki Dampak Struktural dan Fungsional
Temuan baru dalam Regulasi Kaskade Sinyal Adrenergik pada Bayi dan Anak-anak
Ada literatur yang menjelaskan sinyal adrenergik selama HF, efek buruk dari rangsangan kronis dan peningkatan drive yang simpatik, fungsi yang berbeda dari α1, α2, dan ß reseptor, dan pentingnya sistem adrenergik sebagai target terapi. Pada pasien anak dengan HF, terapi diarahkan pada mengurangi ini meningkat simpatik, analog dengan pengobatan pada populasi orang dewasa. Namun, studi penelitian klinis dan translasi mulai mengidentifikasi perbedaan penting pada pasien HF anak. model hewan sebelumnya telah menunjukkan bahwa β-adrenergik reseptor-adenilat siklase cAMP jalur-dimediasi respon kontraktilitas kurang kuat di jantung bayi baru lahir / janin versus jantung orang dewasa. Selanjutnya, phosphodiesterase penghambatan memiliki efek kurang pada kontraktilitas saja, tetapi ditingkatkan kontraktilitas bila dikombinasikan dengan isoproterenol. Beberapa penelitian terbaru menyelidiki temuan molekuler di dalam hati explanted dari anak-anak dengan HF dan menunjukkan perbedaan yang berkaitan dengan usia yang sama dengan yang terlihat pada tikus. pasien anak dengan DCM menunjukkan adaptasi diferensial dari sinyal jalur β-adrenergik bila dibandingkan dengan orang dewasa dengan DCM atau nonfailing controls. Secara khusus, downregulation reseptor β1- dan β2-adrenergik diidentifikasi pada anak-anak, sedangkan ekspresi β2-AR dipertahankan di orang dewasa. Perbedaan status fosforilasi fosfolamban juga mencatat pada anak-anak dibandingkan dewasa. Investigasi ekspresi phosphodiesterase isoform dan tanggap terhadap penghambatan phosphodiesterase juga berbeda dalam pediatrik dibandingkan samples dewasa. Meskipun pendekatan terapi medis mirip, ada kekurangan data pada respons adaptif dipicu pada pasien dengan hati struktural yang abnormal bila dibandingkan dengan orang dengan penyakit otot jantung primer. Dalam penyelidikan ekspresi phosphodiesterase, perbedaan menarik yang dicatat dalam sampel dari eksplan DCM bila dibandingkan dengan single hati RV PJB dalam respon miokard untuk milrinone. Penelitian tambahan diperlukan untuk memahami program-program adaptif karakteristik dipanggil oleh disfungsi ventrikel penyebab yang berbeda. Temuan ini menyarankan respon diferensial untuk terapi medis HF tergantung pada usia, kesimpulan yang membutuhkan penyelidikan lebih lanjut
Penelitian klinis untuk Disfungsi Ventricular Pediatric dan HF Terbatas
Peningkatan Kualitas Collaborative, dapat meningkatkan hasil uji coba dilakukan dengan menggunakan kohort yang ada karena pendekatan ini telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam partisipasi pasien, keterbatasan umum dalam penyakit jantung pediatrik trials. Uji klinis menggunakan belajar sistem kesehatan dapat meningkatkan hasil melalui upaya peningkatan kualitas dan mempercepat temuan dan penyebaran selanjutnya. Kemitraan dengan organisasi nirlaba memfasilitasi jenis penelitian sebagian oleh asumsi beberapa biaya, tetapi yang lebih penting dengan memobilisasi pasien dan mengorganisir pengalaman kolektif pasien untuk mengidentifikasi dan pertanyaan yang relevan penelitian pasien yang berorientasi.
Pada pasien dengan PJB, cacat kompleks memiliki tingkat yang lebih tinggi dari HF terkait. SV fungsional memperhitungkan cacat jantung untuk bagian yang tidak proporsional dari morbiditas dan mortalitas pada PJB, dan kematian pada tahun pertama kehidupan berkisar dari 10% sampai 35% . Selain itu, manajemen pasien ini dikaitkan dengan beban ekonomi yang signifikan dan tinggi tingkat kebutuhan sumber daya. penelitian klinis, termasuk studi yang dilakukan oleh PHN, telah melaporkan hasil klinis rinci pada populasi pasien ini.
Prediktor klinis hasil yang buruk di cacat SV fungsional didasarkan pada jenis PJB dan komplikasi yang dikembangkan selama perbaikan paliatif dipentaskan. Meskipun pendekatan bedah serupa di antara lesi SV, penyebab genetik yang mendasari berbeda, dan baik-ditandai kondisi sindrom genetik memprediksi hasil buruk. The PHN SV Rekonstruksi Percobaan telah memberikan informasi pada hasil di populasi pasien ini. Dalam perbandingan awal Blalock-Taussig dibandingkan jenis shunt arteri RV-paru untuk SV, kelangsungan hidup transplantasi bebas pada 12 bulan adalah 74% dan 64%, masing-masing, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan terlihat pada 3 tahun. Kematian dengan stadium I paliatif (Norwood) berkisar antara 7% sampai 19% dan antara tahap I dan tahap II paliatif, 4% sampai 15%. Menariknya, kelainan genetik diidentifikasi sebagai faktor risiko independen, menunjukkan bahwa beberapa derajat variasi diamati pada HF terjadinya keparahan disebabkan factors genetik . Pasien SV dengan sirkulasi Fontan, di mana aliran balik vena bypasses SV dan diarahkan ke arteri pulmonalis, menghadapi banyak masalah medis, termasuk masalah pertumbuhan, kompromi hemodinamik, termasuk sianosis, penghalang jalur dan disfungsi katup, aritmia, atau efusi pleura, dan ascites. Fontan hasil sirkulasi dalam disfungsi sistem multiorgan progresif, dan Fontan gagal membutuhkan transplantasi jantung. Studi untuk menentukan kelangsungan hidup berbagai jenis malformasi SV, seperti HLHS vs atresia trikuspid, sedang berlangsung. Dalam konteks kompleks ini, sulit untuk mengisolasi penyebab dan dampak dari disfungsi ventrikel dan HF, namun potensi penggunaan pengetahuan ini adalah substansial. Misalnya, kemampuan untuk stratifikasi pasien menjadi berisiko tinggi atau berisiko rendah disfungsi miokard dapat menyebabkan pendekatan yang lebih disesuaikan dan protokol untuk memantau pasien dan medis intervensi.
menunjukkan bahwa ketidakmampuan RV untuk menanggapi kelebihan tekanan kronis berkorelasi dengan ketidakmampuannya untuk mengasumsikan pola ekspresi LV gen seperti angiotensin, reseptor adrenergik, G-protein, sitoskeletal, dan kontraktil components. Sama seperti variasi dalam gen sarcomeric mungkin menjelaskan proporsi dari HF, atau kecenderungan untuk HF dalam kasus PJB, adalah mungkin bahwa variasi genetik di jalur ini predisposisi beberapa individu untuk disfungsi miokard ketika ditumpangkan pada latar belakang PJB (Gambar 1). Dengan demikian, variasi yang mungkin diam pada populasi normal dapat sangat predisposisi (atau melindungi dari) hasil yang buruk pada populasi PJB. Tingkat variasi genetik belum dieksplorasi. Meskipun ekspresi menganalisa belum dilakukan pada pasien SV, sangat menggoda untuk berspekulasi bahwa tanggapan maladaptif bahwa RV pameran di bawah tekanan yang berlebihan akan sama di bawah beban volume yang kronis. Dengan demikian, pasien dengan LV SVs tradisional memiliki kelangsungan hidup yang lebih baik dibandingkan dengan RV SVs. Lebih baik memahami dasar perkembangan dan genetik perbedaan dan perkembangan untuk HF seharusnya tidak hanya memberikan wawasan kontribusi relatif dari tekanan dan volume kelebihan tetapi juga memberikan data penting baru bagi terapi baru.
Uji klinis sedang berlangsung untuk mengevaluasi terapi sel induk sebagai pengobatan untuk cacat SV seperti HLHS. Pada 2015, injeksi intracoronary tali pusar sel darah yang diturunkan mononuklear atau administrasi intracoronary dari autologus cardiosphere yang diturunkan Sel-sel telah berhasil digunakan pada pasien HLHS. Dalam kasus cardiosphere yang diturunkan infus sel, fraksi ejeksi RV tetap terus-menerus meningkat selama 36 bulan follow-up. uji klinis tambahan sedang berlangsung menggunakan sumber dari jenis sel progenitor yang telah memiliki hasil yang dapat diandalkan dan aman dalam studi sebelumnya, termasuk allogenic sel batang mesenchymal, sel-sel sumsum yang diturunkan tulang, c-kit + sel, atau tali pusat cells.132 Meskipun ada optimisme bahwa terapi sel induk merupakan arah baru yang dapat memberikan keuntungan yang signifikan untuk manajemen pada populasi pediatrik, ada banyak masih harus dipelajari tentang sel-tipe tertentu persyaratan, waktu pemberian, dampak jangka panjang pada status jantung, dan mekanisme action. Induced sel induk berpotensi majemuk yang mekanisme lain untuk mempelajari dan pemodelan proses.
Terapi medis dan Farmakogenomik
Terapi medis untuk HF pada pasien dengan PJB biasanya ekstrapolasi dari orang dewasa dengan HF iskemik. Ada data terbatas untuk mendukung penggunaan pada anak-anak. Misalnya, percobaan terbaru dari valsartan, reseptor blocker angiotensin II, pada pasien dengan RV sistemik gagal menunjukkan efek menguntungkan pada titik akhir utama dari RV ejeksi fraction.136 Demikian pula, uji coba secara acak dari enalapril pada bayi dengan SV tidak mengubah HF keparahan atau meningkatkan pertumbuhan atau fungsi ventrikel. Secara bersama-sama, pengamatan ini menunjukkan bahwa HF pediatrik mungkin memiliki penyebab yang berbeda dan kontribusi faktor tambahan dan karena itu akan memerlukan terapi baru dan berbeda.
berbagai uji klinis farmakogenomik telah terjadi pada populasi HF dewasa, sangat sedikit studi yang telah dilakukan dalam PJB population. tantangan khusus untuk mempelajari pharmacogenomics pada populasi PJB termasuk variabilitas penyebab yang mendasari (variabilitas genetik), heterogenitas dalam jenis dari CHDs dan pengobatan mereka (variabilitas fenotipik), ukuran sampel yang kecil, sering perubahan dosis dengan usia dan perubahan respon obat dengan usia. Selain itu, ada variabilitas yang signifikan dalam pengobatan dan manajemen pasien di pusat-pusat yang berbeda, yang mengarah ke tantangan untuk studi multisite.
Untuk saat ini, satu-satunya studi untuk mengatasi HF atau remodeling ventrikel dalam PJB dilakukan oleh Mital et al, dengan pendekatan kombinatorial untuk menyelidiki dampak dari 5 polimorfisme nukleotida tunggal dalam gen dalam jalur renin-angiotensin-aldosteron sebagai bagian dari PHN SV Rekonstruksi Trial. Hasil menunjukkan hubungan dengan genotipe renin-angiotensin-aldosteron dan kegagalan renovasi terbalik setelah operasi. Keterbatasan penelitian penting ini adalah bahwa itu terdiri dari populasi yang relatif kecil dan condong ke pasien yang masih hidup melewati tahap I paliatif. Pada tahun 2014, sama renin-angiotensin-aldosteron polimorfisme nukleotida tunggal terbukti secara independen dikaitkan dengan peningkatan takiaritmia setelah operasi CHD (rasio odds, 1,6; 95% confidence interval, 1,1-2,3; P = 0,02) 0,138 Dengan demikian, ada adalah bukti awal untuk penggunaan potensi pharmacogenetics pada populasi PJB, namun studi yang lebih besar dengan meningkatnya jumlah yang diperlukan. Pada akhirnya, stratifikasi risiko individu dan perawatan pribadi tergantung pada kemampuan kita untuk (1) menentukan penyebab utama PJB, (2) mengidentifikasi faktor-faktor genetik sekunder yang menyebabkan kerentanan terhadap atau perlindungan dari disfungsi miokard dalam konteks PJB dan stres lingkungan / mekanik , dan (3) memilih terapi medis yang tepat berdasarkan respon farmakogenomik diprediksi. Ini adalah interaksi kombinasi dari pengaruh-pengaruh genetik primer, sekunder, dan tersier yang pada akhirnya menentukan fenotip klinis dan hasil secara multifaktorial.
Ringkasan
di PJB, tapi dasar, translasi, dan penelitian klinis diperlukan untuk memahami bagaimana untuk menerapkannya. penelitian masa depan menyelidiki mekanisme perkembangan bersama yang mengarah ke kedua PJB dan kardiomiopati kemungkinan akan informatif untuk memahami jalur genetik dan epigenetik yang meningkatkan kerentanan terhadap HF.
