Difusi - Disolusi

DIFUSI

Difusi adalah suatu proses perpindahan massa molekul suatu

zat yang dibawa oleh gerakan molekular secara acak dan

berhubungan dengan adanya perbedaan konsentrasi aliran molekul

melalui sutau batas, misalnya suatu membran polimer, merupakan

suatu cara yang mudah untuk menyelidiki proses difusi.

Proses difusi merupakan hal yang sangat penting dalam

bidang farmasi, khususnya untuk sediaan farmasi seperti tablet,

serbuk granul, salep ataupun suppositoria. Hal ini diperlukan olehh

suatu sediaan obat untuk mencapai organ target yang dinginkan.

Organ

tubuh

memiliki

lapisan

semipermeabel

yang

memungkinkan setiap zat yang masuk dapat melewatinya. Namun

hanya untuk molekul-molekul yang berukuran kecil, sehingga bagi

formulator sangat dianjurkan ketelitiannya dalam memformulasikan

suatu sediaan.

Ada beberapa faktor yanng mempengaruhi proses difusi

suatu obat yaitu :

 Ukuran relatif molekul yang akan melalui membran

tersebut

 Diameter dari pori membran yang akan dilalui

 Daya hancur obat

 Viskositas dari sediaan yang dibrikan

 Sifat kelarutan obat (hidrofilil/lopofil)

Dialisis adalah suatu proses pemisahan berdasarkan

kecepatan lewatnya zat terlarut dan pelarut yang tidak sama

melalui membaran yang berpori-pori sangat kecil yang

diangkut dengan cara kontinu.

Osmosis adalah proses berpindahnya zat dari yang

Ultrafiltrasi adalah proses yag digunakan untuk

memisahkan partikel koloidal dan molekul besar dengan

menggunakan suatu membran.

Aliran suatu zat untuk berdifusi dengan membran dapat

dijelaskan melalui rumus yang dikenal dengan hukum Fick I

dan II.

Hukum Fick Pertama :

Sejumlah M benda yang mengalir melalui satu satuan

penampang melintang S dari suatu pembatas dalam satu

satuan waktu t dikenal sebagai aliran dengan simbol J.

dM

J = ──

Sebaliknya aliran berbanding lurus dengan perbedaan

konsentrasi, dC/dx :

dC

J = -D ──

dx

Dimana :

J

: Aliran

S

: Permukaan batas (cm

2

)

M

: Jumlah benda (mmol)

D

: Koefisien difusi/difusan (cm

2

_/detik)

C

: Konsentrasi (gram/cm

3

₎

x

: Jarak (cm)

t

: Waktu (detik)

Jika suatu diagram memisahkan dua kompartemen dari suatu sel

difusi dengan luas penampang melintang S dan dengan ketebalan h,

dan jika konsentrasi dalam membran di sebelah kiri (donor) dan

disebelah kanan (reseptor) adalah C

₁

dan C

₂

maka hukum Fick

pertama dapat ditulis :

dM

C

₁

– C

₂

J = ——— = D ————

S dt h

Dimana (C

₁

– C

₂

)/h kira-kira dC/dx dalam diafragma harus dianggap

konstan untuk terjadinya keadaan (kuasi stasioner).

Dari persamaan tesebut maka dapat diperoleh rumus koefisien

distribusi atau koefisien partisi K :

C

₁

C

₂

K = — = —

Cd Cr

Catatan : konsentrasi C₁ dan C₂ dalam membran biasanya tidak diketahui tetapi dapat diganti dengan koefisien partisi dikalikan dengan Cd pada sisi donor dan Cr pada sisi reseptor.

Oleh karena itu :

dM DSK (Cd – Cr)

—— = ———————

dt h

dan jika keadaan sink dalam kompartemen reseptor dipertahankan, maka Cr = 0,

dM DSKCd — = ——— = PSCd dt h DK Dimana : P = —— (cm/detik) h Keterangan :

C₁ : konsentrasi dalam membran disebelah kiri (donor)

C₂ : konsentrasi dalam membran disebelah kanan (reseptor)

h : ketebalan (cm)

K : koefisien distribusi/partisi Cd : konsentrasi donor

Cr : konsentrasi reseptor

P : koefisien permeabilitas (cm/detik)

Setelah diperoleh koefisien permeabilitas maka dapat ditentukan

kemiringan kurva garis plot M terhadap t :

M = PSCdt

dengan menganggap Cd tetap konstan sepanjang waktu. Dan apabila

Cd berubah dengan berubahnya waktu maka Cd = jumlah obat dalam

fase donor dibagi dengan volume fase donor, sehingga dapat

diperolah P dari kemiringan log Cd terhadap t :

PSt

log Cd = log Cd (0) – ————

2,303 Vd

Aliran J sebanding dengan aktifitas termodinamika lebih daripada

konsentrasi, sehingga aktivitas ini dapat dibuat konstan (a = 1) pada

suatu bentuk peberian yakni dengan menggunakan larutan jenuh di

mana ada kelebihan obat padat dalam larutan tersebut.

Lag time untuk suatu garis lurus adalah :

SDKC

_d

h2

M = ——— (t-t

_L

) sehingga lag time-nya : t

_L

= ——

Hukum Fick Kedua :

Kecepatan perubahan konsentrasi difusan pada suatu titik

dalam suatu sistem sangat berpengaruh dibandingkan

dengan difusi massa melalui suatu satuan luas dari barier

dalam satuan waktu.

Perbedaan dalam konsentrasi adalah akibat dari

perbedaan dalam input dan output. Konsentrasi difusan

dalam volume unsur berubah terhadap waktu, yakni ∆C/∆t,

apabila aliran atau jumlah yang berdifusi berubah terhadap

jarak ∆J/∆x, dalam arah x atau :

∂C

∂J

── = - ──

∂t

∂x

Jika diinginkan konsentrasi difusan dalam tiga dimensi, maka hukum Fick kedua dapat ditulis sebagai berikut :

∂C ∂2_{C ∂}2_{C ∂}2_C

— = D — + — + —

∂t ∂x2 _∂y2 _∂z2

Laju berubahnya konsentrasi dC/dt akan sama dengan nol, maka hukum kedua akan berubah :

dC d2_C

— = D —— = 0 dt dx2

Membran

Kompartemen Aliran masuk Aliran _{keluar reseptor}

Kompartemen

donor

Contoh soal I :

Suatu steroid yang baru disintesis dibiarkan melalui suatu membran siloksan dengan luas penampang melintang 10,36 cm2 _{dan ketebalan 0,085 cm, dalam suatu sel difusi pada 25} o _{C. dari intersep horizontal}

dari plot Q = M/S terhadap t, diperoleh lag time (tL), sebesar 47,5 menit. Konsentrasi mula-mula C_o = 0,003 mol/cm3_{. jumlah steroid yang melalui membran dalam 4,0 jam adalah 3,65 x 10} -3 _mmol.

a). Hitunglah parameter, DK, dan permeabilitasnya

b). Hitunglah koefisien difusi dengan menggunakan lag time c). Hitunglah koefisien partisi

Penyelesaian : Diketahui : M = 3,65 x 10 -3 S = 10,36 cm 2 h = 0,085 cm tL = 47,5 menit Co = 0,003 mol/cm3 t = 4,0 jam

a). Parameter, DK dan Permeabilitas

dM dQ DCs Perlu diketahui bahwa — = — = ——

S.dt dt h dM dQ Sehingga : — = — dQ x S. dt = dM x dt S. dt dt dM . dt dM dQ = ——— dQ = — S. dt S

3,65 x 10-3 _mmol Q = ——————— = 0,35 x 10-3 _mmol/cm2 10,36 cm2 0,00 mmol/cm3 _47,5 = DK —————— = 0,4 jam - —— jam 0,085 cm 60 DK = 0,0031 cm2_{/jam = 8,6 x 107 cm}2_/detik P = DK/h = (8,6 x 107 cm2_{/detik)/0,085 cm} = 1,01 x 10-5 _cm/detik b). Koefisien difusi h2 _h2 _(0,085)2 _cm tL = — D = —— = —————— 6D 6tL 6 x 47,5 menit = 25,4 x10-6 _cm2_/menit = 4,23 x 10-7 _cm2_/detik c). Koefisien Partisi Ph (1,0 x 10-5 _{cm/detik) (0,085 cm)} K = — = ————————————— = 2,03 D 4,23 x 10-7 _cm2_/detik

Contoh soal II :

Difusi fluosinolon asetonid terjadi dari suatau larutan 30% propilenglikol-air melalui suatu penampang membran bundar polietilen dalam suatu suatu sel gelas dua kompartemen. Tebal membran adalah 0,076 cm dan diameternya 2,21 cm. koefisien partisi dari obat antara membran dan larutan adalah 1,28 pada suhu 25o _C

dan dan kelarutan obat dalam membran adalah 0,o25 g/100 cm3_{. Plot jumlah obat}

(dalam g) yang mempenetrasi terhadap waktu (dalam jam) menghasilkan suatu garis lurus (sesudah tercapai steady state) dengan lag time 25,0 jam.

a). Hitung koefisien difusi dengan mengetahui h dan tL

b). Hitung dQ/dt dalam µg/cm2 _{jam dengan menggunakan persamaan dQ/dt =}

DKCv/h. Penyelesaian : Diketahui : h = 0,075 cm K = 1,28 Cv = 0,25 g/100 cm3 tL = 25,0 jam a). tL = h2_/6D (0,076)2_{cm 5,776 x 10-3} D = h2_{/6tL = ————— = —————— = 3,85 x 10}-5 _cm2_/jam 6 (25,0 jam) 150 jam

b). dQ/dt = DKCv/h

3,85 x 10

-5

_cm

2

_{/jam x 1,28 x 0,025 g/100 cm}

3

= ————————————————————

0,075 cm

12, 32 x 10

-7

_g/cm

2

_jam

= ————————————

7,6 x 10

-1

_cm

= 1,62 x 10

-6

_g/cm

2

_jam

= 0,162 µg/cm

2

_jam

Koefisien difusi dari senyawa-senyawa berbagai media

D i f u s i

Volume Molar Parsial (cm3_/mol) D x 106 (cm2_/detik)

Medium ataun batas (dan Temperatur, o _C)

Etanol

n-Pentanol

Formamid

Glisin

Na. Lauryl sulfat

Glukosa

Heksana

Heksadekan

Metanol

Asam asetat

dimer

Metan

n-Pentan

Neopentan

40,9

89,5

26

42,9

235

116

103

265

25

64

22,4

-

-

12,4

8,8

17,2

10,6

6,2

6,8

15,0

7,8

26,1

14,2

1,45

6,9

0,002

Air (25

o

₎

Air (25

o

₎

Air (25

o

₎

Air (25

o

₎

Air (25

o

₎

Air (25

o

₎

Kloroform (25

o

₎

Kloroform (25

o

₎

Kloroform (25

o

₎

Kloroform (25

o

₎

Karet alami (40

o

₎

Karet silikon (50

o

₎

Etilselulosa (50

o

₎

Koefisien Difusi dan Koefisien Permeabilitas Obat Obat Koefisien Difusi Membran (cm2_/detik) Koefisien Permeabilitas (cm/detik)

Dengan jalan Temperatur

(o _C) Acuan

Asam borat

Butil p-aminobenzoat Kloramfenikol

Etin odiol diasetat

Estron Fluocinolon asetonid Hidrokortison Medroksi-progesteron asetat Nikotinamid Oktanol Asam oktanoat Progesteron Prostaglandin 15 (S)-metil-PGF2d Salisilat Asam salisilat Testosteron Air - 2,7 x 10-6 - - 3,94 x 10-7 (3,4 x 10-2 cm2_/hari - 1,11 x 10-8 (4x10-5 cm2_/jam) - - 3,7 x 10-7 - - - - - 1,69 x 0-6 - - 2,8 x 10-10 36,6 x 10-4 - 1,87 x 10-6 5,02 x 10-6 - 20,7 x 10-4 - 0,56 x 10-4 5,8 x 10-5 - 1,54 x 10-4 12 x 10-4 39 x 10-4 7 x 10-4 0,58 x 10-4 - 10,4 x 10-4 20 x 10-4 2,78 x10-7

Absorpsi dari jejunum tikus

Dari larutan dlm air melalui membran silastik Melalui kulit mencit

Melalui kulit mencit

Penglepasan dari matriks silastik

Absorpsi dari jejunum tikus

Dari 30% PPG 70% pelarut air melalui suatu membran polietilen

Absorpsi dari jejunum tikus

Absorpsi dari saluran vagina kelinci Penglepasan dari matriks silastik

Absorpsi dari jejunum tikus Absorpsi dari jejunum tikus Absorpsi dari jejunum tikus

Absorpsi dari saluran vagina kelinci Absorpsi in situ dari jejunum tikus

Difusi menyeberang membran selulosa Absorpsi dari jejunum tikus

Absorpsi dari jejunum tikus

Difusi kedalam lapisan-lapisan kulit manusia

37 37 25 37 25 37 25 37 37 25 37 37 37 37 37 37 37 37 37 a b c c d a e a f g a a a a a h a a i

DISOLUSI

Disolusi

adalah suatu proses terjadinya kelarutan obat atau

suatu bentuk sediaan seperti granul, kapsul, tablet dan sebagainya

di dalam tubuh.

Suatu sediaan obat misalnya sediaan padat di dalam tubuh akan

mengalami disintergrasi menjadi granul atau agregat, selanjutnya

oleh proses deagregasi menjadi partikel-partikel halus. Dari

partikel halus akan mengalami disolusi di dalam larutan (in vitro

atau in vivo). Setelah mengalami disolusi obat akan diabsorpsi ke

dalam jaringan tubuh. Dari proses absorpsi zat-zat sisa akan

mengalami eliminase dan kemudian diekskresikan keluar tubuh

melalui ginjal ataupun organ organ tubuh lainnya.

Laju disolusi

adalah kecepatan melarutnya obat dalam tubuh

setelah diberikan. Proses disintegrasi, deagregasi dan disolusi bisa

berlangsung secara serentak dengan melepasnya suatu obat dari

bentuk di mana obat tersebut diberikan.

Tahapan-tahapan dalam proses disolusi digambarkan sebagai berikut :

Disolusi

Disolusi Absorpsi

in vivo

Disolusi

TABLET ATAU KAPSUL

GRANUL ATAU AGREGAT

OBAT DALAM LARUTAN (in vitro atau in vivo)

OBAT DALAM DARAH, CAIRAN TUBUH LAINNYA DAN JARINGAN

PARTIKEL-PARTIKEL HALUS

Persamaan laju disolusi (Noyes-Whitney):

dM DS dC DS

—— = —— (Cs – C) atau — = — (Cs - C) Dt h dt Vh

Dimana : M = massa zat terlarut yang dilarutkan pada waktu t (g)

dM/dt = laju disolusi dari massa tersebut (mg/detik) D = koefisien difusi dari zat terlarut dalam larutan

(cm2_/detik)

S = luas permukaan zat padat yang menyentuh larutan

(cm2)

h = ketebalan lapisan difusi (cm)

Cs = kelarutan dari zat padat yakni konsentrasi larutan

jenuh dari senyawa tersebut pada temperatur percobaan

C = konsentrasi zat terlarut pada waktu t dC/dt = laju disolusi

Perbedaan konsentrasi dengan berubahnya jarak untuk melewati lapisan difusi adalah konstan. Namun bisa terjadi penurunan dengan slop yang dinyatakan dalam persamaan (Cs –C)/h.

Jika C jauh lebih kecil dari kelarutan obat, Cs, sistem tersebut digambarkan oleh keadaan sink dan konsentrasi C bisa dihilangkan sehingga diperoleh persamaan : dM/dt = DSCs/h.

Contoh soal I :

Suatu sediaan granul obat seberat 0,55 g dan luas permukaannya 0,28 m2 _{(0,28 x}

104 _cm2_{) dibiarkan melarut dalam 500 ml air pada 25}o_{C. Sesudah menit pertama,}

jumlah yang ada dalam larutan adalah 0,76 g. Kuantitas D/h dikenal sebagai konstanta laju disolusi, k.

Jika kelarutan Cs dari obat tersebut adalah 15 mg/ml pada 25o_{C, berapakah k?}

Dimana M berubah secara linear dengan t awal.

Penyelesaian : Diketahui : M = 0,76 g = 760 mg S = 0,28 x 10-4 _cm2 V = 500 ml Cs = 15 mg/ml D/h = k

dM dM 760 mg — = kSCs — = ——— = 12,67 mg/detik dt dt 60 detik 12,67 mg/detik = kSCs 12,67 mg/detik k = ——————— SCs 12,67 mg/detik k = —————————————— = 3,02 x 10-4 _cm/detik 0,28 x 10-4 _cm2 _{x 15 mg/ml}

Dalam contoh ini 0,76 g larut dlam 500 ml sesudah waktu 1 menit atau 760 mg/500ml = 1,5 mg/cm3_. Harga ini 1/10 dari kelarutan obat dan bisa dibuang tanpa menimbulkan kesalahan yang berarti sehingga :

12,67 mg/detik

k = ——————————————————— = 3,35 x 10-4 _cm/detik

(0,28 x 10-4 _cm2_{) (15 mg/cm}3 _{– 1,5 mg/cm}3₎

Jika k =D/h dan tebal lapisan difusi pada contoh tersebut diperkirakan 5.10-3 _cm.

Maka, koefisien difusinya adalah :

Disolusi Serbuk : Hukum Akar Pangkat Tiga dari Hixon-Crowell.

Persamaan untuk suatu serbuk obat yang terdiri dari partikel-partikel yang berikuran sama :

dV = 4πr2 _{dr (1)}

Untuk N partikel seperti itu, volume yang hilang adalah :

dV = 4Nπr2 _{dr (2)}

Luas permukaan dari N partikel tersebut adalah :

S = 4Nπr2 ₍₃₎

Perubahan massa yang sangat kecil :

-dM = kSCs dt , (dimana k digunakan untuk D/h) (4)

Kerapatan obat adalah :

-ρ dV = kSCs dt (5)

Subtitusi persamaan (1) dan (3) :

-4ρNπr2 _{dr = 4Nπr}2_{kCs dt (6)}

Persamaan (6) dibagi kedua sisinya dengan 4Nπr2 _{menjadi :}

-ρ dr = kCs dt (7)

Integrasi dengan r = r_o pada t =0 menjadi :

r = ro – kCs t / ρ (8)

Massa dari N partikl adalah : M = Nρ(π/6)d3_{, dimana d = 2r dan dengan mengambil akar}

pangkat tiga persamaan tersebut :

M⅓ = Nρ(π/6) 1/3_{d jika diameter d disubtitusikan dengan 2r ke dalam persamaan}

(8) maka :

M_o ⅓ - M1/3 _{= Kt (9)}

2kCs M_o ⅓ _2kCs

dimana, K = Nρ(π/6) 1/3 _{—— = —— ——— (10)} ρ d ρ

M_o adalah massa awal dari partikel-partikel obat yang dikenal dengan hukum

akar pangkat tiga (3_{√) Hixon-Crowell.}

Perubahan jari-jari partikel seiring perubahan waktu :

DCst r2 _{= r}

o2 - ——— (11)

ρ

Waktu untuk disolusi sempurna t, yakni bila r2 _{=0, maka :}

ρro2

t = —— (12)

Contoh soal II :

Dalam praktek klinik, injeksi diazepam propilenglikol-etanol-air

seringkali diencerkan beberapa kali dengan injeksi garam normal.

Endapan awal dari diazepam yang terjadi tidak berubah pada

penambahan larutan garam normal diikuti dengan disolusi sempurna

dalam waktu 1menit dengan pengocokan. Dengan harga Cs dalam air

adalah 3 mg/ml, ρ = 1,0 g/ml dan D = 5 x 10

-6

_cm

2

_{/detik, hitung waktu}

untuk disolusi sempurna jika r

_o

= 10µm (10 x 10

-4

_cm).

Penyelesaian :

(1 g/ml) (10 x 10

-4

_cm)

2

t = —————————————— = 33 detik

2(5 x 10

-6

_cm

2

_{/detik) (3 x 10}

-3

_g/ml)

PENGLEPASAN OBAT

Lepasnya suatu obat dari sistem pemberian meliputi faktor disolusi dan difusi.

Obat dalam matriks polimer. Obta serbuk didispersikan secara homogen ke saluran matriks dari suatu tablet yang dapat terkikis. Obat tersebut dianggap melarut dlam matriks, polimer dan berdifusi ke luar dari permukaan matriks tersebut. Ketika obat dilepaskan, jarak untuk difusi menjadi bertambah besar.

Hukum Fick Pertama :

dM dQ DCs —— = —— = —— S. dt dt h (2A – Cs) (2A – Cs)h2 t = ———— h2 _{+ C atau t = ——————} 4DCs 4DCs 4DCs t 1/2 h = ———— 2A – Cs dQ ADCs 1/2

Laju penglepasan obat sesaat adalah : — = —— dt 2t

Dimana, dQ/dt adalah laju obat yang lepas per satuan luas permukaan matriks yang berhubungan dengan lingkungan sekitarnya. Cs adalah kelarutan atau konsentrasi obat jenuh dalam matriks. A adalah jumlah obat total dalam satuan volume matriks.

Q = D(2A – Cs) Cs t 1/2 _{atau Q = (2ADCst)}1/2

Contoh soal III :

a). Berapakah jumlah obat per satuan luas, Q, yang dilepaskan dari suatu matriks tablet pada waktu t = 120 menit ?Konsentrasi obat total dari matriks homogen , A, adalah 0,02 g/cm3_{. Kelarutan obat Cs adalah 1,0 x 10}-3 _g/cm3 _{dalam polimer tersebut. Koefisien}

difusi obat, D, dalam matriks polimer pada 25o _{Cadalah 6,0 x 10}-6 _cm2_{/detik atau 360 x}

10-6 _cm2_/menit.

Penyelesaian : Q = (2ADCst)1/2

= 2(0,02 g/cm3_{) (360 x 10}-6 _cm2_{/menit) (1,0 x 10}-3 _g/cm3_{) (120 menit)} ½

= 1,3 x 10-3 _g/cm2

b). Berapakah laju penglepasan obat sesaat yang terjadi pada menit ke 120? dQ ADCs 1/2 _{(0,02) (360 x 10}-6_{) (1,0 x 10}-3₎ 1/2

— = ——— = ——————————————— = 5,5 x 10-6 _g/cm-2 _menit -1

Penglepasan obat dari matriks granular : Porositas dan tortuositas

Penglepsan suatu obat padat dari suatu matriks granular meliputi penetrasi simultan dari cairan sekitarnya, disolusi obat, dan menembus keluarnya obat dari saluran-saluran atau pori-pori.

Dє

Q = — (2A – єC_s) C_st 1/2

τ

τ = Tortousitas є = Porositas

Porositas matriks total adalah : є = є_o + A(1/ ρ) є_o = porositas awal

Difusi Lapis Ganda . Meliputi membran-membran terpisah, sel-sel cairan distribusi.

P_i = D_iK_i/h_i dan R_i = 1/P_i = h_i/D_i/K_i, dimana R_i tahanan terhadap difusi. Tahanan total adalah :

R = R₁ + R₂ + ……. R _n

1/P = 1/P₁ + 1/P₂ ……. + 1/P_n

R = 1/P = h₁/D₁K₁ + h₂/D₂K₂ + …… h_n/D_nK_n

Permeabilitas total untuk dua lapisan :

D₁ K₁ D₂ K₂

P = ————————— h₁ D₂ K₂ + h₂ D₁ K₁

Lag time sampai masa tunak untuk sistem dua lapisan adalah : h₁2 _h 1 h2 h22 h1 h2 — ——— + ——— + —— ——— + ——— D₁ 6D₁K₁ 2D₂K₂ D₂ 2D₁K₁ 6D₂K₂ tL = ————————————————————————— (h₁/D₁K₁ + h₂/D₂K₂)

Tetapi jika koefisien partisi Ki dari kedua lapisan sama san salah satu dari h/D, katakan h₁/D₁, jauh lebih besar daripada yang lain, maka lag time untuk sistem kulit dua lapis menjadi lebih sederhana :

tL = h₁2_/6D 1

Kontrol Membran dan Kontrol Lpisan-Lapisan Difusi. Dalam hal lapisan ganda yang

terpentinga adalah membran antara dua face air dengan lapisan pelarut stasioner atau lapisan pelarut stagnan yang berhubungan dengan sisi donor dan sisi reseptor dari membran tersebut.

Permeabilitas barir total, yang terdiri dari membran dan dua lapisan difusi air statis adalah : 1 D_m K D_a 1

P = — = —————————— = ———————— R h_m D_a + 2h_a D_m K h_m/D_m K + 2h_a/D_a K = C₃/C₄ = C₃/C₂

Aliran J = P(C₁ –C₅) dan apabila reseptor bertibdak sebagai sink yakni C₅ = 0 dan konsentrasi donor C₁ dianggap konstan maka :

1 dM D_m KD_a C₁

J = — — = ————————— S dt h_m D_a + 2h_a D_m K

Pengendalian Membran. Jika Rm > 2Ra atau Pm < 2Pa maka :

KD_m J = —— C₁ h_m

Pengendalian Lapisan Difusi Air. Jika 2h_a KD_m > h_mD_a : D_a

J = —— C₁ 2h_a

Contoh soal IV :

Aliran steady state J untuk heksil para-aminobenzoat didapat 1,60 x 10-7 _{mmol cm} -2 _detik-1_{. D}

a adalah 6,0 x 10 -6 dan konsentrasi eter PABA, C, adalah 1,0 mmol liter

-1_{. Sistem berada dalam pengendalian lapisan difusi, jadi digunakan persamaan}

pengendalian lapisan air. Hitung tebal lapisan difusi statis, h_a. D_a D_a J = —— C atau h_a = —— C 2h_a 2J 6,0 x 10-6 _cm2 _detik-1 Ha = ——————————————— x (1,0 x 10-3 _{mmol cm}-3₎ 2(1,60 x 10-7 _{mmol cm}-2 _detik -1 = 0,019 cm

Aliran maksimum adalah :

D_mKD_a

J_max = ————————— C_s h_mD_a + 2h_a KD_m

Waktu Lag pada pengendalian oleh lapisan Difusi.

(∑h_a)2

tL = ——— 6D_a

Lag time untuk membran yang tebal yang bekerja pada pengendalian lapisan difusi :

h_m h_a1 h_a2 K tL = ——————

(h_a1 + h_a2)D_a

Jika ha1 dan ha2 sama tebalnya maka lag time : h_m h_a K

tL = ———— 2D_a

Obat-obat yang larut dalam pembawa topikal dan matriks. Persamaan Bottari : Q2 _{+ 2DRA *Q - 2DA *C} st = 0 Dimana : A* = A - ½ (C_s + C_v)

Q = jumlah obat yanag dilepaskan per satuan luas bentuk sediaan D = difusivitas efektif dari obat tersebut dalam pembawa

A = konsentrasi obat total

Cs = kelarutan obat dalam pembawa Cv = konsentrasi obat pada antar muka

R = tahanan difusi yang ditanggung oleh batas antara pembawa donor dan fase reseptor A* = keadaan yang efektif yang digunakan apabila A hanya kira-kira 3 atau 4 kali lebih besar

dari Cs.

Bila Q2 _{> 2DRA*Q}

maka disederhanakan menjadi bentuk persamaan Higuchi yaitu

Q = (2A*DC_st)1/2

pada kondisi ini R tidak lagi bermakna atau menjadi : Q = D(2A – Cs) C_st ½

Atau bila diselesaikan dengan pendekatan kuadrat maka aQ + bQ + c = 0

Dimana a = 1, b = 2DRA* dan c = -2DA*C_st sehingga menjadi :

-b ± √b2 _{– 4ac -2DRA* + √(2DRA)}2 _{+ (2DRA*C} st)

Q = —————— atau Q = ———————————————— 2a 2

Jika terjadi suatu waktu lag, maka t diganti dengan (t – tL) untuk periode steady-state.

Maka C_v = R(dQ/dt) Contoh soal V :

a). Hitung Q, jumlah benzoqaina micronized dalam miligram yang dilepaskan

per cm2 _{luas permukaan dari suatu gel air setelah 9000 detik (2,5 jam) dalam}

suatu sel difusi. Dengan menganggap bahwa konsentrasi total A adalah 10,9 mg/ml, kelarutan C_v adalah 1,31 mg/ml, C_v = 1,05 mg/ml, tahanan difusi R dari suatu batas karet silikon yang memisahkan gel dari ruang, donor adalah 8,10 x3 detik/cm, dan difusifitas D dari obat tersebut dalam gel adalah 9,14 x 10-6

cm2_/detik

A* = A - ½ (C_s + C_v)

= 10,9 mg/ml - ½ (1,31 + 1,05) mg/ml = 9,72 mg/ml.

Jadi :

DRA* = (9,14 x 10-6 _cm2_{/detik) (8,10 x 10}3 _{detik/cm) (9,72 mg/ml}

= 0,7196 mgcm-2 DA*C_st = (9,14 x 10-6_{) (9,72) (1,31) (9000)} = 1,047 mg2_/cm4 Q = -0,7196 + (0,7196)2 _{+ 2(1,047)} ½ _mg/cm2 = -0,7196 + 1,616 = 0,90 mg/cm2

Q_(hitung) = 0,90 mg/cm2 _{dibandingkan dengan Q}

(o bervasi) = 0,88 mg/cm2 hasilnya

cukup baik.

Sedikit peningkatan ketepatan bisa diperoleh dengan mengganti t = 9000 detik dengan (9000 – 405) detik, di mana waktu lag t = 405 detik diperoleh dari suatu plot harga Q percobaan terhadap t½, koreksi ini menghasilkan suatu harga

(b). Hitung Q dengan menggunakan persamaan Q = D(2A – Cs) C_st ½ _dan bandingkan hasilnya dengan (a).

Q ={(9,14 x 10-6) ( 2 x 10,9) – 1,31 (1,31) (9000)}½

= 1,49 mg/cm2

Persamaan Chien untuk menyatakan laju penglepasan obat pada kondisi sink :

K_rD_aD_m

Q = ————————— C_pt

K_rD_ah_m + D_mh_a Kr = C_s/C_p

K_r = koefisien partisi h_a = ketebalan lapisan difusi C_p = kelarutan obat h_m = ketebalan membran Jika K_rD_ah_m > D_mh_a maka : D_a = difusifitas larutan

D_{m Q/t} = laju penglepasan obat

Q = — C_pt D_m = difusifitas membran h_a

Jika D_mh_a > K_rD_ah_m maka : D_a K_rD_a Q = —— C_st = —— C_st h_a h_a Cs = KrCp

Q/t = laju pengleoasan obat

Contoh soal VI :

Koefisien partisi K_r = C_s/C_p dari progesteron adalah 0,022, difusifitas membran

silastis D_a adalah 4,994 x 10 -2 _cm2_{/hari; kelarutan progesteron dalam membran}

silastis C_p adalah 512 µg/cm3_{; ketebalan membran kapsul h}

m adalah 0,080 cm ketebalan lapisan difusi ha adalah 0,008 cm. Hitung laju penglepasan progesteron dari kapsul dan nyatakan dalam µg/cm2 _{per hari. Bandingkan hasil yang dihitung}

dengan hasil observasi, Q/t = 64,50 µg/cm2/_hari.

C_pK_rD_aD_m Q/t = ——————— K_rD_ah_m + D_mh_a

(513 µg/cm3_{) (0,022) (4,994 x 10}-2 _cm2_{/hari) (14,26 x 10}-2 _cm2_/hari) Q/t = ——————————————————————————————— (0,022) (4,994 x 10-2 _cm2_{/hari) (0,080 cm) + (14,26 x 10}-2 _{cm/hari) (0,008 cm)} 0,08037 Q/t = ———— = 65,42 µg/cm2 _{per hari} 0,00123 a). Apakah K_rD_ah_m > D_mh_a b). Apakah D_mh_a > K_rD_ah_m

c). Kesimpulan apakah yang akan diambil dengan menganggap pengendalian oleh matriks atau lapisan difuasi?

K_rD_ahm = 8,79 x 10-5_{; D}

mha = 1,14 x 10-3

D_mh_a/(K_rD_ah_m + D_mh_a) = (1,14 x 10-3_{)/ (8,79 x 10}-5_{) + (1,14 x 10}-3_{) = 0,93}

Oleh karena itu D_mh_a > K_rD_ah_m, dan sisten tersebut adalah 93% di bawah pengendalian lapisan difusi air.

Jadi seharusnya digunakan persamaan :

K_rD_aC_p (0,022) (4,994) x 10-2) (513)

Q/t = ———— = ————————————— = 70,45 37 µg/cm2 _{per hari}

h_a 0,008

Walaupun Dmha lebih besar dari KrDahm kira-kira satu orde dari besarnya yakni Dmha/Kdahm = 13, terbukti bahwa hasil yang jauh lebih baik didapat dengan menggunakan keseluruhan persamaan :

K_rD_aD_m

Q = ————————— C_pt

K_rD_ah_m + D_mh_a

Contoh soal VII :

Dua ester steroid kontraseptif baru A dan B disintesis dan parameter-parameter yang ditentukan untuk penglepasan dari kapsul adalah :

C_pK_rD_aD_m Q/t = ——————— K_rD_ah_m + D_mh_a K_r Da (cm2/hari D_m (cm2/hari C_v (µg/cm3 h_a (cm) Q/t (µg/cm2₎ A = 0,15 B = 0,04 25 x 10-2 4,0 x 10-2 2,6 x 10-2 3,0 x 10-2 100 85 0,008 0,008 24,5 10,32

Hitung hm dalam cm untuk membran kapsul ! (Q/t) (K_rD_ah_m + D_mh_a) = C_pK_rD_aD_m (Q/t)(K_rD_ah_m = C_pK_rD_aD_m - D_mh_a(Q/t) C_pK_rD_aD_m - D_mh_a(Q/t) h_m = —————————— (Q/t)K_rD_a Untuk kapsul A : (100) (0,15) (25 x 10-2_{) (2,6 x 10}-2_{) – (2,6 x 10}-2_{) (0,008) (24,50)} h_m = —————————————————————————— (24,50) (0,15) (25 x 10-2₎ 0,0924 cm h_m = ———— = 0,101 cm 0,0918

Perlu diingit bahwa semua satuan hilang kecuali cm Untuk senyawa B = 0,097 cm.

PRINSIP DIFUSI DALAM SISTEM BIOLOGIS

Absorpsi Obat dalam Gastrointestin (Lambung-Usus). Obat-obatan umumnya adalah asam

lemah atau basa lemah, kemudian sifat ionis dari obat serta kompartemen biologis dan membran mempunyai suatu pengaruh penting pada proses perpindahan tersebut.

Untuk suatu asam lemah : (A-₎

pH = pK_a + log ——

(HA) Untuk basa lemah : (B)

pH = pK_a + log —— atau pK_a = pK_w - pK_b (BH+₎

% Terion = I/I + U x 100

U/I = 10(pK_a – pH) = antilog (pK_a – pH) atau U = I antilog (pK_a – pH) Sehingga :

100

% Terion = —————————— untuk asam lemah 1 + antolog (pK_a-pH)

100

% Terion = ——————————— untuk basa lemah. 1 + antilog (pH - pK_a)

Bila dinyatakan dalam hukum Fick maka : dM D_m SK

- — = ——— (C_g – C_p) dt h

Modifikasi Prinsip pH-partisi.

Aliran dari suatu obat yang mempenetrasi membran mukosa adalah :

J = P_nyata (C_b –C_darah)

Karena reservoir darah adalah sebuah sink maka : C_darah = 0 Sehingga : J = P_nyata C_b

Koefieien permeabilitas nyata adalah : 1

P_nyata = ——————

1 1 — + —

Dimana :

P_aq = koefisien permeabilitas obat dalam lapisan batas air (cm/detik)

P_m = koefisien permeabilitas efektif untuk obat dalam daerah lemak

dan daerah air polar dari membran tersebut (cm/detik)

P_nyata = koefisien permeabilitas nyata

C_b = konsentrasi obat total dalam larutan bulk dilumen usus

J = aliran obat dapat ditulis engan menggunakan rumus ;

V_d C_b J = - — x — S dt

S = luas permukaan V = volume ruas usus

dC_b V — = - K_uC_b atau J = — . K_uC_b

dt S

1 V P_nyata = ——— = — K_u 1 + 1 S — — P_ag P_m S P_aq K_u = — . —— V P_aq 1 + —— P_m K_{u, max} = (S/V)P_aq K_u = (S/V)P_m

Untuk suatu obat elektrolit lemah K_u adalah : S P_aq K_u = — . —————— V p_aq 1 + ————— P_oX_s + P_p

Di mana Pm membran dipisah dalam batas Po sehingga koefieien permeabilitas dari jalur polar atau air untuk zat ionik maupun nonionik adalah :

P_m = P_oX_s + P_p

Dimana fraksi dari obat yang tidak terdisosiasi Xs pada pH permukaan membran dalam air adalah :

(H+₎

s 1

X_s = ————— = ——————— untuk basa lemah

(H+₎

s + Ka 1 + 10 pHs – pKa

K_a 1

X_s = ————— = —————— untuk asam lemah

(H+₎

Pnyata untuk fraksi mol yang tertinggal (masih ada) yang dinyatakan sebagai

1-fraksi yang terabsorpsi :

C(l) 2πrlP_nyata 1- —— = 1 – eksponen – —————— C(0) v v C(l) P_nyata = - —— ln —— 2πrl C(0) v = - —— ln (1- fraksi terabsorpsi) 2πrl P_aq P_nyata = ————— 1 + P_aq/_Pm

Contoh soal I :

Hitung konstanta laju orde satu Ku untuk transpor suatu alkohol alifatis melewati membran mukosa dari usus halus tikus jika S/V = 11,2 x 10-1_{, Paq = 1,5 x 10}-4

cm/detik dan Pm = 1,1 x 10-4 _cm/detik.

1,5 x 10-4 _cm/detik K_u = (11,2) ———————— 1,5 x 10-4 _cm/detik 1 + ———————— 1,1 x 10-4 _cm/detik 1,5 x 10-4 =11,2 ———— 2,3636 K_u = 7,1 x 10-4 _detik-1

Contoh soal II :

Suatu obat asam lemah yang mempunyai Ka = 1,48 x 10-5 ditaruh dalam duodenum dalam suatu larutan dapar pH 5,0. Anggaplah ((H+_{) = 1 x 10}-5

dalam duidenum , P_aq = 5 x 10 -4 _{cm/detik, P}

o = 1,14 x 10-3 cm/detik, Pp = 2,4 x

10-5 _{cm/detik dan S/V = 11,20 cm}-1_{. Hitunglah konstanta laju absorpsi, K} u ! Penyelesaian : (1 x 10-5₎ X_s = —————————— = 0,403 (1 x 10-5_{) + 1,48 x 10}-5 Maka 5 x 10 -4 K_u = (11,2) ———— 5,0 x 10-4 1 + ————————————— (1,14 x 10-3_{) 0,403 + 2,4 x 10}-5 K_u = 2,75 x 10-3 _detik-1

Contoh soal III :

Suatu sediaan dengan fraksi obat terabsorpsi dalam jejunum tikus adalah 0,6 untuk progesteron dan 0,4 untuk kortikosteron jika v = 0,247 ml/menit, r = 0,18 cm dan l = 33,3 cm.

a). Tentukan Paq dan Pm dalam cm/detik untuk kortikosteron. P_nyata = P_aq 0,247 = - ———————————— ln (1- 0,6) untuk peogesteron 60(2 x 3,14 x 0,18 x 33,3) = 1,0 x 10-4 _cm/detik 0,247

P_nyata = - —————————— ln (1 – 0,4) untuk kortokosteron 60(2 x 3,14 x 0,18 x 33,3

= 5,58 x 10-5 _{cm/detik (60 tampak dalam penyebut untuk mengubah}

Absorpsi Perkutan. Penetrasi perkutan akni perjalanan melalui kulit meliputi

disolusi suatu obat dalam pembawanya, difusi obat terlarut (solut) dari pembawa ke permukaan kulit dan penetrasi obat melalui lapisan-lapisan kulit, terutama lapisan stratum korneum.

Persamaan difusi untuk sistem absorpsi perkutan: dC_v SK_vsD_sC_v

- — = ————— dt Vh

Dimana :

C_v = konsentrasi obat yang terlarut dalam pembawa (g/Cm3₎

S = luas permukaan pemakaian

K_sv = koefisien partisi dari diflorason diasetat pada kulit pembawa D_s = koefisien difusi sari obat (cm2_/detik)

V = volume produk obat yang dipakai (cm3₎

H = tebal pembatas kulit (cm)

dC_v SK_vsC_v - —— = ———— dt VR_s

Sedangkan untuk memperoleh jumlah diflorason digunakan rumus :

SK_vsC_v M_R = ———— t R_s

Dan aliran J dapat terjadi sebagai berikut : M_R K_vsC_v

J = —— = ——— S . T R_s

Contoh soal :

Suatu penelitian penetrasi 5,0 x 10-3 _g/cm3 _{larutan diflorason diasetat dilakukan}

dalam sel difusi pada 27o _{C, dengan menggunakan suatu pelarut yang mengandung}

fraksi berat 0,4 polioksipropilena 15 stearil eter an minyak mineral. Koefisien partisi Kvs untuk untuk obat yang terdistribusi antar kulit mencit yang tidak berambut dan pembawa diperoleh sebesar 0,625. Tahanan Rs dari obat dalam kulit mencit ditentukan 6666 jam/cm. Garis tengah penampang melintang kulit mencit yang digunakan sebagai pembatas dalam sel difusi adalah 1,35 cm. Hitung aliran, J= M_R/(S.t) dalam g/cm2_{/jam dan jumlah M}

R dalam µg diflorason diasetat yang terdifusi

Penyelesaian : K_vsC_v (0,625) (5,0 x 10-3 _g/cm3₎ a). J = ——— = ——————————— R_s 6666 jam/cm J = 4,69 x 10-7 _g/cm2_/jam b). M_R = J x S x t M_R = (4,69 x 10-7 _g/cm2_{/jam) (¼)π (1,35)}2 _cm2 _{(8 jam)} M_R = 5,37 x 10-6 _{g = 5,73µg} Absorpsi Buccal.

Absorpsi buccal dianggap sebagai proses orde-pertama yang memiliki obat nonakumulasi (tidak berkumpul) dalam darah.

C

Ln — = - Kut, dimana C adalah konsentrasi air dari asam n-alkanoat

Co S P_aq Ku = — . ———— V P_aq 1 + —— P_oX_s

Difusi melalui Rahim 1 D_e K_s 1 1 ———— M 2 _{+ ——— — + — M - (2πhD} eCst) = 0 2πha_o2_{A a} o Paq Pm

PENYERAPAN UAP DAN TRANSMISI

Permeasi air, uap air, bahan-bahan parfum dan bahan menguap lainnya merupakan hal penting dalam penelitian.

Menurut hukum Fick, jalannya permeasi gas melalui suatu membran dapat dinyatakan sebgai berikut :

dM SD (C₁ – C₂) —— = ————— dt L

dM/dt = massa permean yang berdifusi per satuan waktu (g) C1 –C2 = perbedaab konsentrasi melewati lapisan tipis

S = luas permukaan L = tebal lapisan D = koefieien difusi

Jika dihubungkan dengan gas yang terlarut dalam cairan maka diperoleh : C = σp, sehingga : dM SDσ (p₁ – p₂) —— = ————— dt L σ = konstanta p₁ – p₂ = tekanan (Hg)

Koefisien permeabilitas adalah :

L(dM/dt)

P = ———— , Δp = perbedaan tekanan (Hg) S(Δp)

Atau

P = RL

Mekanisme Dasar dari Permeasi Uap Air. Menurut Morgan, polimer yang menahan

permeabilitas uap mempunyai beberapa ciri antara lain :  Rantai molekular dari karbon jenuh

Rantai cabang minimum

 Mempunyai simetri yang cukup besar antara molekul-molekul yang terletak berdampingan dalam struktur polimer

TERMODINAMIKA DIFUSI

Persamaan Arrhenius tentang permeasi gas, cairan dan zat terlarut melalui membran memerlukan energi yang dinyatakan dalam rumus :

P = P_oе-Ep/RT

ln P = ln P_o – Ep/RT

Maka persamaan untuk difusi adalah :

D = D₀е-E/RT

Koefisien kelarutan dari suatu uap atau gas dinyatakan denga rumus :

σ = σ_oеΔHs/RT

Permeabilitas P = Dσ adalah suatu kombinasi difusi dan kelarutan :

P = D_oσ_oе-(E-ΔHs)/RT

= P_oе-(E-ΔHs)/RT_{, dimana E}

p = E - ΔHs

Jika dihubungkan dengan logaritma maka menjadi : E - ΔH_s ln P = ———— ln p + konstanta ΔH E - ΔHs Kemiringan garis = ———— ΔH

Po = suatu faktor yang tidak bergantung pada suhu dan sebanding dengan jumlah molekul yang masuk

E_p = energi pengaktivasi untuk permeasi (kalori/mol) E = energi pengaktivasi untuk difusi

D_o = difusi

ΔH_s = panas larutan dari gas dalam polimer P = permeabilitas

R = suhu (o_C)

T = tekanan

Contoh soal :

Konstanta permeabilitas untuk metan dala karet alam untuk jarak temperatur kira-kira 20o – 60o _{C di} atas temperatur mana plot tersebut merupakan suatu garis lurus. Hitung besarnya E_p = (E – ΔH_s). Jika E = 11,600 kalori/mol, berapakah panas larutan untuk metan dalam karet alam ? Kemiringan garis untuk metan dalam karet alam pada 25o_{C kira-kira :}

ΔlnP ln (10 x 10-9) - ln(2 x 10-9)

—— = ——————————— = 0,868 ΔlnP ln 83 – ln 13

seperti yang diperlukan didapat perbandingan tanpa dimensi. Panas molar penguapan dari air pada 25o_C = 10,736 kal/mol. Maka : 11,600 (kal/mol) – ΔH_s (kal/mol) 0,868 = ———————————— 10736 a9kal/mola0 ΔHs = 2280 kal/mol Ep = 11,600 – 2280 = 9320 kal/mol