TESIS
AKURASI DIAGNOSTIK KOMBINASI TOTAL
LYMPHOCYTE COUNT (TLC) DAN KADAR
HEMOGLOBIN UNTUK MEMPREDIKSI
IMUNODEFISIENSI BERAT PADA PENDERITA
TERINFEKSI HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS
(HIV) PRA TERAPI ANTIRETROVIRAL
NGAKAN KETUT WIRA SUASTIKA
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2013
TESIS
AKURASI DIAGNOSTIK KOMBINASI TOTAL
LYMPHOCYTE COUNT (TLC) DAN KADAR
HEMOGLOBIN UNTUK MEMPREDIKSI
IMUNODEFISIENSI BERAT PADA PENDERITA
TERINFEKSI HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS
(HIV) PRA TERAPI ANTIRETROVIRAL
NGAKAN KETUT WIRA SUASTIKA NIM. 1014048208
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
DAFTAR ISI
Halaman
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PERSETUJUAN ... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ... v
UCAPAN TERIMA KASIH ... vi
ABSTRAK ... viii
ABSTRACT ... ix
RINGKASAN ... x
DAFTAR ISI... xi
DAFTAR TABEL ... xiv
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR SINGKATAN ... xvi
DAFTAR LAMPIRAN ... xviii
BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang ... 1 1.2 Rumusan Masalah ... 5 1.3 Tujuan Penelitian ... 6 1.3.1 Tujuan Umum ... 6 1.3.2 Tujuan Khusus ... 6 1.4 Manfaat Penelitian ... 6
BAB II KAJIAN PUSTAKA ... 7
2.1 Epidemiologi Kasus HIV di Dunia dan Indonesia ... 7
2.2 Anemia Pada Penderita Terinfeksi HIV ... 7
2.2.1 Epidemiologi ... 7
2.2.2 Etiologi ... 8
2.3 Dampak Anemia Pada Penderita Terinfeksi HIV ... 11
2.3.1 Dampak anemia terhadap kualitas hidup ... 11
2.3.2 Anemia dan survival ... 12
2.5 Aktivasi Imun Pada Infeksi HIV ... 17
2.6 Akivasi Imun dan Disregulasi Sitokin ... 19
2.7 Abnormalitas Eritropoesis Pada Infeksi HIV .... ... 24
2.7.1 Pengaruh inflamasi/aktivasi imun terhadap eritropoesis ... 25
2.7.2 Apoptosis sel progenitor eritroid, peranan Interferon-γ ... 29
2.7.3 Mekanisme IFN-γ menyebabkan apoptosis sel progenitor eritroid ... 32
2.8 Mekanisme Patogenesis Penurunan Jumlah Sel Limfosit T CD4+ ... 36
2.8.1 Aktivasi imun dan apoptosis sel limfosit T CD4+ (activation-induced cell death/apoptosis) ... 38
2.8.2 Apoptosis sel T CD4+, peranan Fas/APO-1/CD95 ... 41
2.9 Status Imun Pada Penderita Terinfeksi HIV ... 45
2.10 Total Lymphocyte Count (TLC) Sebagai Marker Pengganti (Surrogate Marker) Jumlah Limfosit T CD4+ Dalam Memulai Terapi ARV Pada Daerah Dengan Sumber Daya Terbatas (resource-limited settings) ... 47
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS ... 48
3.1 Kerangka Berpikir ... 48
3.2 Konsep ... 49
3.3 Hipotesis ... 50
BAB IV METODE PENELITIAN ... 51
4.1 Rancangan Penelitian ... 51
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 51
4.3 Ruang Lingkup Penelitian ... 51
4.4 Populasi Penelitian ... 51
4.4.1 Populasi Target ... 51
4.4.2 Populasi Terjangkau ... 51
4.5 Sampel Penelitian ... 52
4.5.1 Teknik pengambilan sampel ... 52
4.5.2 Besar sampel ... 52
4.6 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 53
4.6.1 Kriteria Inklusi ... 53
4.7 Bahan dan Instrumen Penelitian ... 54
4.8 Alur Penelitian ... 55
4.9 Variabel Penelitian ... 55
4.9.1 Identifikasi variabel ... 55
4.9.2 Definisi operasional variabel ... 56
4.10 Analisis Data ... 60
BAB V HASIL PENELITIAN ... 63
BAB VI PEMBAHASAN ... 79
BAB VII SIMPULAN SARAN ... 98
DAFTAR PUSTAKA ... 99
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 3.1 Klasifikasi imunologis infeksi HIV menurut WHO ... 46
Tabel 4.1 Variabel dalam uji diagnostik ... 61
Tabel 5.1 Karakteristik Sampel ... 64
Tabel 5.2 Data Parameter Hematologi ... 65
Tabel 5.3 Frekuensi Leukopenia, Anemia, dan Trombositopenia ... 66
Tabel 5.4 Klasifikasi Kadar Hemoglobin dan Jumlah Limfosit CD4+ ... 66
Tabel 5.5 Frekuensi Anemia Menurut Klasifikasi Jumlah Limfosit CD4+ ... 68
Tabel 5.6 Korelasi Kadar Hemoglobin dan Parameter Lainnya dengan Jumlah Limfosit CD4+ ... 69
Tabel 5.7 Hasil Analisis Multivariat Regresi Linear Kadar Hemoglobin, Jumlah Limfosit CD4+, Infeksi Tuberkulosis, dan IMT ... 71
Tabel 5.8 Area Under Curve (AUC) TLC dalam Dalam Memprediksi Imunodefisiensi berat ... 75
Tabel 5.9 Analisis tabel 2x2 antara TLC dengan jumlah limfosit CD4+ ... 76
Tabel 5.10 Area Under Curve (AUC) Kombinasi TLC dan Kadar Hemoglobin dalam Dalam Memprediksi Imunodefisiensi berat... 77
Tabel 5.11 Analisis tabel 2x2 kombinasi TLC dan kadar hemoglobin dengan jumlah limfosit CD4+ ... 78
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Kurva Kaplan-Meier waktu kematian pada
penderita terinfeksi HIV dengan hemoglobin normal, anemia ringan, atau anemia berat
dalam penelitian EuroSIDA ... 13
Gambar 2.2 Gambaran proses eritropoesis normal ... 15
Gambar 2.3 Struktur hemoglobin ... 16
Gambar 2.4 Peningkatan aktivitas imun pada kondisi inflamasi mengakibatkan apoptosis sel eritroid progenitor ... 31
Gambar 2.5 Apoptosis (programmed cell death) pada infeksi HIV ... 40
Gambar 2.6 Apoptosis limfosit CD4+ yang dimediasi oleh Fas/APO-1 ... 43
Gambar 2.7 Model bagaimana mekanisme kerja sistem Fas/APO-1 - FasL/APO-1L dalam menimbulkan apoptosis ... 44
Gambar 3.1 Kerangkan Konsep Penelitian ... 49
Gambar 4.1 Alur penelitian ... 55
Gambar 5.1 Frekuensi Anemia Pada Sampel ... 67
Gambar 5.2 Frekuensi Sampel Berdasarkan Jumlah Limfosit CD4+ ... 68
Gambar 5.3 Grafik Scatter plot korelasi kadar hemoglobin dan jumlah limfosit CD4+. ... 69
Gambar 5.4 Kurva ROC variabel TLC dalam memprediksi jumlah Imunodefisiensi berat ... 75
Gambar 5.5 Kurva ROC kombinasi TLC dan Kadar Hemoglobin dalam Memprediksi jumlah Imunodefisiensi berat... 77
DAFTAR SINGKATAN
ACD : anemia on chronic disease
AIDS : Acquired immunodeficiency syndrome anti-Fas Mo-Ab : anti-Fas monoclonal antibody
APC : Antigen precenting cell
APO-1 : sel yang mengekspresikan reseptor APO-1 APO-1L : APO-1 ligand
ARV : antiretroviral
BFU-E : burst forming units-erythroid BMMC : bone marrow mononuclear cells CD4+ : Cluster of Diferrentiation 4
CDC : Department of health and human services Centers for Disease
Control and Prevention
CFU-E : colony forming units-erythroid ELISA : enzim-linked immunoabsorbent assay FACS : flow cytomery activated cell shorter scan FasL : Fas ligand
Fpn : ferroportin Gp120 : glikoprotein 120 HepC : hepcidin
HIV : Humman Immunodeficiency Virus HLA : Human leucocyte antigen
IFN-γ : Interferon-γ IL : Interleukin
LH+ : positive likelihood ratio LH- : negative likelihood ratio MCH : Mean corpuscular hemoglobin MCV : Mean corpuscular volume
MCHC : Mean corpuscular hemoglobin concentration MHC : Major histocompability complex
NPV : Negative predicted value
PPV : Positive predicted value
rhγEpo : recombinant human erythropoietin rhγIFN : recombinant human Interferon-γ SCF : stem cell factors
sTfr : soluble transferin receptor Tat : Trans-Activator transciption TB : Tuberkulosis
TCR : T- cells receptors TLC : Total lymphocyte count TNF-α : Tumour necrosis factor-α
UNAIDS : Joint United Nations Programme on HIV/AIDS WHO : World Health Organization
DAFTAR LAMPIRAN
halaman
Lampiran 1 Informed Concern ... 110
Lampiran 2 Formulir Persetujuan Tertulis ... 112
Lampiran 3 Formulir Penelitian ... 113
Lampiran 4 Daftar penyakit yang digolongkan dalam infeksi opportunistik pada infeksi HIV yang ditetapkan menurut CDC (1999) ... 115
Lampiran 5 Stadium Klinis Infeksi HIV menurut WHO ... 116
Lampiran 6 Data sheet SPSS ... 118
Lampiran 7 Output analisis data SPSS ... 123
Lampiran 8 Surat Keterangan Laik Etik (ethical clearance) ... 156
AKURASI DIAGNOSTIK KOMBINASI TOTAL
LYMPHOCYTE COUNT (TLC) DAN KADAR
HEMOGLOBIN UNTUK MEMPREDIKSI
IMUNODEFISIENSI BERAT PADA PENDERITA
TERINFEKSI HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS
(HIV) PRA TERAPI ANTIRETROVIRAL
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister
Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik, Program Pascasarjana Universitas Udayana
NGAKAN KETUT WIRA SUASTIKA NIM. 1014048208
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 24 JUNI 2013
Mengetahui Pembimbing I
Prof. Dr. dr. K. Tuti Parwati Merati, SpPD-KPTI NIP 194812281979032001
Pembimbing II
Dr. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM NIP 195704061983121001
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana
Universitas Udayana
Prof. Dr.dr.Wimpie Pangkahila, Sp.And. FAACS NIP 194612131971071001
Direktur Program Pascasarjana
Universitas Udayana
Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS (K) NIP 195902151985102001
Tesis Ini Telah Diuji Pada Tanggal 24 Juni 2013
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor
Universitas Udayana, No: 881/UN14.4/HK/2013 Tanggal 11 Juni 2013
Ketua : Prof. Dr. dr. K. Tuti Parwati Merati, SpPD-KPTI
Anggota :
1. Dr. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM
2. Prof. Dr. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M.Repro 3. Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, PhD
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa, karena atas karunia-Nya, tesis ini dapat diselesaikan.
Pada kesempatan ini ijinkanlah penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Prof. DR. dr. K. Tuti Parwati Merati, SpPD-KPTI, pembimbing utama yang telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan, dan saran dalam penyelesaian tesis ini. Terima kasih yang sebesar-besarnya pula penulis sampaikan kepada DR. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM, pembimbing II yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan bimbingan dan saran kepada penulis.
Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana Prof. DR.dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Magister di Universitas Udayana. Ucapan terima kasih juga ditujukan kepada Direktur Program Pascasarjana yang dijabat Prof. DR. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K) serta Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Prof. Dr.dr.Wimpie Pangkahila, Sp.And. FAACS atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Magister pada Program Pasca sarjana Universitas Udayana. Tidak lupa penulis pula penulis mengucapkan terima kasih pada Prof. DR. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana atas ijin yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan Program Magister. Pada kesempatan ini penulis juga mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Ketut Agus Somia, SpPD-KPTI; dr. Made Susila Utama, SpPD-KPTI; dr. A.A.A Yuli Gayatri, SpPD; dr. Dewi Dian Sukmawati, SpPD, staf Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi, Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah atas masukan, bimbingan, dorongan, dan bantuannya dalam penyusunan Tesis ini. Kepala Poliklinik VCT dan semua staf yang telah memberikan bantuan selama melakukan penelitian. Ungkapan terima kasih penulis sampaikan pula kepada para penguji tesis, yaitu Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, PhD; Prof. Dr. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M.Repro; DR. dr. Ida Sri Iswari, SpMK, M.Kes, yang telah memberikan masukan, saran, sanggahan, dan koreksi sehingga tesis ini dapat terwujud seperti ini.
Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih yang tulus disertai penghargaan kepada seluruh guru-guru yang telah membimbing penulis, mulai dari sekolah dasar sampai perguruan tinggi. Juga penulis ucapkan terima kasih kepada Ayah dan almarhum Ibu yang telah mengasuh dan membesarkan penulis. Seluruh Keluarga Besar Residen Interna atas kerjasama yang baik selama ini.
Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan rahmat-Nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini.
Denpasar, April 2013
ABSTRAK
AKURASI DIAGNOSTIK KOMBINASI TOTAL LYMPHOCYTE COUNT (TLC) DAN KADAR HEMOGLOBIN UNTUK MEMPREDIKSI IMUNODEFISIENSI BERAT PADA PENDERITA TERINFEKSI HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV) PRA TERAPI ANTIRETROVIRAL
Pemeriksaan jumlah limfosit CD4+ tidak selalu tersedia sehingga diperlukan penanda laboratorium sederhana yang dapat diperiksa pada daerah dengan sumber daya terbatas. Penelitian ini bertujuan mengetahui korelasi antara kadar hemoglobin dengan jumlah limfosit T CD4+ dan mengetahui akurasi diagnostik kombinasi total
lymphocyte count (TLC) dan kadar hemoglobin untuk memprediksi imunodefisiensi
berat pada penderita terinfeksi HIV pra terapi ARV.
Penelitian ini merupakan studi observasional dengan rancangan potong lintang analitik. Untuk mengetahui korelasi antara kadar hemoglobin dan jumlah limfosit CD4+ digunakan uji korelasi Spearman. Untuk menentukan Cut off point kadar hemoglobin dalam memprediksi imunodefisiensi berat digunakan metode receiver
operator characteristic (ROC). Melalui uji diagnostik dengan metode analisis
multivariat berjenjang dapat dihitung akurasi diagnostik TLC sendiri serta kombinasi TLC dan kadar hemoglobin dalam memprediksi imunodefisiensi berat.
Didapatkan korelasi positif kuat yang signifikan antara kadar hemoglobin dan jumlah limfosit CD4+ (r = 0,683; p < 0,001). Didapatkan cut off point kadar hemoglobin 12,2 gr/dl pada laki-laki dan 11,2 gr/dL pada perempuan dalam memprediksi imunodefisiensi berat. Dengan metode ROC didapatkan akurasi diagnostic TLC yang ditunjukkan oleh nilai area under curve (AUC) adalah sebesar 77,4% (IK 95% 68% – 86,7 %) sedangkan akurasi diagnostik kombinasi TLC dan kadar hemoglobin adalah sebesar 89,3% (IK 95% 83,2% - 95,5%) dalam memprediksi imunodefisiensi berat.
Kombinasi TLC dan kadar hemoglobin dapat meningkatkan akurasi diagnostik TLC sendiri sebesar 11,9% dalam memprediksi imunodefisiensi berat pada penderita terinfeksi HIV sehingga dapat digunakan sebagai penanda pengganti (surrogate
marker) jumlah limfosit CD4+ dalam memulai terapi ARV pada daerah dimana pemeriksaan jumlah limfosit CD4+ atau viral load tidak tersedia.
Kata kunci: Hemoglobin, Total lymphocyte count (TLC), Jumlah limfosit CD4, akurasi diagnostik.
ABSTRACT
DIAGNOSTIC ACCURACY OF THE COMBINATION OF TOTAL LYMPHOCYTE COUNT (TLC) AND HEMOGLOBIN LEVEL FOR PREDICTING SEVERE IMMUNODEFICIENCY IN PATIENTS WITH HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV) PRE ANTIRETROVIRAL
THERAPY
Examination of the CD4+ lymphocytes count is not always available, so we need a simple laboratory markers that can be examined in resource-limited areas. This study was aimed to determining the correlation between hemoglobin levels with CD4+ lymphocyte count and determining the diagnostic accuracy of the combination of total lymphocyte count (TLC) and hemoglobin levels for predicting severe immunodeficiency in HIV-infected patients pre ARV therapy.
This study was an observational study with analytic cross-sectional design. Spearman correlation test was used to determine the correlation between hemoglobin levels and CD4+ lymphocyte counts. Receiver operator characteristic (ROC) methode was used to determine hemoglobin level cut off point in predicting severe immunodeficiency. Diagnostic accuracy of TLC alone and combined TLC and hemoglobin levels in predicting severe immunodeficiency was calculated through a diagnostic test with multistep multivariate analysis methods.
A significant strong positive correlation was proved between hemoglobin levels and CD4+ lymphocyte count (r = 0.683, p <0.001). We found cut off point of hemoglobin level was 12.2 g/dl in male and 11.2 g/dL in female for predicting severe immunodeficiency. With the ROC method, diagnostic accuracy of TLC indicated by the value of area under the curve (AUC) was 77.4% (95% CI 68% - 86.7%), and the diagnostic accuracy of the combination of TLC and hemoglobin levels was 89.3% ( 95% CI 83.2% - 95.5%) in predicting severe immunodeficiency.
This study showed that a combination of TLC and hemoglobin levels can increase 11,9% of the diagnostic accuracy of TLC alone in predicting severe immunodeficiency in HIV-infected patients that can be used as a surrogate marker of CD4+ lymphocyte count in initiating antiretroviral therapy where the laboratory test for CD4+ lymphocyte count or viral load is not available. Key words: Hemoglobin, total lymphocyte count (TLC), CD4+ lymphocytes count, diagnostic accuracy.
RINGKASAN
AKURASI DIAGNOSTIK KOMBINASI TOTAL LYMPHOCYTE COUNT (TLC) DAN KADAR HEMOGLOBIN UNTUK MEMPREDIKSI IMUNODEFISIENSI BERAT PADA PENDERITA TERINFEKSI HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV) PRA TERAPI ANTIRETROVIRAL
Pemeriksaan jumlah limfosit CD4+ yang merupakan gold standar untuk memulai terapi ARV tidak selalu tersedia, sehingga diperlukan penanda laboratorium sederhana yang dapat diukur untuk menilai progresifitas penyakit pada sumber daya yang terbatas.
Penelitian ini merupakan studi observasional dengan rancangan potong lintang analitik untuk mengetahui korelasi antara kadar hemoglobin dengan jumlah total limfosit T CD4+. Dilanjutkan dengan uji diagnostik untuk mengetahui akurasi diagnostik kombinasi TLC dan kadar hemoglobin dalam memprediksi imunodefisiensi berat pada penderita terinfeksi HIV.
Didapatkan korelasi positif kuat yang signifikan antara kadar hemoglobin dan jumlah limfosit CD4+ (r = 0,683; p < 0,001). Didapatkan cut off point kadar hemoglobin 12,2 gr/dl pada laki-laki dan 11,2 gr/dL pada perempuan dalam memprediksi imunodefisiensi berat. Dengan prosedur ROC didapatkan akurasi diagnostik TLC dalam memprediksi imunodefisiensi berat yang ditunjukkan oleh nilai
area under curve (AUC) adalah sebesar 77,4% (IK 95% 68,0% – 86,7 %) dengan
sensitifitas 59,5 %; spesifisitas 95,2%; PPV 98,1%; NVP 35,7%, LH+ 12,3; dan LH- 0,42. Sedangkan akurasi diagnostik kombinasi TLC dan kadar hemoglobin adalah sebesar 89,3% (IK 95% 83,2% - 95,5%) dengan sensitifitas 83,14 %; spesifisitas 90,47%, PPV 97,3%; NVP 55,8%; LH+ 8,7, dan LH- 0,18.
Penelitian ini menunjukkan bahwa kombinasi TLC dan kadar hemoglobin dapat meningkatkan akurasi diagnostik TLC sendiri sebesar 11,9% dan peningkatan sensitifitas dari 59,5% menjadi 83,1% dalam memprediksi imunodefisiensi berat pada penderita terinfeksi HIV. Jadi kombinasi TLC dan kadar hemoglobin dapat digunakan sebagai penanda pengganti (surrogate marker) jumlah limfosit CD4+ dalam memulai terapi ARV pada daerah dengan sumber daya terbatas dimana pemeriksaan jumlah limfosit CD4+ atau viral load tidak tersedia.
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Infeksi oleh Human Immunodeficiency Virus (HIV) merupakan masalah di seluruh
dunia termasuk Indonesia. Laporan UNAIDS tahun 2010 menyatakan bahwa
walaupun secara global infeksi HIV baru turun 19%, namun jumlah orang yang hidup
dengan HIV/AIDS tetap naik karena angka kematian yang turun dimana tahun 2010
diperkirakan sebanyak 33,3 juta orang hidup dengan HIV/AIDS. Berdasarkan laporan
Kemenkes RI (2011) terdapat total 26483 kasus AIDS di seluruh Indonesia secara
kumulatif.
Anemia adalah komplikasi yang sering terjadi pada penderita HIV, yaitu
sekitar 20-80% (Balperio, dkk., 2006). Anemia lebih sering terjadi daripada
leukopenia atau trombositopenia pada penderita AIDS (Attili, dkk., 2008). Anemia
pada penderita HIV/AIDS memberikan dampak yang sangat besar terhadap kualitas
hidup penderita. Penelitian menunjukkan penurunan kualitas hidup pada penderita
HIV dengan anemia (Volberding, dkk., 2002; Volberding, dkk 2004). Anemia juga
secara independen berhubungan dengan progresifitas penyakit dan penurunan survival
(Russel, dkk., 2010). Intervenesi untuk mencegah terjadinya anemia dapat
meningkatkan survival penderita terinfeksi HIV (Sullivan, dkk., 2002).
Infeksi HIV dapat menimbulkan anemia melalui beberapa mekanisme antara
lain: peningkatan produksi sitokin yang mempengaruhi eritropoesis (Salome, dkk.,
2002; Koka, dkk., 2004; Constantini, dkk., 2009), adanya infeksi opportunistik seperti
mycobacterium avium complex (Hoursborgh, dkk., 1991) dan Parvovirus B19
(Frickhofen, dkk., 1990), pemberian terapi agen kemoterapeutik seperti zidovudine,
1990) serta myeloptisis oleh karena kanker seperti limfosarkoma. Penyebab lain dari
anemia yang berhubungan dengan HIV walaupun jarang antara lain: defisiensi
vitamin B12 (Ramacha, dkk., 1991) dan destruksi eritrosit oleh mekanisme autoimun
(Wasif, 2001).
Penurunan kadar hemoglobin mencerminkan kecepatan progresifitas penyakit
dan perkiraan prognosis pada kohort dengan demografi yang berbeda (Mocroft, dkk.,
1999). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara kadar
hemoglobin dengan jumlah total sel limfosit T CD4+ darah perifer (Florence, dkk., 2004; Obirikorang, dkk., 2009; Marin, dkk., 2010; Owirebu, dkk., 2011).
Mekanisme patogenesis utama terjadinya anemia dan penurunan jumlah
limfosit T CD4+ pada penderita terinfeksi HIV adalah hampir sama yaitu melalui apoptosis sel progenitor eritroid (Maciejewski, dkk., 1995; Taniguchi, dkk., 1997;
Dai, dkk., 1998) serta apoptosis limfosit T CD4+ (Cottrez, dkk., 1997; Wang, dkk., 1999; Kirschner, dkk., 2000; Sousa, dkk., 2002; Resino, dkk., 2006). Apoptosis
terjadi pada limfosit T CD4+ yang telah teraktivasi sebelumnya akibat presentasi antigen oleh antigen precenting cells (APC) serta ikatan dengan protein HIV gp120
pada reseptor CD4, mekanisme ini dikenal dengan activation-induced cell death
(Groux, dkk., 1992; Banda, dkk., 1992). Peningkatan aktivasi imun oleh infeksi HIV
menyebabkan adanya disregulasi sitokin terutama peningkatan interferon-γ (IFN-γ)
(Graziosi, dkk., 1996; Westby, dkk., 1998). IFN-γ adalah inhibitor eritropoesis yang
paling poten dalam menyebabkan apoptosis sel progenitor eritroid (Dai, 1998).
Fas reseptor/APO-1/CD95 adalah suatu molekul reseptor permukaan sel,
dimana aktivasi oleh ligand-nya dapat menimbulkan tranduksi sinyal apoptosis
(Krammer, dkk., 1994). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa interaksi Fas
baik pada sel limfosit T CD4+ yang teraktivasi (Katsikis, dkk., 1995) maupun sel progenitor eritroid yang terpapar IFN-γ (Dai, dkk., 1998). Mekanisme tersebut di atas
dapat menjelaskan terdapatnya korelasi antara penurunan kadar hemoglobin dengan
penurunan jumlah total sel limfosit CD4+ pada infeksi HIV.
Status imun pada penderita terinfeksi HIV dewasa dapat dinilai melalui
pemeriksaan jumlah absolut limfosit T CD4+, dan ini merupakan standar untuk menilai dan menentukan derajat imunodefisiensi. Penurunan progresif limfosit T
CD4+ berhubungan dengan progresifitas penyakit dan peningkatan infeksi opportunistik dan juga kematian. WHO membuat klasifikasi imunologis untuk
menilai derajat imunodefisiensi menjadi empat kategori: imunodefisiensi yang tidak
signifikan/no significant immunodeficiency (CD4+ > 500 sel/mm3), imunodefisiensi ringan/mild (CD4+ 350-499 sel/mm3), imunodefisiensi lanjut/advanced ( CD4+ 200-349 sel/mm3), dan imunodefisiensi berat/severe (CD4+ < 200 sel/mm3). Sedangkan CDC (2008) mengklasifikasikan derajat imunodefisiensi menjadi tiga stadium:
stadium 1 (CD4+ > 500 sel/mm3), stadium 2 (CD4+ 200-499 sel/mm3), dan stadium 3/AIDS (CD4+ < 200 sel/mm3). Progresifitas penyakit menjadi stadium AIDS atau kematian mengalami peningkatan dengan jumlah sel CD4 < 200 sel/mm3 (WHO, 2007a).
Kesulitan dalam pemberian terapi antiretroviral (ARV) pada penderita HIV
adalah mengidentifikasi penderita yang benar-benar memerlukan terapi. Pemeriksaan
jumlah limfosit CD4+ dan viral load yang merupakan gold standar membutuhkan peralatan yang mahal dan teknisi yang terlatih serta tidak selalu tersedia pada
beberapa negara dan juga beberapa daerah di Indonesia. Beberapa penanda
laboratorium telah diteliti untuk tujuan ini, yaitu penanda yang sederhana yang dapat
Beberapa di antaranya termasuk delayed type hypersensitivity (DTH), total lymphocyt
count (TLC), hemoglobin, dan body mass index (BMI) (Langford, dkk., 2007).
Berdasarkan pedoman Kementerian Kesehatan RI (2007) serta WHO (2006),
pada seting dimana pemeriksaan jumlah limfosit CD4+ tidak tersedia, terapi ARV bisa diberikan pada penderita dengan WHO stadium III atau IV tanpa memandang jumlah
limfosit total atau stadium II dengan jumlah total limfosit ≤ 1200 sel/mm3. Beberapa penelitian menunjukkan terdapat korelasi yang baik antara TLC dan jumlah limfosit
T CD4+ (Fornier dan Sosenko, 1992; Blatt, dkk., 1993; Beck, dkk., 1996; van der Ryst, dkk., 1998).
Namun memprediksi jumlah limfosit T CD4+ dengan TLC juga terdapat kelemahan. Letak kesulitannya adalah menentukan letak cut off point untuk TLC
dalam menentukan imunodefisiensi berat (limfosit T CD4+ < 200 sel/mm3). Cut off
point ini akan mempengaruhi sensitifitas dan spesifisitas pemeriksaan. Dengan
menurunkan level TLC untuk memprediksi jumlah limfosit T CD4+, kita dapat mengoptimalkan spesifisitas dan meminimalkan jumlah penderita dengan jumlah
limfosit T CD4+ yang tinggi di misklasifikasikan sebagai sebagai penderita dengan jumlah limfosit T CD4+ rendah. Akan tetapi, cut off point TLC yang rendah akan meningkatkan jumlah penderita dengan hasil false negatif. Meningkatkan cut off point
dari TLC kita dapat memaksimalkan sensitifitas dan lebih dapat mendeteksi penderita
dengan jumlah limfosit T CD4+ rendah akan tetapi juga meningkatkan angka false
positif (Spacek, dkk., 2003; Kamya, dkk., 2004).
Penelitian menunjukkan peningkatan sensitifitas TLC dalam memprediksi
rendahnya jumlah limfosit T CD4+ apabila dikombinasikan dengan kadar hemoglobin (Spacek, 2003), namun apakah kombinasi ini memberikan kontribusi yang bermakna
terhadap penambahan akurasi diagnostik TLC sendiri dalam memprediksi
imunodefisiensi berat pada penderita terinfeksi HIV belum pernah diteliti.
Pemberian terapi ARV khususnya zidovudin akan mempengaruhi kadar
hemoglobin, sehingga sampel yang digunakan dalam penelitian ini adalah penderita
terinfeksi HIV yang belum memulai terapi ARV (HIV naive patient). Dengan
demikian akan didapatkan korelasi antara kadar hemoglobin dan jumlah limfosit
CD4+ yang disebabkan oleh aktivasi imun akibat infeksi HIV itu sendiri.
Penelitian ini bertujuan mengetahui korelasi dan besarnya korelasi antara
kadar hemoglobin dengan jumlah limfosit T CD4+. Penelitian ini juga mencoba mengkombinasikan TLC dengan kadar hemoglobin untuk memprediksi
imunodefisiensi berat (CD4 < 200 sel/mm3) pada penderita HIV. Kombinasi ini dapat digunakan untuk mendeteksi (screening) penderita dengan imunodefisiensi berat
sehingga dapat dijadikan pedoman untuk memulai terapi ARV pada daerah dengan
sumber daya terbatas dimana pemeriksaan jumlah limfosit T CD4+ atau viral load tidak tersedia atau menentukan apakah penderita tersebut perlu dirujuk untuk
pemeriksaan tersebut.
1.2 Rumusan Masalah
1. Apakah terdapat korelasi positif antara kadar hemoglobin dengan jumlah limfosit
T CD4+ pada penderita terinfeksi HIV pra terapi antiretroviral?
2. Berapakah cut off point kadar hemoglobin untuk memprediksi imunodefisiensi
berat pada penderita terinfeksi HIV pra terapi antiretroviral?
3. Apakah kombinasi TLC dan kadar hemoglobin dapat meningkatkan akurasi
diagnostik TLC sendiri dalam memprediksi imunodefisiensi beratpada penderita
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan umum
Mengetahui hubungan antara kadar hemoglobin dengan jumlah limfosit CD4+ pada penderita terinfeksi HIV.
1.3.2 Tujuan khusus
1. Mengetahui korelasi antara kadar hemoglobin dengan jumlah limfosit T CD4+ pada penderita terinfeksi HIV pra terapi antiretroviral.
2. Mencari cut off point kadar hemoglobin untuk memprediksi imunodefisiensi berat
pada penderita terinfeksi HIV antiretroviral.
3. Membuktikan bahwa kombinasi TLC dan kadar hemoglobin dapat meningkatkan
akurasi diagnostik TLC sendiri dalam memprediksi imunodefisiensi berat pada
penderita terinfeksi HIV pra terapi antiretroviral.
1.4 Manfaat Penelitian
1. Manfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan: dapat diketahui adanya korelasi
antara kadar hemoglobin dan jumlah limfosit T CD4+ pra terapi antiretroviral. 2. Manfaat praktis: dengan mengetahui korelasi antara kadar hemoglobin dengan
jumlah limfosit T CD4+, maka kadar hemoglobin dapat dipakai sebagai penanda adanya imunodefisiensi berat pada penderita HIV sehingga dapat dijadikan
pedoman untuk memulai terapi ARV pada daerah dengan sumber daya terbatas.
dimana pemeriksaan jumlah limfosit T CD4+ dan viral load tidak dapat dikerjakan, atau apakah penderita ini perlu di rujuk segera untuk pemeriksaan
BAB II
KAJIAN PUSTAKA
2.1 Epidemiologi Kasus HIV di Dunia dan Indonesia
Infeksi HIV/AIDS merupakan masalah di seluruh dunia termasuk Indonesia. Menurut
laporan UNAIDS (2010) walaupun terdapat penurunan angka insiden, prevalensi
penderita yang hidup dengan HIV/AIDS tetap meningkat. Hal ini berhubungan
dengan menurunnya jumlah kematian akibat AIDS sebagai dampak pengobatan
antiretroviral (ARV) pada beberapa tahun terakhir.
Menurut UNAIDS, pada tahun 2009, diperkirakan 2,6 juta orang mendapatkan
infeksi baru (newly infected) oleh HIV. Angka ini 19% lebih kecil dibandingkan tahun
1999 (3,1 juta orang) dan 21% lebih kecil dibandingkan tahun 1997 (3,2 juta orang)
tahun dimana infeksi baru HIV mencapai puncaknya. UNAIDS juga memperkirakan
terdapat 33,3 juta orang hidup dengan HIV/AIDS pada akhir tahun 2009, meningkat
27% dibandingkan tahun 1999 (26,2 juta orang).
Berdasarkan laporan Kemenkes RI (2011) terdapat total 26483 kasus AIDS di
seluruh Indonesia secara kumulatif. Prevalensi kasus AIDS di Indonesia secara
nasional adalah 11,09 per 100.000 penduduk. Sedangkan jumlah kasus baru
HIV/AIDS secara nasional pada tahun 2010 adalah 4.158 kasus, lebih tinggi daripada
tahun sebelumnya (3.863 kasus). Angka ini didominansi golongan usia produktif
(20-40 tahun), serta heteroseksual sebagai faktor risiko.
2.2 Anemia Pada Penderita Terinfeksi HIV 2.2.1 Epidemiologi
Anemia adalah komplikasi yang sering ditemukan pada penderita terinfeksi HIV dan
32.867 rekam medis penderita terinfeksi HIV di 9 kota di Amerika didapatkan
distribusi dari kadar hemoglobin sangat bervariasi tergantung stadium dari penyakit.
Pada penderita terinfeksi HIV tanpa gejala klinis AIDS, 72% pada pria dan 69% pada
wanita memiliki kadar hemoglobin dalam batas normal (masing-masing lebih dari 14
atau 12 g/dL). Akan tetapi pada penderita dengan gejala klinis AIDS hanya 13% pada
pria dan 23% pada wanita yang memiliki kadar hemoglobin dalam batas normal.
Insiden anemia berhubungan dengan stadium penyakit dimana insiden dalam satu
tahun adalah 3,2 % penderita terinfeksi HIV tanpa gejala klinis AIDS dan 36,9% pada
penderita dengan gejala klinis AIDS. Kejadian anemia pada infeksi HIV lebih banyak
terjadi pada ras kulit hitam serta jenis kelamin perempuan (Sullivan, 2008).
Penelitian Levine, dkk (2001) pada 2056 perempuan dengan HIV positif dan
569 perempuan dengan HIV negatif menunjukkan bahwa 37% dari perempuan
dengan HIV positif menderita anemia sedangkan hanya 17% prevalensi anemia pada
HIV negatif. Perempuan dengan HIV positif juga lebih cenderung mengalami anemia
berat dibandingkan dengan HIV negatif. Anemia lebih sering terjadi pada ras kulit
hitam daripada ras lainnya, pada perempuan terinfeksi HIV, 44,9% terjadi pada ras
kulit hitam, sedangkan 25,7% pada ras kulit putih dan 24,8% pada ras latina.
Penelitian di Ghana pada 442 penderita dengan HIV/AIDS mendapatkan
insiden anemia sebesar 63% pada penderita pra ARV, lebih besar secara signifikan
dibandingkan penderita dengan terapi ARV yaitu 46% (Owiredu, 2011).
2.2.2 Etiologi
Penyebab anemia pada penderita HIV adalah multifaktorial, namun penurunan
produksi eritrosit akibat eritropoesis yang inefektif merupakan faktor utama
dibandingkan penyebab lain. HIV secara langsung mempengaruhi sel progenitor
yang menyebabkan penurunan produksi eritrosit. Interferon-γ (IFN-γ), tumour
necrosis factor-α (TNF-α) dan beberapa sitokin lain dapat menghambat hematopoesis.
Level sitokin tersebut ditemukan meningkat pada penderita terinfeksi HIV.
Pengobatan terhadap infeksi HIV dan penurunan viral load menggunakan ARV dapat
memperbaiki hematopoesis (Claster S, 2002).
Infeksi opportunistik juga dapat menyebabkan anemia pada penderita HIV.
Infeksi tuberkulosis merupakan infeksi opportunistik tersering pada infeksi HIV dan
diketahui menyebabkan anemia on chronic disease (ACD). Infeksi parvovirus B19
yang menyebabkan penurunan yang signifikan terhadap jumlah eritrosit. Penelitian
Naides, dkk (1993) menunjukkan empat dari sembilan pasien dengan viremia B19
yang persisten setelah diperiksa secara serial menderita anemia berat (hemoglobin <
8,5 g/dL) bahkan setelah zidovudin dihentikan. Sedangkan 5 penderita dengan anemia
berat yang mengalami perbaikan setelah zidovudin dihentikan tidak menunjukkan
viremia B19. Penelitian pada tujuh penderita HIV dengan pure red cell aplasia
menunjukkan terdapat giant pronormoblast pada sumsum tulang akibat infeksi akut
dari parvovirus B19 (Frichofen, 1990). Micobacterium avium complex dapat
mengenai beberapa organ. Organ yang paling sering terkena adalah darah, sumsum
tulang, hati, limpa, dan limfonodi. Anemia berat adalah salah satu tanda infeksi
mikroorganisme ini (Desforges, 1991).
Anemia juga dapat disebabkan oleh efek samping dari pengobatan, walaupun
banyak obat yang digunakan untuk terapi HIV/AIDS adalah bersifat myelosupresif,
anemia berat lebih sering terjadi akibat penggunaan zidovudin. Cotrimoxazole
menghambat metabolisme asam folat dan beberapa penelitian telah melaporkan
adanya kelainan akibat penggunaannya. Kelainan ini potensial diperburuk jika
zidovudin. Penelitian pada 982 penderita HIV dengan pemberian cotrimoxazole
profilaksis menunjukkan peningkatan persentase penderita dengan kelainan
hematologi antara lain: leukopenia (2,1%), neutropenia (2,0%), trombositopenia
(2,3%), dan anemia (2,3%). Data ini telah distratifikasi dengan mean jumlah CD4+ (Watera, 2007). Penelitian oleh Keizu tahun 1990, dalam periode 10 tahun
(1976-1985) terdapat total 154 kasus dengan diskrasia darah dilaporkan di Swedia dimana
setelah dievaluasi berhubungan penggunaan cotrimoxazole. Kelainan tersebut berupa
61 kasus leukopenia, 28 kasus trombositopenia, dan 2 kasus anemia non hemolitik.
Ganciclovir adalah analog nukleosid dengan dengan aktivitas antivirus secara invitro
terhadap grup herpes virus dan beberapa virus DNA yang lain. Efek terhadap sistem
hematologi sering terjadi pada pemberiannya, tetapi efek ini bersifat reversibel
(Faulds dan Heel, 1990)
Perubahan pada hormon eritropoesis seperti penurunan hematopoetic growth
factor dan eritropoetin dapat menyebabkan anemia. Produksi eritropoetin oleh ginjal
dibutuhkan untuk menstimulasi prekursor eritroid sumsum tulang untuk
berproliferasi dan meningkatkan produksi eritrosit, jadi insufisiensi renal yang berat
memberikan kontribusi terhadap terjadinya anemia pada penderita terinfeksi HIV.
Produksi eritrosit normal juga membutuhkan fungsi sumsum tulang yang normal, jadi
harus bebas dari infeksi dan tumor.
Walaupun relatif jarang, defesiensi vitamin B 12 merupakan penyebab anemia
pada penderita HIV. Studi prospektif terhadap 60 penderita terinfeksi HIV yang
dirawat di rumah sakit. Kadar serum vitamin B12 yang rendah didapatkan pada 10
penderita (16,7%). Pemberian terapi parenteral memberikan respon yang berbeda
Walaupun penyebab utama terjadinya anemia pada penderita terinfeksi HIV
disebabkan oleh penurunan produksi eritrosit, adalah penting untuk
mempertimbangkan penyebab lain seperti hemolisis serta perdarahan gastrointestinal
yang dapat terjadi pada penderita ini. Hasil yang positif pada direct Coombs tes
dilaporkan terdapat pada 20% sampai 40% penderita HIV. Walaupun demikian
autoimmune hemolytic anemia (AIHA) jarang terjadi pada penderita ini. Walaupun
belum jelas, mekanisme patofisiologi penyakit ini berhubungan dengan produksi
antibodi antieritrosit, hipergammaglobulinemia, atau terbentuknya kompleks imun.
Hal ini mungkin disebabkan oleh defek secara umum pada regulasi produksi antibodi
akibat infeksi HIV (Saif, 2001).
Anemia pada penderita terinfeksi HIV sering dihubungkan dengan apa yang
dinamakan “anemia on chronic disease” karena sering penurunan produksi eritrosit terjadi sekunder akibat Infeksi HIV yang kronik. Hal ini disertai dengan menurunnya
respon terhadap eritropoetin.
2.3 Dampak Anemia Pada Penderita Terinfeksi HIV 2.3.1 Dampak anemia terhadap kualitas hidup
Fatigue adalah adalah gejala utama tersering pada penderita HIV, hal ini
menyebabkan gangguan fungsi fisik dan penurunan kualitas hidup. Perkiraan
prevalensi fatigue pada penderita HIV yang asimtomatik berkisar antara 10% sampai
30%, sedangkan pada penderita dengan stadium lanjut mencapai 50% (Breibhart,
dkk., 1998; Darko, dkk., 1992).
Saat anemia yang berhubungan dengan infeksi HIV dapat diatasi, secara
umum terdapat peningkatan kualitas hidup penderita. Bukti ini ditunjukkan oleh
penelitian Revicki, dkk (1994) pada studi multisenter untuk mengevaluasi efek
hidup penderita HIV dengan anemia. Penderita dengan anemia yang terkoreksi
dengan epoetin alfa menunjukkan perbaikan yang signifikan dalam energi/fatigue,
home management, kesehatan yang memuaskan (health satisfaction), kesehatan
global dibandingkan dengan penderita dengan anemia yang tidak terkoreksi.
Studi selanjutnya meneliti hubungan pemberian epoetin alfa terhadap kualitas
hidup penderita HIV. Pada penderita ini tetap diberikan zidovudin dengan kombinasi
dengan antiviral yang lain termasuk protease inhibitor. Analisis kualitas hidup pasien
distratifikasi berdasarkan jumlah limfosit CD4+. Hasilnya, terapi epoetin alfa secara signifikan memperbaiki anemia dan menurunkan kebutuhan transfusi, independent
terhadap jumlah CD4+. Lebih lanjut, peningkatan kadar hemoglobin secara signifikan memperbaiki kualitas hidup penderita terutama kesehatan fisik (Abrams, 2000).
2.3.2 Anemia dan survival
Beberapa penelitian menunjukkan bukti yang konsisten mengenai hubungan antara
anemia dengan mortalitas pada penderita terinfeksi HIV. Hasil penelitian multisenter
menunjukkan bahwa penderita terinfeksi HIV dengan anemia memiliki resiko yang
lebih tinggi untuk mortalitas dibandingkan dengan penderita tanpa anemia, walaupun
setelah dikontrol dengan beberapa faktor yang diketahui mempengaruhi survival
seperti viral load atau jumlah limfosit T CD4+. The Center for Disease Control and
Prevention (CDC) melakukan penelitian pada kohort retrospektif yang besar (large retrospective observational cohort study) dimana informasi dikumpulkan dari rekam
medis dari 32.867 penderita HIV positif yang diobati di rumah sakit, klinik dan
praktek swasta di seluruh Eropa. Hasilnya menunjukkan bahwa pada penderita
anemia memiliki median survival yang lebih pendek secara signifikan dibandingkan
The EuroSIDA study group melakukan dan menganalisis data kohort
retrospektif yang dikumpulkan di Eropa pada 6725 penderita dengan kadar
hemoglobin normal, anemia ringan, dan berat. Kurva Kaplan Meier menunjukkan
proporsi penderita yang meninggal dalam beberapa bulan sejak observasi (gambar
2.1). Pada penderita, 3,1% tanpa anemia, 15,9% dengan anemia ringan dan 40,8%
dengan anemia berat, meninggal setelah 12 bulan. Perbedaan antara 3 kelompok
berbeda secara signifikan (p<0,001) (Mockrof dkk., 1999).
Gambar 2.1 Kurva Kaplan-Meier waktu kematian pada penderita terinfeksi HIV dengan hemoglobin normal (Hb), anemia ringan, atau anemia berat dalam penelitian EuroSIDA
Sumber: Mockroft A, Kirk O, Barton SE, Dietrich M, Proenca R, Colebunders R, Pradier C, Monforte A, Ledergerber B, Lundgren JD, 1999. Anemia is an independent predictive marker for clinical prognosis in HIV-infected patients from across Europe. J Acquir Immune Defic Sindr 13: 943-50.
Penelitian yang lain menanalisis hubungan antara kadar hemoglobin dan
survival pada pada 2343 penderita terinfeksi HIV. Anemia didefinisikan sebagai
kadar hemoglobin <9,5 g/dL. Hasilnya menunjukkan penderita dengan anemia
memiliki risiko kematian yang lebih besar secara signifikan dibandingkan dengan
penderita tanpa anemia. Hubungan ini independen terhadap jumlah limfosit CD4+, adanya infeksi oportunistik, umur, serta penggunaan antiretroviral maupun terapi
Perbaikan anemia juga menunjukkan hubungan terhadap survival pada
penderita HIV. Pada studi kohort yang dilakukan CDC terhadap 3203 penderita HIV
dengan anemia menunjukkan perbaikan terhadap anemia secara signifikan
menurunkan risiko terhadap kematian walaupun telah dikontrol dengan jumlah
limfosit T CD4+. (Sulivan, dkk., 1998). Penelitian Moore dkk. (1998) juga menunjukkan koreksi anemia dengan pemberian epoetin alfa menyebabkan
penurunan yang signifikan terhadap risiko kematian. Hubungan ini tetap setelah
dikontrol dengan faktor yang diketahui mempengaruhi prognosis.
2.4 Eritropoesis dan Hemoglobin
Sistem eritroid terdiri dari sel darah merah (red cell) atau eritrosit dan prekursor
eritroid. Unit fungsional dari sistem eritroid ini dikenal sebagai eritron (erythron)
yang mempunyai fungsi penting sebagai pembawa oksigen (oxygen carrier).
Prekursor eritroid dalam sumsum tulang berasal dari sel induk hematopoetik,
melalui jalur sel induk myeloid, kemudian menjadi sel induk eritroid, yaitu BFU-E
dan selanjutnya CFU-E. Prekursor eritroid yang dapat dikenal secara morfologik
konvensional dalam sumsum tulang dikenal dengan pronormoblast, kemudian
berkembang menjadi basophilic (early normoblast), selanjutnya polychromatophilic
normoblast, dan acidophilic (late) normoblast. Sel ini kehilangan intinya, masih
tertinggal sisa-sisa RNA, yang jika di cat dengan pengecatan khusus akan tampak
seperti jala sehingga disebut retikulosit. Retikulosit akan dilepas ke darah tepi,
kehilangan sisa RNA sehingga menjadi eritrosit dewasa. Proses ini dikenal sebagai
eritropoesis. Proses pembentukan eritrosit memerlukan: sel induk (BFU-E, CFU-E,
normoblast); bahan pembentuk eritrosit (besi, vitamin B12, asam folat, protein);
mekanisme regulasi (faktor pertumbuhan hematopoetik dan hormon eritropoetin)
Prekursor eritroid pada beberapa stadium perkembangan berinteraksi dengan
makrofag sumsum tulang. Lingkungan mikro ini sering disebut dengan erythroid
island (gambar 2.2). Proses perkembangan eritrosit tergantung dari adanya
eritropoetin (Epo-dependent) dimana secara langsung akan mempengaruhi proliferasi
dan survival dari progenitor eritroid. Prekursor eritroid yang masih memiliki nukleus
disebut eritroblas mengekspresikan transferin reseptor (TfR) dalam kadar yang tinggi,
reseptor ini diperlukan untuk uptake besi dari transferin serum. Jika produksi
hemoglobin telah mencukupi, TfR disimpan dan membentuk soluble-transferin
reseptor (sTfr) (Roy, 2010).
Gambar 2.2. Gambaran proses eritropoesis normal
A. Prekursor eritroid matur dalam sumsum tulang dalam kontak dengan sentral makrofag; B. Setelah proses hemoglobinisasi lengkap, prekursur eritroid mengeluarkan nukleusnya dan masuk ke dalam sirkulasi; C. Senescent erythrocytes difagosit oleh makrofag jaringan, dimana besi mengalami recycled; D. Besi dikembalikan ke eritron via transferin.
Sumber: Roy CN, 2010. Anemia of inflammation. Blood 83: 276-80.
Eritrosit hidup dan beredar dalam darah tepi (life span) rata-rata selama 120
hari. Setelah 120 hari eritrosit mengalami penuaan (senescence) kemudian
Eritrosit matang merupakan suatu cakram bikonkaf dengan diameter sekitar
tujuh mikron. Eritrosit merupakan sel dengan struktur yang tidak lengkap. Sel ini
hanya terdiri atas membran dan sitoplasma tanpa inti sel. Komponen eritrosit terdiri
dari: membran eritrosit, sistem enzim, dan hemoglobin. Hemoglobin berfungsi
sebagai alat angkut oksigen. Komponennya terdiri atas: heme, yang merupakan
gabungan protoforfirin dengan besi; dan globin, bagian protein yang terdiri dari dua
rantai alfa dan dua rantai beta (gambar 2.3).
Gambar 2.3 Struktur Hemoglobin.
Anemia merupakan kelainan hematologi yang paling sering dijumpai baik di
klinik maupun di lapangan. Untuk mendapatkan pengertian anemia maka kita perlu
menetapkan definisi anemia. Anemia adalah keadaan dimana massa eritrosit dan/atau
massa hemoglobin yang beredar tidak dapat memenuhi fungsinya untuk menyediakan
oksigen bagi jaringan tubuh. Secara laboratorik dijabarkan sebagai penurunan di
bawah normal kadar hemoglobin, hitung eritrosit dan hematokrit (Beutler, dkk.,
2001).
Untuk menjabarkan definisi anemia di atas maka perlu ditetapkan batas
hemoglobin yang bisa kita anggap sudah tejadi anemia. Cutoff point yang umum
dipakai adalah kriteria WHO (1989). Dinyatakan anemia bila: laki-laki dewasa
2.5 Aktivasi Imun Pada Infeksi HIV
Untuk mengetahui patogenesis anemia pada penderita terinfeksi HIV, terlebih dahulu
harus dipahami pengaruh infeksi HIV terhadap aktivasi sel limfosit dan monosit yang
akan menyebabkan adanya disregulasi sitokin, kemudian bagaimana sitokin pro
inflamasi mempengaruhi eritropoesis normal.
Penelitian menunjukkan bahwa limfosit T, monosit, dan makrofag pada
infeksi HIV berada dalam keadaan teraktivasi yang ditandai peningkatan marker
akivasi pada permukaan selnya serta peningkatan jumlah memory/primed/activated T
cell dan penurunan naïve/resting T cell. Aktivasi sel limfosit T terjadi karena
presentasi antigen pada T cell receptor (TCR) oleh antigen precenting cells (APC)
serta protein HIV seperti gp120 pada reseptor CD4 sel T. Parameter dari aktivasi
imun ini dapat memberikan nilai prognostik yang kuat dalam memprediksi
progresifitas penyakit.
Hazenberg, dkk (2003) melakukan penelitian pada 149 pria homosexual
penderita terinfeksi HIV yang dilakukan pada peripheral blood mononuclear cells
(PBMC). Sampel diambil sebelum terjadinya serokonversi dan 1 serta 5 tahun setelah
serokonversi. Level dari marker aktivasi sel dari sel limfosit T CD4+ dan CD8+ seperti CD38, HLA-DR, CD70, dan Ki67 diukur menggunakan flow cytomery
activated cell shorter scan (FACS scan). CD38 dan HLA-DR (MHC class II antigen)
adalah dua antigen yang diketahui meningkat ekspresinya pada sel T yang telah
teraktivasi. CD70 merupakan famili dari reseptor tumor necrosis factor (TNF)
diekspresikan pada sel T yang teraktivasi dan mengontrol besar dan durasi dari respon
sel T. Penderita terinfeksi HIV menunjukkan peningkatan ekspresi CD70 dimana
mencerminkan menetapnya peningkatan level dari aktivasi imun. Ki67 adalah antigen
karena itu sering digunakan sebagai marker untuk proliferasi sel T. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa setelah serokonversi terjadi peningkatan secara signifikan
ekspresi Ki67, HLA-DR, CD38 dan CD70 pada sel T CD4+ dan CD8+ dibandingkan nilai pada preserokonversi. Pada penderita yang progresifitas penyakitnya lambat
(slow progresor) ekspresi Ki67 stabil stiap waktu, akan tetapi pada yang progresifitas
penyakitnya cepat (fast progresor) terdapat peningkatan secara signifikan ekspresi
antigen ini pada sel T CD4+ dan CD8+. Korelasi negatif kuat didapatkan pada jumlah total sel CD4+ dengan dengan level ekspresi dari Ki67, HLA-DR, CD 38 (r: -0,506 - 0,599; p<0,005). Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat peningkatan level
aktivasi sistem imun yang persisten setelah fase akut dari infeksi HIV.
Seperti pada infeksi HIV-1, jumlah sel T CD4+ mengalami penurunan secara progresif pada infeksi HIV-2, akan tetapi penurunannya lebih lambat dan level
viremia lebih rendah pada setiap stadium penyakit. Sousa, dkk (2002) melakukan
penelitian potong lintang pada 27 penderita terinfeksi HIV-2, dan 26 penderita
terinfeksi HIV-1, serta 25 individu sehat sebagai kontrol. Hasilnya menunjukkaan
bahwa untuk jumlah sel T CD4+ yang sama, penderita terinfeksi 1 maupun HIV-2 menunjukkan level yang sama pada marker aktivasi dan proliferasi sel meskipun
terdapat perbedaan yang besar pada plasma viral load. Hal ini ditandai dengan: 1.
Imbalans rasio populasi sel T naïve : memory; 2. Peningkatan ekspresi marker aktivasi
sel T CD4+ dan CD8+ (HLA-DR, CD38, CD69, Fas/CD95). Hasil penelitian ini menunjukkan hubungan yang kuat antara aktivasi imun dan penurunan jumlah sel T
CD4+ pada infeksi HIV dan hubungan yang tidak langsung dengan viral load.
Penelitian lain bertujuan mengetahui hubungan antara penurunan jumlah sel T
CD4+ dan aktivasi imun pada anak yang terinfeksi HIV-1 dengan terapi ARV. Penelitian potong lintang dilakukan pada 143 anak dengan terapi ARV lebih dari 24
minggu, sebagai kontrol juga diperiksa 23 anak sehat. Hasilnya, anak yang terinfeksi
HIV dengan persentase CD4+ yang rendah memiliki sel T CD4+ memori (CD45RO+) yang tinggi dan sel CD4 naïve+ (CD45RA+) yang rendah. Lebih lanjut, anak dengan CD4 > 25% memiliki jumlah sel T CD4+ memori dan naive yang sama dengan grup kontrol. Pada anak dengan persentase CD4+ rendah menunjukkan peningkatan yang signifikan ekspresi HLA-DR, dan CD38 pada sel T CD4+ dan CD8+ independen terhadap level viral load. Penelitian ini mencerminkan bahwa pada penderita
terinfeksi HIV dengan terapi ARV memiliki ekspresi marker aktivasi sel T yang
tinggi pada jumlah sel T CD4+ yang rendah. Anak dengan infeksi HIV dengan persentase CD4+ yang terendah memiliki jumlah sel T CD4+ memori dan teraktivasi tertinggi dan juga jumlah naive sel T CD4+ dan CD8+ yang terendah. Jadi, penurunan jumlah sel T CD4+ pada penderita berhubungan dengan level yang tinggi dari aktivasi sel T yang diinduksi oleh replikasi HIV yang kontiniu (Resino, 2006).
2.6 Aktivasi Imun dan Disregulasi Sitokin
Inflamasi telah diketahui sebagai penyebab disfungsi imun pada penderita terinfeksi
HIV, mengindikasikan bahwa aktivasi imun adalah faktor penyebab lemahnya
imunitas dan progresifitas penyakit pada penderita terinfeksi HIV. Penelitian
menunjukkan replikasi virus sendiri merupakan penyebab utama keadaan chronic
inflamatory state pada penderita HIV, dimana pada penderita menunjukkan
peningkatan marker dari inflamasi dan aktivasi imun. Aktivasi imun dapat
mempengaruhi proses eritropoesis melalui peningkatan produksi sitokin pro inflamasi
seperti tumor necrosis factor-α (TNF-α) dan interferon-γ (IFN-γ), serta interleukin-10
(IL-10) oleh sel T yang telah teraktivasi.
Infeksi HIV berhubungan dengan perubahan pada imunitas seluler (cell
terinfeksi secara invitro. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) yang diisolasi
dari penderita terinfeksi HIV menunjukkan ketidakseimbangan produksi sitokin yang
berhubungan dengan disfungsi imunitas seluler.
Penelitian Graziosi, dkk (1996) mempelajari kinetik ekspresi dari beberapa
sitokin seperti IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-γ, dan TNF-α pada PBMC sembilan
penderita terinfeksi HIV menggunakan teknik semiquantitative reverse
transcriptase-polymerise chain reaction( RT-PCR). Hasilnya menunjukkan ekspresi dari IL-2 dan
IL-4 tidak atau minimal sekali terdeteksi pada PBMC. Akan tetapi kadar IL-2 yang
cukup tinggi ditemukan pada sel mononuklear yang diisolasi dari limfonodi (lymph
node mononuclear cell). Ekspresi dari IL-6 terdeteksi hanya pada tiga dari sembilan
pasien, dan ditemukan pada saat transisi dari fase akut ke fase kronik. Eksprei dari
IL-10 dan TNF-α konsisten terdeteksi pada semua pasien, dan kadar semua sitokin ini
bersifat stabil dan meningkat menurut waktu. Sama dengan IL-10 dan TNF-α,
peningkatan ekspresi dari IFN-γ terdeteksi pada semua penderita. Lima dari sembilan
penderita menunjukkan puncak level ekspresi IFN-γ yang sangat awal dari infeksi
HIV. Ekspresi puncak dari IFN-γ bersamaan dengan ekspansi oligoklonal dari sel T
CD8+ dan sel T CD8+ paling banyak mengekspresikan sitokin ini. Sebagai tambahan, ekspresi dari IL-6, IL-10, IFN-γ, dan TNF-α oleh sel mononuklear pada limfonodi
dibandingkan dengan darah perifer lebih tinggi secara signifikan (tiga kali lipat untuk
tiap sitokin). Dari hasil ini dapat disimpulkan bahwa sitokin tertentu seperti IL-2 dan
IL-4 pada darah perifer mungkin tidak akurat merefleksikan situasi pada organ yang
lain seperti limfonodi dan sumsum tulang. Hal ini mengindikasikan bahwa beberapa
sitokin mungkin diproduksi dan bekerja lokal pada jaringan tanpa masuk kedalam
sirkulasi. Level dari sitokin dalam serum adalah relatif rendah dan lebih mudah
dengan hormon, dimana sitokin merupakan soluble factor yang menunjukkan efek
lokal pada lingkungan seluler tertentu. Jadi, secara in vitro stimulasi terhadap sel T
memberikan gambaran yang lebih baik bagaimana sel T memberikan reaksi dalam
bentuk produksi sitokin. T-cell mediated response sangat berhubungan dengan adanya
puncak yang awal dari ekspresi IFN-γ, dan penelitian menunjukkan bahwa respon
sitokin pada saat awal memainkan peranan utama dalam menekan replikasi virus.
Akhirnya, respon yang bifasik dari ekspresi sitokin (puncak yang awal dari IFN-γ dan
puncak yang lambat dari IL-6, IL-10, dan TNF-α) secara jelas menggambarkan
peranan sel T dalam antiviral immune respon.
Hasil penelitian yang sama juga ditunjukkan oleh Caruso, dkk (1995). Dengan
teknik immunoflorescence dan flow cytometry didapatkan bahwa pada penderita HIV
mulai dari stadium awal infeksi terdapat peningkatan persentase limfosit yang
memproduksi IFN-γ dibandingkan dengan kontrol sehat. Peningkatan ekspresi IFN-γ
oleh limfosit meningkat dengan meningkatnya stadium penyakit. Peningkatan
ekspresi sitokin ini terjadi pada sel T CD4+ maupun CD8+.
Westby, dkk. (1998) menggunakan three colour- flowcytometry activated cell
shorter (FACS) menganalisis produksi sitokin intraselular pada 20 penderita
terinfeksi HIV dan 20 orang sehat sebagai kontrol. Hasilnya, sel limfosit T pada
penderita HIV baik yang simtomatik maupun asimtomatik menunjukkan penurunan
kapasitas untuk memproduksi IL-2 khususnya pada sel T CD4+ dan peningkatan produksi IFN-γ khususnya pada sel T CD8+ dibandingkan dengan kontrol. Produksi IL-2 oleh sel T CD4+ juga juga lebih rendah secara signifikan pada penderita HIV yang simtomatik dibandingkan dengan asimtomatik. Produksi IL-2 oleh sel T CD8+ juga lebih rendah pada penderita HIV simtomatik dibandingkan dengan asimtomatik
produksi IFN-γ antara penderita HIV simtomatik dan asimtomatik. Jadi, aktivasi sel
T yang ditandai dengan tingginya produksi IFN-γ tampak pada awal terjadinya infeksi
HIV dan menetap seiring perjalanan penyakit. Sedangkan penurunan produksi IL-2
oleh sel T bersifat progresif . Perbedaan produksi IL-2 dan IFN-γ antara kelompok
sampel dan kontrol tidak secara sederhana dijelaskan oleh terbaliknya rasio jumlah
limfosit CD4:CD8, karena telah distratifikasi dengan jumlah sel T CD4+ maupun CD8+ pada masing-masing kelompok. Akan tetapi hasil ini disebabkan oleh penurunan kemampuan sel T CD4+ untuk memproduksi IL-2 dan peningkatan kemampuan sel T CD8+ untuk memproduksi IFN-γ akibat aktivasi sel. Terdapat korelasi negatif antara produksi IL-2 oleh sel T dengan viral load (r = -0,832),
korelasi ini terdapat pada sel T CD4+ dan CD8+ (masing r = -0,435 dan -0,622). Penurunan ekspresi IL-2 dan peningkatan ekspresi IFN-γ oleh sel T juga
didapatkan Fan, dkk (1993). Dengan teknik quantitative polymerise chain reaction,
didapatkan ekspresi mRNA untuk IL-2 yang lebih rendah dan ekspresi mRNA IFN-γ
yang lebih tinggi pada PBMC penderita HIV dibandingkan kontrol sehat. Penelitian
dengan teknik immunofluorescence dan flow cytometric analysis juga menunjukkan
peningkatan produksi IFN-γ pada penderita HIV asimtomatik dibandingkan kontrol
sehat. (Caruso, dkk., 1996).
Penelitian Haissman, dkk. (2009) pada 229 penderita HIV, dan 54 kontrol
bertujuan mengevaluasi peranan aktivasi imun dalam peningkatan produksi sitokin
dalam patogenesis infeksi HIV serta efek pemberian ARV pada parameter ini.
Konsentrasi IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, Interleukin-1 reseptor antagonis (IL-1ra), dan
monosite chemotactic protein-1 (MCP-1) dari plasma penderita terinfeksi HIV dan
kontrol distratifikasi berdasarkan jumlah sel T CD4+ dan diikuti selama 2 dan 4 bulan setelah pemberian ARV. Hasilnya, pada penderita terinfeksi HIV menunjukkan
peningkatan kadar sitokin TNF-α, IL-6, IL-8, IL-1ra, dan MCP-1 dibandingkan
kontrol. Progresifitas HIV juga memiliki efek terhadap peningkatan sitokin, dimana
terdapat kadar yang lebih tinggi secara signifikan dari TNF-α, IL-6, IL-8, IL-1ra, dan
MCP-1 pada kelompok penderita dengan jumlah sel T CD4+ kurang dari 200 sel/mm3. Kadar semua sitokin menurun setelah 2 bulan pemberian ARV dan berlanjut setelah 4 bulan pengobatan. Pada analisis univariat, semua sitokin memiliki korelasi
positif dengan viral load dan berkorelasi negatif dengan jumlah sel T CD4+. Inflamasi merupakan penyebab utama dari HIV-related immunodeficiency dimana replikasi
virus sendiri merupakan faktor utama yang menyebabkan aktivasi imun dan
peningkatan kadar sitokin walaupun terdapat bermacam koinfeksi. Penelitian ini juga
menggambarkan bahwa ARV sangat efisien untuk menurunkan aktivasi imun dan
kadar sitokin.
Tuberkulosis (TB) adalah infeksi opportunistik tersering pada penderita AIDS.
Manifestasi klinis dari tuberkulosis pada penderita HIV biasanya lebih berat dengan
kerusakan paru yang difus dan sering dengan manifestasi ekstrapulmoner yang berat.
Oleh karena itu parameter imunologik mungkin berbeda pada penderita AIDS dengan
TB dibandingkan dengan penyakit itu secara sendiri-sendiri. Dengan stimulasi
mitogen pada PBMC, produksi IFN-γ dan TNF-α oleh sel T dianalisis dengan metode
enzim-linked immunoabsorbent assay (ELISA). Sampel didapat melalui 33 penderita
dan dibagi menjadi empat kelompok: sebelas penderita AIDS dengan tuberkulosis,
enam penderita HIV asimtomatik, delapan pasien dengan tuberkulosis, dan delapan
kontrol sehat. Hasilnya menunjukkan proporsi sel T CD4+ yang mengekspresikan TNF-α lebih tinggi pada grup penderita TB dibandingkan dengan penderita HIV
asimtomatik, sedangkan kelompok HIV-TB menunjukkan nilai intermediet yaitu
ekspresi IFN-γ dan TNF-α berbeda pada keempat kelompok. Persentase sel T CD8+ yang mengekspresikan IFN-γ lebih tinggi pada kelompok penderita TB dibandingkan
dengan kelompok penderita HIV asimtomatik, sedangkan kelompok HIV-TB
menunjukkan nilai intermediet namun lebih mendekati nilai kelompok HIV
asimtomatik. Yang menarik, ekspresi TNF-α oleh sel T CD8+ pada kelompok HIV-TB menunjukkan nilai yang sama dengan kelompok HIV asimtomatik dan lebih
rendah dengan kelompok TB. Respon sel T terhadap Micobacterium tuberculosis
membutuhkan produksi IFN-γ. Mekanisme proteksi ini berhubungan dengan
terbentuknya granuloma untuk melokalisir infeksi yang tergantung oleh terdapatnya
IFN-γ. Pada penelitian ini tidak terdapat perbedaan yang signifikan ekspresi sitokin
ini oleh sel T CD4+ pada keempat kelompok penderita sedangkan pada sel T CD8+ ekspresi IFN-γ lebih tinggi pada kelompok TB daripada kelompok TB-HIV. Hal ini
menunjukkan bahwa pada penderita HIV terdapat hiporesponsif sel T dalam
mengenali antigen Mycobacterium tuberculosis yang mengakibatkan gangguan
produksi IFN-γ pada kelompok TB-HIV. Hiporesponsif sel T ini terjadi akibat
aktivasi imun secara umum (Cunha, dkk., 2005).
2.7 Abnormalitas Eritropoesis Pada Infeksi HIV
Beberapa penelitian menunjukkan terdapat hambatan pertumbuhan dan diferensiasi
sel progenitor hematopoetik secara in vitro. Infeksi langsung HIV pada sel progenitor
CD34+ pernah dilaporkan (Steinberg, dkk., 1991; Stanly, dkk., 1992), akan tetapi Thomas, dkk menemukan hanya 2 dari 10 sel CD34+ penderita yang positif, dan jumlah kopi dari proviral DNA pada sampel ini adalah 2 sampai 5 per 250.000 sel.
Dari hasil ini dapat disimpulkan bahwa sel progenitor hematopoetik CD34+ tidak rentan terhadap infeksi HIV dan bukan merupakan reservoir virus pada sebagian besar
penderita HIV asimtomatik (Thomas, dkk., 1995). Hal ini mengindikasikan bahwa
HIV mempengaruhi mekanisme hematopoesis secara indirek.
HIV menghambat beberapa jalur hematopoesis tanpa infeksi langsung pada sel
progenitor eritroid CD34+ tetapi dengan merubah lingkungan mikro (microenvironment) yang mendukung hematopoesis. Hematopoesis abnormal terjadi
pada infeksi HIV sebagai akibat dari disregulasi sitokin yang akan mempengaruhi
ekspresi beberapa gen yang berhubungan dengan hematopoesis (Koka dan Reddy,
2004).
2.7.1 Pengaruh inflamasi/aktivasi imun terhadap eritropoesis
Beberapa penelitian menyatakan bahwa eritropoesis (dan myelopoesis) menurun pada
penderita HIV naïve dibandingkan dengan kontrol akibat disregulasi produksi sitokin
dan growth factor dan peningkatan apoptosis sel progenitor sumsum tulang. Isgro,
dkk (2005) meneliti efek terapi ARV terhadap produksi sitokin oleh sel limfosit dan
sel stromal sumsum tulang pada penderita terinfeksi HIV sebelum dan sesudah terapi
ARV. Dibandingkan dengan penderita sehat, terdapat penurunan produksi IL-2 dan
peningkatan TNF-α oleh sel sumsum tulang, bersamaan dengan terdapatnya
penurunan aktivitas clonogenic. Terapi ARV menunjukkan perbaikan aktivitas stem
cell, perbaikan gambaran fungsi sel stromal, peningkatan produksi IL-2 pada sumsum
tulang, penurunan ekspresi Fas antigen bersamaan dengan penurunan produksi
TNF-α. Fas antigen bertanggung jawab terhadap terjadinya apoptosis pada sel eritroid progenitor maupun sel CD4+ yang secara detail akan dijelaskan kemudian.
Penelitian Isgro, dkk (2000) menunjukkan bahwa perubahan morfologi dan
tidak efektifnya fungsi sumsum tulang bertanggung jawab terhadap terjadinya
sitopenia pada infeksi HIV. Penelitian mengenai efek terapi ARV pada jumlah colony
