1 BAB I
PENDAHULUAN
I.A. Latar Belakang Permasalahan
Infeksi jamur patogen masih menjadi permasalahan dalam dunia medis hingga saat ini. Jamur patogen yang umum menginfeksi manusia adalah strain Candida sp. Candida sp merupakan organisme komensal yang banyak ditemukan di mukosa rongga mulut, saluran pencernaan dan vagina sebagai flora normal yang jumlahnya mencapai 71 % pada individu sehat (Naglik et al., 2004).
Kandidiasis, penyakit akibat infeksi Candida sp., ditemukan di seluruh dunia dan dapat menyerang semua umur, baik laki-laki maupun perempuan. Penyakit ini lebih sering ditemukan pada daerah beriklim tropis dengan kelembaban udara yang tinggi (Siregar, 2004; Kuswadji, 2008 ). Pada umumnya, infeksi superfisialis disebabkan oleh Candida albicans, sedangkan untuk infeksi sistemik kurang lebih 50% disebabkan oleh Candida non Candida albicans (Sutanto et al., 2008). Pasien yang memiliki gangguan imun, seperti pada penderita AIDS atau neutropenia karena terapi kanker, beresiko terinfeksi Candida albicans yang dapat
menyebar secara sistemik (Barchiesi et al., 1993; McCullough et al., 1996; Vazquez, 1999).
Dalam dua dekade terakhir, Candida sp. dilaporkan mengalami perubahan dari jamur oportunis yang jarang menyebabkan infeksi nosokomial menjadi jamur oportunis yang paling sering menyebabkan infeksi nosokomial. Menurut Vazquez (2003), Candida sp. menjadi penyebab dari seluruh infeksi nosokomial sebesar 15%, lebih dari 72% infeksi nosokomial yang disebabkan oleh jamur, dan menjadi peringkat keempat dengan 8%-15% dari seluruh penyebab infeksi aliran darah nosokomial.
Pada tahun 2006, sebanyak 25%-50% kandidemia nosokomial terjadi di Critical Care Unit di Amerika dengan angka kematian mencapai 60%. Lebih dari 95% dari kasus kandidemia nosokomial disebabkan oleh 5 spesies Candida yaitu Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis dan Candida krusei ( Pfaller et al., 2006 ; Tortorano et al., 2006). Selain tingginya angka kematian, kandidemia juga menyebabkan waktu perawatan pasien yang lebih lama di rumah sakit. Hal ini tentu saja menyebabkan peningkatan biaya yang harus ditanggung pasien ( Yapar et al., 2006).
Infeksi jamur dapat diatasi dengan penggunaan senyawa atau obat yang memiliki aksi penghambatan pertumbuhan jamur. Agen antijamur pertama yang unggul untuk mengobati mikosis invasif adalah Amfoterisin B, namun agen ini diketahui terdapat reaksi toksik sistemik terkait dengan nefrotoksik ( Maertens, J.A., 2004 ). Pada 1990, golongan azol digunakan sebagai terapi antijamur, namun ternyata masih terdapat kekurangan pada obat golongan ini. Flukonazol memiliki spektrum yang sempit sedangkan Itrakonazol memiliki keterbatasan pada masalah absorpsi. Ketokonazol juga diketahui memiliki efek samping yang berpotensi fatal yaitu toksisitas hati (www.mims.com).
Berdasarkan data-data epidemiologi, infeksi jamur lebih sering terjadi pada daerah beriklim tropis dengan kelembaban udara yang tinggi. Untuk itu, masalah mengenai penyakit jamur perlu mendapat perhatian khusus di Indonesia. Obat antibakteri telah banyak dikembangkan secara luas, berbeda dengan obat antijamur yang masih terbatas dalam hal manfaat klinis. Prescott et al (2005) menyatakan bahwa terapi pada infeksi jamur lebih sulit daripada terapi pada infeksi bakteri karena struktur sel jamur hampir sama dengan struktur sel manusia. Berdasarkan hal tersebut, dibutuhkan
pengobatan kandidiasis yang efektif dan efisien. Namun saat ini banyak terjadi pengobatan antijamur yang kurang tepat dan dalam dosis yang tidak rasional sehingga menyebabkan resistensi. Timbulnya resistensi jamur terhadap obat antijamur yang tersedia saat ini menimbulkan banyak masalah dalam pengobatan penyakit infeksi. Salah satu jamur yang resisten terhadap pengobatan antijamur konvensional adalah Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol.
Salah satu usaha menemukan antijamur baru dapat dilakukan melalui farmakomodulasi senyawa yang sudah dikenal aktivitasnya. Pada penelitian sebelumnya, senyawa 1,10-Fenantrolin terbukti memiliki efek antiplasmodium dan memiliki tingkat keamanan yang tinggi. Mustofa et al (2002) telah berhasil mengembangkan senyawa turunan 1,10-Fenantrolin dengan cara memodifikasi struktur senyawa tersebut, yaitu berupa senyawa Fenantrolin 1, Fenantrolin 2 dan Fenantrolin 3. 1,10-Fenantrolin dikenal sebagai antibakteri yang bekerja dengan menghambat metalloprotease pada bakteri, terutama mikroorganisme rumen (Wallace, 1996 a dan b). 1,10-Fenantrolin merupakan inhibitor metalloprotease. Target utama 1,10-Fenantrolin adalah zinc metalloprotease, dengan
afinitas yang sangat rendah terhadap kalsium (Salvesen et al., 2001). Penelitian yang dilakukan oleh Nuryastuti (2012) membuktikan bahwa senyawa Fenantrolin 1, Fenantrolin 2 dan Fenantrolin 3 memiliki efek antijamur terhadap Candida sp. dengan metode macrobroth dilution. Isolat Candida sp. yang digunakan merupakan isolat yang sensitif terhadap golongan azol dan amfoterisin B. Dari penelitian tersebut diketahui bahwa senyawa Fenantrolin 2 merupakan salah satu senyawa yang potensial untuk diteliti lebih lanjut efeknya sebagai antijamur. Hingga saat ini belum ada data yang menjelaskan potensi antijamur senyawa turunan ini terhadap strain Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol. Hal ini mendorong perlunya dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai aktivitas antijamur senyawa sintesis turunan 1,10-Fenantrolin khususnya Fenantrolin 2 terhadap strain Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol.
I.B. Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian pada latar belakang, masalah yang akan diteliti adalah :
1. Apakah senyawa Fenantrolin 2 dapat menghambat pertumbuhan Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol dengan metode microbroth dilution ?
2. Berapakah konsentrasi terkecil senyawa Fenantrolin 2 yang dapat menghambat pertumbuhan Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol dengan metode microbroth dilution?
I.C. Tujuan Penelitian
Tujuan umum : mengetahui pengaruh pemberian senyawa Fenantrolin 2 terhadap pertumbuhan strain Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol.
Tujuan khusus : menguji potensi antijamur senyawa Fenantrolin 2 terhadap strain Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol dengan melihat kadar hambat minimal (KHM) menggunakan metode microbroth dilution.
I.D. Keaslian Penelitian
Berdasarkan kerangka 1,10-Fenantrolin, telah berhasil disintesis 3 senyawa baru, salah satunya adalah Fenantrolin 2. Namun sejauh ini belum ada penelitian mengenai uji potensi antijamur pada senyawa sintesis turunan 1,10-Fenantrolin yaitu Fenantrolin 2 terhadap strain Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol dengan metode microbroth dilution.
Senyawa 1,10-Fenantrolin juga dikenal sebagai antibakteri yang bekerja dengan menghambat metalloprotease pada bakteri, terutama mikroorganisme rumen (Wallace, 1996 a dan b).Berikut ini beberapa artikel penelitian yang relevan dengan penelitian ini (tabel 1).
Tabel 1. Referensi penelitian yang relevan Peneliti,Tahun Judul Penelitian Metode Hasil Penelitian Malachy McCann,Majella Geraghty, Michael Devereux,Denis O’Shea,James Mason dan Luzveminda O’Sullivan. 2000 Insights Into the Mode of Action of the Anti-Candida Activity of 1,10-Phenanthroli ne and its Metal Chelates Anti-Candida susceptibi- lity testing using Broth microdiluti on method, and oxydative stress studies using cell Kompleks logam asam malonat yang memiliki peran inhibisi pertumbuhan C.albicans adalah kompleks Ag(I). Metal-free
1,10-viability studies, protein estimation, lipid peroxidatio n and Glutathione assay Fenantrolin juga memiliki sifat inhibisi aktif. Kompleks malonat bersama dengan 1,10-Fenantrolin menunjukkan range aktivitas : baik (Mn(II), Cu(lI), Ag(I)); moderate (Zn(II)); buruk (Co(II), Ni(II)). Barry Coyle,Paula Kinsella, Malachy McCann,Michael Devereux, Robert O’Connorb, Martin Clynes, Kevin Kavanagh. 2003 Induction of Apoptosis in Yeast and Mammalian Cells by Exposure to 1,10-phenanthroli ne Metal Complexes Electron microscopic examination and in vitro toxicity assay 1,10-Fenantrolin dan kompleks logam Fenantrolin memiliki potensi untuk menginduksi apoptosis sel fungi dan mamalia. Kedua senyawa ini memiliki efek antijamur terhadap C.albicans pada range konsentrasi KHM sebesar 1,25-5 µg/ml dan pada
konsentrasi 10 µg/ml memiliki aktivitas fungisidal. 1,10-Fenantrolin dan kompleks logam Fenantrolin berefek pada fungsi mitokondria, memperlambat sintesis sitokrom b dan c, serta menghambat respirasi sel. Keduanya menjadi kelompok antijamur baru yang bisa digunakan untuk kombinasi obat yang telah ada sebelumnya atau pada kasus di mana resistensi terhadap obat konvensional telah berkembang. Titik Nuryastuti. 2012 Uji Potensi Antijamur Senyawa Fenantrolin terhadap Jamur Macrobroth dilution Hasil uji terhadap jamur Candida sp. dengan metode
Candida sp. dengan Metode Macrobroth Dilution macrobroth dilution adalah Fenantrolin 1 dengan kadar hambat minimal (KHM)sebesar 6,25 µg/ml, Fenantrolin 2 dengan KHM sebesar 3,1 µg/ml dan Fenantrolin 3 dengan KHM sebesar 1,06 µg/ml. Isolat Candida sp. yang digunakan merupakan isolat yang sensitif terhadap golongan azol dan amfoterisin B.
Perbedaan penelitian ini dengan referensi sebelumnya adalah pada metode yang digunakan yaitu microbroth dilution, senyawa uji Fenantrolin 2 dan subjek penelitian yaitu strain Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol yang diperoleh dari biakan murni isolat laboratorium Mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada.
I.E. Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan data awal mengenai potensi antijamur senyawa sintesis baru berupa turunan 1,10-Fenantrolin yaitu Fenantrolin 2 terhadap Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol dengan metode microbroth dilution. Data yang diperoleh dari penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi kemungkinan penggunaan senyawa baru sebagai agen terapi penyakit infeksi terutama yang diakibatkan oleh Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol bagi dunia medis. Penelitian ini juga diharapkan dapat memacu penelitian lebih lanjut mengenai pengembangan antijamur baru.
I.F. Pertanyaan Penelitian
Apakah senyawa Fenantrolin 2 dapat menghambat pertumbuhan Candida sp resisten Itrakonazol dan
12 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
II.A. Candida sp II.A. 1. Definisi
Klasifikasi ilmiah Candida menurut Berkhout (1923): Kerajaan : Fungi Filum : Ascomycota Subfilum : Saccharomycotina Kelas : Saccharomycetes Ordo : Saccharomycetales Famili : Saccharomycetaceae Genus : Candida
Pada tahun 1969, Whittaker mengklasifikasikan makhluk hidup ke dalam lima kerajaan berdasarkan ciri-ciri morfologi, anatomi dan fisiologinya. Dalam klasifikasi tersebut, makhluk hidup dikelompokkan dalam kerajaan monera, protista, fungi, plantae dan animalia. Berdasarkan klasifikasi kerajaan, Candida sp. termasuk dalam kerajaan fungi atau jamur karena cara hidupnya sebagai pengurai untuk memperoleh makanan, menyerupai
