SINTESIS SENYAWA ANALGETIK

PRINSIP SINTESIS SENYAWA

ANALGETIK



Senyawa Analgetik: Asam Mefenamat, Parasetamol, dan

Asetosal.



Prinsip dasar Reaksi Sintesisnya adalah: Reaksi EAS, Reaksi

SEA (SUBTITUSI ELEKTROFILIK

AROMATIS)

Subtitusi Elektrofilik (SE) Aromatis

Subtitusi elektrofilik:

mengganti hidrogen pada cincin benzen

Mekanisme SE

Tahap 1 : Serangan E+ _{membentuk sigma kompleks}

Tahap 2 : lepasnya proton pada sigma kompleks membentuk produk subtitusi



Membutuhkan E

+

yang lebih kuat dibandingkan Br

₂

.



Gunakan katalis asam lewis kuat, FeBr

₃

.

+ FeBr₃ Br Br Br Br FeBr₃ + − − H CH+ Br H CH+ Br H C H + Br H

-complex with the positive charge, distributed only between

ortho- and para-positions

Br -Br

Br

Br -H+

Addition _{Substitution (aromaticity is restored)} Proceeds through a -complex

FeBr₃ Br₂

Br

Klorinasi dan Iodinasi



Klorinasi serupa dengan brominasi. Katalis yang digunakan

AlCl

₃

.



Iodinasi membutuhkan agen pengoksidasi asam, seperti asam

nitat, yang akan mengoksidasi iodin menjadi ion I

+

_.

Nitrasi Benzen

Untuk membentuk elektrofil ion NO

₂+

_digunakan

H

₂

SO

₄

dengan HNO

₃

.

H O N O O H O S O H O O + HSO₄ _ H O N O H O + H O N O H O + H2O + N O O + Elektrofil E+

Mekanisme

+

H₂SO₄ H CH+ O₂N H CH+ O₂N H C H + O₂N H

Proceeds through a -complex HNO_{3 NO2}+

₊

_H 2O HSO₄-

+

Nitronium-cation O₂N -H+

Gunakan SO

₃

dan asam sulfat berasap untuk menghasilkan

ion HSO

₃+

Mekanisme Sulfonasi

+

H₂SO₄ H CH+ HO₃S H CH+ HO₃S H C H + HO₃S H

Proceeds through a -complex

SO_{3 HSO3}+

₊

_HSO4

-HO₃S

 Sintesis alkil benzen menggunakan alkil halida dan asam lewis, biasanya AlCl₃.

 Reaksi alkil halida dengan asam lewis akan menghasilkan karbokation yang berperan sebagai

elektrofil.

 Sumber karbokation lain : alkena + HF atau alkohol+ BF3.

Elektrofil : Alkilasi Friedel-Crafts

CH₃ CH CH₃ Cl + AlCl3 CH₃ C H₃C _H Cl AlCl₃ + _ H₂C CH CH₃ HF _{H3C CH CH3} F + _ H₃C CH CH₃ OH BF₃ H₃C CH CH₃ O H + BF3 H₃C CH+ CH₃ + HOBF₃ _

C CH₃ CH3 H + H H CH(CH3)2 + H H CH(CH3)2 B F F F OH CH CH3 CH3 + HF B F OH F +

-Mekanisme : Alkilasi Friedel-Crafts

Alkilasi Friedel-Crafts memiliki beberapa keterbatasan diantaranya adalah : Karbokation yang terbentuk mengalami penaatan ulang.

Produk alkil benzena lebih reakstif dibandingkan benzen sehingga dapat menyebabkan terjadinya polialkilasi.

 Asil klorida digunakan untuk

menggantikan alkil klorida. R C O Cl AlCl3 R C O AlCl₃ Cl + _ R C O AlCl₃ Cl + _ AlCl₄ + _ ₊ R C O R C O + C O R + H C H O R + Cl AlCl₃ _ C O R + HCl AlCl₃

Mekanisme : Asilasi Friedel-Crafts

• Ion intermediet asilium distabilisasi oleh resonansi dan tidak mengalami penataan ulang seperti karbokation.

• Produk fenil keton bersifat kurang reaktif dibandingkan benzen, sehingga akan menghindari poliasilasi.

Asilasi Friedel-Crafts

Asilbenzen yang terbentuk dapat dikonversi menjadi alkil benzen melalui reaksi dengan HCl (aq) dan amalgam Zn.

+ CH3CH2C O Cl 1) AlCl₃ 2) H2O C O CH₂CH₃ Zn(Hg) aq. HCl CH₂CH₂CH₃ Reduksi Clemmensen :

Formilasi Gatterman-Koch

 Untuk menghasilkan benzaldehida digunakan reaksi yang lain.

 Untuk menghasilkan formil klorida (merupakan senyawa yang tidak stabil) gunakan

campuran dalam tekanan tinggi dari CO, HCl, dan katalis.

CO + HCl H C O Cl AlCl3/CuCl H C O + AlCl₄ _ C O H + C O H + HCl +

Subtituen Pengaktivasi

Gugus Fungsi :

Senyawa : Tidak punya PEB

Subtituen Pendeaktivasi

Subtituen Pendeaktivasi

Contoh reaksi SE pada

Benzen tersubtitusi

Nitrasi Toluena

 Toluena bereaksi 25 kali lebih cepat dibanding benzen.  Gugus metil berperan sebagai pengaktivasi.

 Campuran produk mengandung molekul disubtitusi dengan posisi orto dan

Nitrasi Toluena

Intermediat lebih stabil jika nitrasi

terjadi pada posisi orto atau para

Mekanisme dan Sigma kompleks

serangan pada posisi orto

serangan pada posisi meta serangan pada posisi para

3o _{lebih disukasi}

Subtitusi Pada Nitrobenzen

• Nitrobenzen bereaksi 100.000 kali lebih lambat

dibanding benzen.

• Gugus metil berperan sebagai pendeaktivasi.

• Campuran produk mengandung molekul disubtitusi

dengan posisi meta lebih banyak.

• Subtituen pendeaktivasi mendeaktivasi pada semua

posisi, tetapi posisi meta kurang dideaktivasi.

Subtitusi Pada Nitrobenzen

Mekanisme dan Sigma

kompleks

serangan pada posisi orto

serangan pada posisi meta serangan pada posisi para

sangat tidak stabil

Subtitusi Pada Nitrobenzen

Halobenzen

 Halogen mendeaktivasi pada SE tetapi akan mengarahkan subtituen pada

posisi orto, para.

 Karena halogen sangat elektronegatif, mereka akan menarik kerapatan

elektron dari cincin secara induktif melalui ikatan sigma (mendeaktivasi).

 Tetapi halogen memiliki PEB yang dapat menstabilkan sigma kompleks

melalui efek resonansi (mengarahkan pada orto-para).

Br E+ Br H E + (+) (+) (+) Para attack Meta attack Br E+ Br H H E + (+) (+)

Energy Diagram

Subtitusi Nukleofilik

Pada Benzen

Substitusi Nukleofilik Aromatis

 Nukleofilik mengganti gugus pergi pada cincin aromatis.

 Subtituen penarik elektron akan mengaktivasi cincin terhadap subtitusi

nukleofilik.

Mekanisme Subtitusi Nukleofilik

Tahap 1. Serangan Nu-_(OH-_{) memberikan sigma yang distabilkan resonansi}

Mekanisme Benzuna

 Pereaksinya adalah halobenzena yang tidak memiliki gugus penarik

elektron pada cincin benzen.

 Gunakan basa yang sangat kuat seperti NaNH₂.

Intermediet Benzuna

CH₃ H H H NH2 CH₃ H H H NH2 _ or CH₃ H H H NH₂ CH₃ H H H NH₂ _ meta-toluidine para-toluidine Mekanisme reaksi :

Sintesis p-nitroanilin dari

acetanilide

Prinsip

Substitusi elektrofilik pada aromatik (nitrasi) ion nitronium pada posisi para dari asetanilid.

Nitrasi dilakukan dengan menambahkan asam nitrat pekat dan asam sulfat pekat. Diteruskan dengan hidrolisis ion asetat dari gugus fungsi asetamido dengan

Tahap 1: Asetilasi Aniline



Tahap pertama kita perlu menghilangkan proteksi gugus asetil

pada Nitrogen di Anilin



Gugus asetil merupakan penarik elektron yang mengakibatkan

membuat pasangan elektron bebas pada nitrogen kurang reaktif

baik dalam reaksi oksidasi atau reaksi protonasi.



Asam nitrat yang digunakan dalam langkah nitrasi adalah agen

pengoksidasi yang cukup kuat dan kita dapat membentuk

N-oksida. Kondisi nitrasi (asam nitrat dan asam sulfat) sangat

asam.



Protonasi nitrogen pada anilin membuatnya menjadi kelompok

penonaktif yang sangat kuat, sehingga cincin aromatik kurang

rentan terhadap reaksi dengan agen nitrasi dan kelompok



Maka gugus pelindung acetyl adalah gugus besar dan secara

istimewa mengarahkan nitrasi kepada posisi para daripada

posisi orto.



Mekanisme reaksi dapat dilihat pada Gambar 14.2.



Anhidrida asetat terprotonasisebagian oleh asam asetat.



Hal ini membuat anhidrida menjadi elektrofil yang lebih baik

lagi untuk nitrogen nukleofilik pada anilin.



Bentuk intermediet tetrahedral akan diserang kemudian

terjadi transfer proton dan kehilangan gugus asam asetat.

Tahap 2:

_{Nitrasi Acetanilide}



Pada langkah ini pertama-tama dilakukan

pembentukan ion nitronium in situ dengan cara

dehidrasi asam nitrat.



Asam sulfat merupakan agen dehidrasi.



Ion nitronium merupakan elektrofil yang sangat

kuat dan akan bereaksi dengan π − elektron

cincin aromatik anilin.



Reaksi-reaksi ini ditunjukkan pada Gambar