HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS OBAT ANTIBIOTIK, ANALGETIK, DAN ANTI KANKER

(1)

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS OBAT ANTIBIOTIK,

ANALGETIK, DAN ANTI KANKER

(2)

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS

OBAT ANTI KANKER

(3)

STUDI QSAR DERIVAT 3- INDOLYL-3-HYDROXY

OXINDOLE

SEBAGAI ANTI-LEUKEMIA

(4)

PENDAHULUAN

(5)

(6)

3-substituted-3-hydroxyoxindole

C3 functionalised oxindole is featured heterocyclic nucleus in a number of

natural products as well as medicinally relevant compounds.

In particular 3-substituted-3-

hydroxyoxindole is an emerging new

scaffold for drug discovery with a broad

spectrum of biological activities including

antiviral, antibacterial, antitubercular, anti-

inflammatory, antiangiogenic, antifungal,

anticonvulsant and new targets for cancer

chemotherapy.

(7)

3-substituted-3-hydroxyoxindole

Several pharmacologically active alkaloids such as Maremycin A and B,

Flustramnol, Arundaphine, Donaxaridine, CPC-1,

Welwitindoline C in

addition to several others

contain 3-hydroxyoxindole.

(8)

3-indolyl-3-hydroxy oxindole

The combination of indole and oxindole motif with a hydroxybearing C3

substitution were envisioned to generate biologically

attractive architectures.

(9)

Struktur Induk

(10)

3-indolyl-3-hydroxy oxindole derivatives

(11)

In vitro cytotoxic activity

Human cancer cell lines such as leukemia (U937, THP-1), lung (A549) and breast

cancer (MCF7) cell lines.

Positive control ➔ Etoposide

Result ➔ IC ₅₀ data

(12)

Slide Title

(13)

STUDI QSAR

(14)

Tahapan QSAR

Gambar struktur derivat

(ChemDraw Ultra)

Optimasi geometri (HyperChem)

Pemilihan, penentuan nilai deskriptor, dan cross validation, 12 deskriptor

(MOE)

Penentuan regresi linear deskriptor, 9

deskritor (SPSS)

Validasi deskriptor (metode LOO) Penentuan regresi

linear kombinasi 2, 3, 4, dst. dari

deskriptor Validasi kombinasi yang

dipilih, 5 deskriptor (metode LOO) Persamaan

QSAR

Desain molekulbaru (lakukan tahap 1,2,

dan 3)

Penentuan IC₅₀prediksi molekul baru

(dengan persamaan QSAR)

Docking (Autodock)

(15)

ChemDraw Ultra

(16)

HyperChem

(17)

MOE

(18)

Deskriptor awal

No Deskriptor Simbol umum Simbol pada software MOE

1. Momen dipol total μ AM1_dipole

2. Energi Total E_Tot AM1_E

3. Energi Elektronik E_Ele AM1_Eele

4. Energi HOMO E_HOMO AM1_HOMO

5. Energi LUMO E_LUMO AM1_LOMO

6. Panas pembentukan HF AM1_HF

7. Luas permukaan hidrofobik A ASA_H

8. Globularitas GLOB glob

9. Koefisien partisi logP, (logP)² logP(o/w), (logP(o/w))²

10. Logaritma kelarutan (solubility) S, logS S, logS

11. Refraktivitas molar MR mr

12. Volume van der Waals Vw vol

(19)

Deskriptor awal

Parameter Deskriptor Simbol umum Simbol pada Software MOE

Hidrofobik

Luas Permukaaan hidrofobik A ASA_H

Koefisien Partisi Log P / (log P)² Log P (o/w), (log P (o/w))²

Logaritma Kelarutan S, log S S, log S

Sterik

Globularitas GLOB glob

Refraktivitas molar MR Mr

Volume van der waals Vw Vol

Elektronik

Momen dipol total µ AM 1_dipole

Energi Total E_Tot AM 1_E

Energi Elektronik EEle AM 1_ Eele

Energi HOMO E_HOMO AM 1_HOMO

Energi LUMO E_LUMO AM 1_LUMO

Panas Pembentukan HF AM 1_ HF

(20)

SPSS

(21)

Autodock

(22)

HASIL

(23)

Mol Sebelum Optimasi Setelah Optimasi Mol Sebelum Optimasi Setelah Optimasi

7 15

8 16

9 19

14 24

H

Cl N H

O OH H N

H

F3CO

H

N

H O OH H N

H

H N

O OH H N

H

Cl

H

N

H O OH H N

H

Br

H N H

O OH H N

H

Br

I

H N

H O OH H N

H

H N

O OH H N

H

Br

OCH₃ N

O I

OH N

H H

H

Cl

N H

O

N O

H H

H

H H

H H H

H

H N

H O O N H

H

O F

F F

H H

H H H H

H

N O O

N H

H H

H H H H

H

H H

Cl

H N

H O O N

H

H Br

H

H H

H H H

Br

H N

H O O N

H

H Br

H

H H

H H H

H

H N

O O

N H

H

Br

H H

H H H H

H

H H

I

H N

H O O N

H H

H

H H

H H H

H H

H

N O

I O

HN H

H H

O

H

H H

H H H

H H

H

(24)

Mol Sebelum Optimasi Setelah Optimasi Mol Sebelum Optimasi Setelah Optimasi

25 33

26 34

31 35

32 36

N O F

OH N

H H

Br

N O I

OH N

H H

F

Cl

H N

O OH H N

H

Br

H

H N

O OH H N

H

Br

H

H N

O OH H N

H

Br

Cl

H N

O OH H N

H

Br

Cl

H N

O OH H N

H

Br

Cl

H N

O OH

N H

H

N O F

O HN

H

H H

Br

H

H H

H H H

N O

I O

HN H

H H

F

H

H H

H H H

Cl

H N

O O

N

H

H Br

Br H

H

H H

H H H H

H

H H

H

N O O

N

H

H Br

H Br H

H H

H H H H

H

H H

H

N O O

N

H

H Br

H Cl H

H H

H H H H

H

H H

H

Cl

H N

O O

N

H

H Br

H Cl H

H H

H H H H

H

H H

H

Cl

H N

O O

N

H H

Br

H H

H H H H

H

H H

Cl

H

N O O

N

H H

H

H H

H H H H

H

H H

(25)

Mol Sebelum Optimasi Setelah Optimasi 37

38

40

41

H

N

O OH

N H

H

Cl

H

N

O OH H N

H

Cl

H

N

O OH

H N

H

O

Cl

H

N

O OH

N H

H

O

Cl

H

N

O O

N H

H H

H Cl

H

H H

H

H H H

H

H H

H

Cl

H

N

O O

N

H

H H

H Cl

H

H H

H

H H H

H

H H

H

N

O O

N H

H

O

H Cl

H

H H

H

H H

H

Cl

H

N

O O

N

H

H O

H Cl

H

H H

H

H H H

H H

H

H H

H

(26)

Nilai deskriptor masing-masing molekul

mol AM1_dipoleAM1_E AM1_Eele AM1_HF AM1_HOMOAM1_LUMOASA_H glob logP(o/w) logS mr vol 7 4,444983 -83631,5 -542077 15,49977 -8,67403 -0,1653 483,4416 0,08718 3,126 -4,29892 8,040628 262,625 8 3,310871 -118942 -765207 -178,435 -8,73847 -0,51603 513,6326 0,078778 3,97176 -4,75396 8,285371 280,125 9 3,89138 -97883,2 -768968 54,78258 -8,57523 0,04668 592,9229 0,093887 4,521 -5,22654 10,51146 349,375 14 4,786722 -91462,9 -584232 20,56008 -8,87705 -0,33847 520,712 0,083787 4 -5,38931 8,776903 289 15 4,689982 -90990,4 -582275 32,25204 -8,88754 -0,39019 535,6302 0,08438 4,206 -5,74541 8,995439 301,875 16 3,271004 -86615,1 -581061 31,03269 -8,62362 -0,27871 534,0525 0,076499 4,098 -5,03007 9,330148 296,375 19 5,352083 -105714 -818519 61,40577 -8,77719 -0,16509 627,9674 0,095227 5,356 -6,31693 11,26298 372,75 24 4,31698 -93993,2 -629796 1,91129 -8,47614 -0,2619 550,6915 0,06451 3,756 -4,60653 9,524138 304,5 25 4,622634 -94029,2 -590175 -17,0999 -8,88592 -0,35092 500,1594 0,082499 3,561 -4,95 8,345777 278,5 26 4,881792 -93891,5 -588888 -6,2884 -8,85766 -0,37737 508,7875 0,084955 3,953 -4,85113 8,934822 280,5 31 5,350748 -121850 -920167 58,23035 -8,90826 -0,36071 691,8878 0,096292 6,783 -8,14161 12,48101 415,5 32 6,051395 -113543 -879986 68,1432 -8,74596 -0,14336 646,7033 0,090219 6,152 -7,40732 11,9857 399,125 33 5,910593 -114017 -882925 55,08483 -8,74735 -0,1372 636,6988 0,08857 5,946 -7,05122 11,76717 388,375 34 5,019662 -122321 -938673 48,14453 -8,81821 -0,24581 660,9938 0,089624 6,575 -7,78551 12,23502 401,875 35 4,418902 -114019 -872402 52,92743 -8,85752 -0,28484 652,339 0,094653 5,985 -7,05122 11,76343 390,875 36 3,129496 -106187 -821681 48,19671 -8,64548 -0,1742 615,3097 0,095876 5,15 -5,96083 11,01324 364,375 37 4,40035 -106185 -831693 50,14769 -8,54223 -0,00088 596,7639 0,088794 5,111 -5,96083 11,01698 362,25 38 3,694886 -114489 -886327 43,1403 -8,6177 -0,1302 622,9453 0,089074 5,74 -6,69512 11,48623 374,875 40 4,827447 -117157 -938217 13,67499 -8,35281 0,0159 639,5245 0,072303 5,104 -6,01121 11,66838 387,125 41 4,29514 -125462 -995053 6,64348 -8,41779 -0,10931 664,7637 0,07265 5,733 -6,7455 12,14021 403,125

(27)

Cross validation: ZSCORE

mol $PRED $RES $Z-SCORE $XPRED $XRES $XZ-SCORE 7 2,069236 -0,13403 0,802134 2,102764 -0,16756 0,997661 8 1,162501 -0,02515 0,150498 1,194522 -0,05717 0,333897 9 1,339831 0,469864 2,811979 1,219459 0,590236 4,852724 14 1,887616 0,105908 0,633826 1,871156 0,122369 0,722223 15 1,897019 0,038035 0,227625 1,891104 0,04395 0,256751 16 1,939156 0,000912 0,005459 1,938974 0,001094 0,006379 19 1,138568 0,012802 0,076617 1,137239 0,014131 0,082443 24 1,744086 0,095894 0,573895 1,733863 0,106118 0,624719 25 1,849 0,031528 0,188683 1,843276 0,037252 0,217523 26 1,853646 -0,05846 0,349874 1,864304 -0,06912 0,404648 31 0,725065 0,057407 0,343564 0,715339 0,067134 0,392959 32 0,905676 -0,06494 0,38866 0,911354 -0,07062 0,413644 33 0,893654 -0,02619 0,156715 0,895955 -0,02849 0,166285 34 0,671719 0,115032 0,688428 0,653147 0,133605 0,790285 35 0,921587 -0,06911 0,413582 0,927108 -0,07463 0,437341 36 1,125963 -0,4244 2,539864 1,168213 -0,46664 3,38838 37 1,099387 -0,25615 1,532994 1,131294 -0,28806 1,803688 38 0,88041 -0,03469 0,207621 0,883505 -0,03779 0,220674 40 0,718852 0,029336 0,175564 0,714559 0,033629 0,196334 41 0,494029 0,136399 0,816302 0,465534 0,164893 0,981821

(28)

MODEL SUMMARY

R Square

Change F Change df1 df2

Sig. F Change

1 .992^a ,985 ,959 ,10856268908 ,985 38,388 12 7 ,000

2 .992^b ,985 ,964 ,10209171704 ,000 ,075 1 7 ,792

3 .992^c ,985 ,968 ,09688636800 ,000 ,106 1 8 ,754

4 .991^d ,982 ,965 ,10047580621 -,003 1,755 1 9 ,218

a. Predictors: (Constant), vol, AM1_HOMO, AM1_dipole, AM1_HF, glob, AM1_LUMO, logS, AM1_E, logP(o/w), ASA_H, AM1_Eele, mrb. Predictors: (Constant), vol, AM1_HOMO, AM1_dipole, AM1_HF, glob, AM1_LUMO, AM1_E, logP(o/w), ASA_H, AM1_Eele, mr

c. Predictors: (Constant), vol, AM1_HOMO, AM1_dipole, AM1_HF, glob, AM1_LUMO, AM1_E, logP(o/w), ASA_H, AM1_Eele d. Predictors: (Constant), vol, AM1_HOMO, AM1_dipole, AM1_HF, glob, AM1_LUMO, logP(o/w), ASA_H, AM1_Eele

Model Summary

Model R R Square

Adjusted R Square

Std. Error of the Estimate

Change Statistics

(29)

Validasi 9 deskriptor (metode LOO)

Model R R Square Adjusted R

Square

Std. Error of the Estimate

Sum of

Squares df Mean

Square F hitung Sig. F tabel F hitung/

Ftabel q2

vol, glob, AM1_LUMO, AM1_HF, LogP, E_ele, LogS, ASA_H, mr

0,991 0,982 0,965 0,100 5,411 9 0,601 59,552 0 2,714356 5,213486 0,8633

• R > 0,9

• R ² > 0,8

• Fhit / Ftab > 1

• q ² > 0,5

(30)

Kombinasi 2 deskriptor

(31)

Kombinasi 3 deskriptor

(32)

Kombinasi 4 deskriptor

(33)

Kombinasi 5 deskriptor

(34)

Validasi 5 deskriptor (metode LOO)

• R > 0,9

• R ² > 0,8

• Fhit / Ftab > 1

• q ² > 0,5

R R Square Adjusted R Square

Std. Error of the Estimate

Sum of Squares df Mean

Square F hitung Sig. F tabel F hitung/

Ftabel q2

.990 0,979497 0,970955 0,091475 4,797128847 5 0,959426 114,6585 .000b 3,105875 36,91665 0,905428

(35)

Persamaan QSAR

Standardized Coefficients

B Std. Error Beta

(Constant)

2,715 ,602 4,510 ,001

AM1_dipol

e ,001 ,037 ,002 ,039 ,969

AM1_Eele 4,996E-06 ,000 1,475 5,406 ,000

AM1_HF -,002 ,001 -,158 -1,186 ,259

AM1_LUM

O ,244 ,310 ,064 ,788 ,446

ASA_H ,004 ,002 ,535 1,857 ,088

a. Dependent Variable: Log IC50

Coefficients^a

Model

Unstandardized Coefficients

t Sig.

1

(36)

Persamaan QSAR

Log IC50 = 2.7148 + (0.0014 x AM1_dipole) + (4.9955 x 10-6 x AM1_Eele) + (- 0.0015 x AM1_HF) + (0.2441 + AM1_LUMO) + (0.0042 x ASA_H) Agar IC ₅₀ rendah maka:

• AM1_dipole, AM1_Eele, AM1_LUMO, dan ASA_H harus kecil

• AM1_HF harus besar

(37)

y = 0,9795x + 0,026 R² = 0,9795

0 0,5 1 1,5 2 2,5

Log IC50 Experiment

Log IC50 Prediksi KURVA LOG IC50

Series1 Linear (Series1)

(38)

Pengaruh deskriptor

• AM1_dipole↓ = Polaritas↓ = energi attraktif ↓ a. Untuk molekul-molekul yang sejenis:

E = - (2μ ⁴ /3r ⁶ )(1/(k _B T)

b. Untuk molekul-molekul yang berbeda:

E = - (2μ _A ² .μ _B ² /3r ⁶ )(1/(k _B T)

• AM1_Eele ↓ = molekul dengan ikatan σ

Energi ikatan σ < π < n

(39)

Pengaruh deskriptor

• AM1_LUMO ↓ = tingkat energi terendah elektron yang tidak berpasangan ↓.

➔konfigurasi elektron ➔ jumlah elektron ↓

• ASA_H ↓ = permukaan hidrofobik ↓ = polaritas ↑

• AM1_HF ↑ = ∆H ↑ = ∆G ↑= reaksi kurang spontan

➔Dibutuhkannya gugus yang dapat menyebabkan

penyerapan kalor pada sistem (endoterm).

(40)

Perbandingan IC

₅₀

eksperimen dan IC

₅₀

prediksi

Mol IC

₅₀

Eksperimen IC

₅₀

Prediksi Mol IC

₅₀

Eksperimen IC

₅₀

Prediksi

7 86,14 95,5003 31 6,06 7,1649

8 13,72 15,8900 32 6,93 8,0362

14 98,52 75,2434 33 7,37 7,4060

15 86,11 82,8498 34 6,12 4,7420

16 87,11 88,0594 35 7,12 8,9738

19 14,17 13,7210 37 6,97 9,9180

24 69,18 66,2661 38 7,01 6,4804

25 75,95 65,2655 40 5,6 5,0619

26 62,4 68,3537 41 4,27 3,2050

(41)

Desain molekul baru

OCH₃

41A N

O Cl

OH

N H H

H

Cl

R₁

R₂

OCH₃

41B N

O Cl

OH

N H H

H

Cl

R₁

R₂

Struktur induk

(42)

Desain molekul baru

(43)

IC ₅₀ prediksi molekul baru

Mol IC

₅₀

pred. Mol IC

₅₀

pred. Mol IC

₅₀

pred. Mol IC

₅₀

pred.

1A 1,123453435 9A 1,362101138 1B 1,214725567 9B 1,398453242

2A 0,983293244 10A 1,059087546 2B 1,087756294 10B 1,225660855

3A 1,209022771 11A 1,777006471 3B 1,452575924 11B 1,152763398

4A 0,803259988 12A 0,951419864 4B 0,893046271 12B 0,940023136

5A _1,00179975 13A 0,728348843 5B 1,019883466 13B 0,955230394

6A 0,942063195 14A 0,636698942 6B 0,953531488 14B 0,801235689

7A 1,045419741 15A 0,788349655 76 1,137382358 15B 1,104486355

8A 0,710227098 16A 0,522430521 8B 0,736081192 16B 0,588740169

(44)

Docking

• 41A16

(45)

• 41B16

(46)

• 41A14

(47)

(48)

Validasi docking

Ligan Etoposide

(49)

• Valid, if RMSD<2

(50)

Kesimpulan

1. Log IC50 = 2.7148 + (0.0014 x AM1_dipole) +(4.9955 x 10-6 x AM1_Eele) + (-0.0015 x AM1_HF) + (0.2441 + AM1_LUMO) + (0.0042 x

ASA_H)

2. Dari senyawa hasil eksperimen in-vitro, berdasarkan

hasil QSAR yang terbaik adalah senyawa no. 41

(51)

• Dari turunan senyawa 41 berdasarkan hasil docking diperoleh senyawa yang mirip dengan control

(etoposide) adalah senyawa 41A14

(52)

Data senyawa -senyawa dibagi menjadi 2 bagian yakni 75% training set dan 25% test

set. Training set digunakan untuk

membangun persamaan sedangkan Test set

digunakan untuk memvalidasi persamaan.

Gambar struktur derivat

(ChemDraw Ultra)

Optimasi geometri (HyperChem)

Pemilihan, penentuan nilai 12 deskriptor

(MOE), eliminasi outlier ($Z-SCORE ≥ 2) Analisa Korelasi

Deskriptor dengan Aktivitas Biologis

(SPSS) Pemodelan Persamaan HKSA

dengan metode Multi Regresi Linear. Note: hanya data training

set (SPSS)

Validasi Persamaan HKSA

Persamaan

QSAR Desain molekul baru (lakukan tahap 2, 3 dan 4)

Penentuan IC

₅₀

prediksi molekul baru (dengan persamaan QSAR)

Docking (Autodock)

Metode lainnya

(53)

Contoh penentuan training set dan test set untuk data 21 senyawa

• 75% training set dan 25% test set.

• Training set digunakan untuk

membangun model persamaan HKSA yang dipilih berdasarkan aktivitas

tertinggi, sedang, dan rendah.

• Test set digunakan untuk memvalidasi persamaan yang dibangun dari

training set .

(54)

Contoh: Pemodelan Persamaan HKSA

dengan metode Multi Regresi Linear (SPSS)

Model Deskriptor yang digunakan r r² SE Fhit Ftab Fhit/Ftab

1 Vol, AM1_HOMO, glob,

AM1_LUMO,AM1_HF,AM1_dipole,logS,AM1_E,A SA_H, logP(o/w), AM1_Eele

0.9914 0.9829 0.0962 15.7611 9 2

2

vol, AM1_HOMO, glob, AM1_LUMO, AM1_dipole, logS, AM1_E, ASA_H, logP(o/w), AM1_Eele

0.9914 0.9829 0.0834 23.0864 6 4

3

vol, AM1_HOMO, glob, AM1_LUMO, AM1_dipole, logS, ASA_H, logP(o/w), AM1_Eele

0.9909 0.9820 0.0766 30.3409 5 6

4 vol, AM1_HOMO, glob, AM1_LUMO, AM1_dipole, ASA_H, logP(o/w), AM1_Eele

0.9872 0.9746 0.0831 28.8396 4 7

5 vol, AM1_HOMO, glob, AM1_LUMO,ASA_H, logP(o/w), AM1_Eele

0.9855 0.9713 0.0817 33.9295 4 9

6 vol, AM1_HOMO, glob, ASA_H, logP(o/w), AM1_Eele

0.9803 0.9611 0.0890 33.0132 4 9

(55)

Contoh: Pemodelan Persamaan HKSA dengan metode Multi Regresi Linear (SPSS)

Model Bentuk Persamaan

1

Log 1/ IC 50 = 15.339 - 0.214 x AM1_ dipole + 3.911 E-5 x AM1_E + 1.638 E-5 x AM1_Eele - 0.004 x AM1 HF + 0.902 x AM1_Homo + 4.727 x AM1_Lumo - 0.051 x ASA_H + 2.242 x glob - 1.054 x Log P - 0.401 x Log S + 0.100 x vol

2

Log 1/ IC 50 = 13.573- 0.232 x AM1_ dipole + 3.438 E-5 x AM1_E + 1.449 E-5 x AM1_Eele + 0.736 x AM1_Homo + 4.498 x AM1_Lumo - 0.049 x ASA_H + 2.143 x glob - 1.176 x Log P - 0.431 x Log S + 0.098 x vol

3 Log 1/ IC 50 = 16.390 - 0.188 x AM1_ dipole + 9.136 E-6 x AM1_Eele + 0.944 x AM1_Homo + 3.334 x AM1_Lumo - 0.048 x ASA_H + 1.827 x glob - 1.149 x Log P - 0.410 x Log S + 0.091 x vol

4 Log 1/IC 50 = 21.514 - 0.098 x AM1_ dipole + 9.554 E-6 x AM1_Eele + 1.569 x AM1_Homo + 2.886 x AM1_Lumo - 0.052 x ASA_H + 2.171 x glob - 0.786 x Log P + 0.100 x vol

5 Log 1/ IC 50 = 21.674 + 9.765 E-6 x AM1_Eele + 1.576 x AM1_Homo + 2.592 x AM1_Lumo - 0.057 x ASA_H + 1.809 x glob - 0.840 x Log P + 0.108 x vol

6 Log 1/ IC 50 = 19.282 + 1.581 E-5 x AM1_Eele + 1.537 x AM1_Homo - 0.059 x ASA_H + 1.715 x glob - 1.278 x Log P + 0.137 x vol

(56)

Contoh: Validasi Persamaan HKSA

• Validasi yang dilakukan pada penelitian ini adalah PRESS (Prediction Residual Sum of Square) dan RMSD (Root Mean Square Deviation).

• Validasi PRESS menggunakan data Training set yang digunakan untuk mengetahui kualitas dan kemampuan memprediksi dari setiap model persamaan.

PRESS = ∑{(Log 1/ MIC eksperimen) – ( Log 1/ MIC prediksi)}²

• Persamaan yang memiliki PRESS ≤ 1 dipilih sebagai

persamaan yang terbaik

(57)

Contoh: Data nilai PRESS

Kode Log IC 50 Eksperimen Log IC 50 Prediksi

model 1 model 2 model 3 model 4 model 5 model 6

4l -0.6989 -0.6990 -0.6991 -0.6992 -0.6990 -0.6808 -0.6512

4h 0.2041 0.1922 0.1930 0.1974 0.2112 0.1736 0.0943

4m 0.3617 0.4715 0.4705 0.4592 0.4787 0.4789 0.4762

4t 0.4771 0.5161 0.5165 0.5193 0.4963 0.4825 0.4717

4i 0.4914 0.5180 0.5190 0.5205 0.5823 0.5832 0.6285

4a 0.5185 0.5209 0.5219 0.5499 0.5269 0.5224 0.5446

4e 0.5682 0.5681 0.5684 0.5600 0.5754 0.5717 0.5730

4b 0.5682 0.5511 0.5475 0.5444 0.5186 0.5113 0.5150

4g 0.5798 0.5791 0.5792 0.5825 0.5739 0.5965 0.5949

4o 0.5798 0.5389 0.5409 0.5365 0.5220 0.5050 0.5628

4k 0.5911 0.4888 0.4876 0.4771 0.4965 0.4976 0.5003

4p 0.6232 0.6271 0.6243 0.6375 0.6385 0.6555 0.6486

4c 0.6335 0.6497 0.6513 0.6370 0.5710 0.5862 0.5731

4j 0.6628 0.6370 0.6387 0.6405 0.6662 0.7021 0.6459

4u 0.6721 0.6731 0.6727 0.6700 0.6741 0.6469 0.6550

PRESS 0.0278 0.0278 0.0294 0.0414 0.0468 0.0635

(58)

Contoh: Validasi Persamaan HKSA

• Validasi RMSD dilakukan untuk memvalidasi

kemampuan persamaan tersebut dapat digunakan untuk memprediksikan aktifitas.

• RMSD dihitungan dengan cara membandingkan nilai aktivitas eksperimen dengan nilai aktivitas prediksi dan nilai RMSD terbaik ≤1.

RMSD = ∑{(𝑳𝒐𝒈

^𝟏

𝑴𝑰𝑪 𝒆𝒌𝒔𝒑𝒆𝒓𝒊𝒎𝒆𝒏

) – ( Log 1/ MIC prediksi)}²

(59)

Contoh: Data nilai RMSD

Kode Log IC 50 Eksperimen

Log IC 50 Prediksi

model 1 model 2 model 3 model 4 model 5 model 6

4d 0.5682 1.4162 1.3906 1.3415 1.3895 1.4109 1.0441

4n 0.5441 -0.0967 -0.1137 -0.0752 -0.0722 -0.0901 0.0268

4q 0.5911 0.5103 0.5254 0.5562 0.5085 0.5638 0.5699

4r 0.4914 0.5862 0.5887 0.5872 0.5705 0.5595 0.6190

4s 0.5441 -0.5445 -0.5623 -0.5407 -0.4884 -0.3934 -0.2694

RMSD 0.6827 0.6851 0.6586 0.6532 0.6319 0.4843

(60)

Berikut model persamaan 6 yang diperoleh dari perhitungan, dapat dituliskan sebagai berikut:

Log IC 50 = 19.282 + 1.581 E-5 x (AM1_Eele) +

1.537 x (AM1_Homo) - 0.059 x (ASA_H) + 1.715 x

(glob) - 1.278 x (Log P) + 0.137 x (vol)

(61)

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS OBAT ANTIBIOTIK, ANALGETIK, DAN ANTI KANKER

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS OBAT ANTIBIOTIK,

ANALGETIK, DAN ANTI KANKER

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS

OBAT ANTI KANKER

STUDI QSAR DERIVAT 3- INDOLYL-3-HYDROXY

OXINDOLE

SEBAGAI ANTI-LEUKEMIA

PENDAHULUAN

3-substituted-3-hydroxyoxindole

C3 functionalised oxindole is featured heterocyclic nucleus in a number of

natural products as well as medicinally relevant compounds.

In particular 3-substituted-3-

hydroxyoxindole is an emerging new

scaffold for drug discovery with a broad

spectrum of biological activities including

antiviral, antibacterial, antitubercular, anti-

inflammatory, antiangiogenic, antifungal,

anticonvulsant and new targets for cancer

chemotherapy.

3-substituted-3-hydroxyoxindole

Several pharmacologically active alkaloids such as Maremycin A and B,

Flustramnol, Arundaphine, Donaxaridine, CPC-1,

Welwitindoline C in

addition to several others

contain 3-hydroxyoxindole.

3-indolyl-3-hydroxy oxindole

The combination of indole and oxindole motif with a hydroxybearing C3

substitution were envisioned to generate biologically

attractive architectures.

Struktur Induk

3-indolyl-3-hydroxy oxindole derivatives

In vitro cytotoxic activity

Human cancer cell lines such as leukemia (U937, THP-1), lung (A549) and breast

cancer (MCF7) cell lines.

Positive control ➔ Etoposide

Result ➔ IC 50 data

Slide Title

STUDI QSAR

Tahapan QSAR

ChemDraw Ultra

HyperChem

MOE

Deskriptor awal

Deskriptor awal

SPSS

Autodock

HASIL

Mol Sebelum Optimasi Setelah Optimasi Mol Sebelum Optimasi Setelah Optimasi

7 15

8 16

9 19

14 24

Mol Sebelum Optimasi Setelah Optimasi Mol Sebelum Optimasi Setelah Optimasi

25 33

26 34

31 35

32 36

Mol Sebelum Optimasi Setelah Optimasi 37

38

40

41

Nilai deskriptor masing-masing molekul

Cross validation: ZSCORE

MODEL SUMMARY

Validasi 9 deskriptor (metode LOO)

• R > 0,9

• R 2 > 0,8

• Fhit / Ftab > 1

• q 2 > 0,5

Kombinasi 2 deskriptor

Kombinasi 3 deskriptor

Kombinasi 4 deskriptor

Kombinasi 5 deskriptor

Validasi 5 deskriptor (metode LOO)

• R > 0,9

• R 2 > 0,8

• Fhit / Ftab > 1

• q 2 > 0,5

R R Square Adjusted R Square

Result ➔ IC ₅₀ data

• R ² > 0,8

• q ² > 0,5

• R ² > 0,8

• q ² > 0,5

Log IC50 = 2.7148 + (0.0014 x AM1_dipole) + (4.9955 x 10-6 x AM1_Eele) + (- 0.0015 x AM1_HF) + (0.2441 + AM1_LUMO) + (0.0042 x ASA_H) Agar IC ₅₀ rendah maka:

E = - (2μ ⁴ /3r ⁶ )(1/(k _B T)

E = - (2μ _A ² .μ _B ² /3r ⁶ )(1/(k _B T)

IC ₅₀ prediksi molekul baru

5A _1,00179975 13A 0,728348843 5B 1,019883466 13B 0,955230394