BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.Embriologi dan Perkembangan Prostat
Selama kehamilan bulan ketiga, kelenjar prostat berkembang dari invaginasi epithelial dari sinus urogenital posterior di bawah pengaruh mesenkim. Pembentukan normal dari kelenjar prostat membutuhkan pengaruh 5α -dihydrotestosteron yang disintesa dari testosteron fetal oleh 5α-reduktase. Enzim ini dijumpai pada sinus urogenital dan genitalia ekternal. Konsekuensinya, defisiensi 5α-reduktase akan menyebabkan prostat yang mengecil atau sama sekali tidak ada, walaupun epididimis, vasa deferentia dan vesikel seminal tetap normal.
Selama masa prepubertas, terjadi perubahan prostat menuju fenotipe dewasa. Kelenjar membesar secara kontinu mencapai berat sekitar 20 gram pada usia 25-30 tahun.4
2.2.Anatomi dan Histologi Kelenjar Prostat Normal
Prostat normal memiliki berat sekitar 20 gram dan mengelilingi bagian atas dari uretra (prostatic urethra). Sekresi prostat merupakan komponen utama dalam cairan seminal yang kaya akan acid phosphatase.5
Dasar dari prostat terletak pada leher kandung kemih dan bagian apeks pada diafragma urogenital. Fascia Denonvillier merupakan suatu jaringan ikat tipis yang memisahkan prostat dan vesikel seminal dari rektum posterior. Serabut-serabut otot skeletal dari diafragma urogenital meluas ke bagian apeks prostat sampai bagian anterior midprostat.
Zona perifer terdiri dari seluruh jaringan kelenjar prostat pada bagian apeks dan bagian posterior dekat kapsul. Pada zona ini lebih sering dijumpai carcinoma, prostatitis kronik dan atropi postinflammatory. Zona sentral merupakan suatu daerah yang berbentuk kerucut dengan bagian apeks meliputi duktus ejakulasi dan uretra prostatik pada verumontanum. Zona transisi terdiri dari dua bagian jaringan kelenjar pada bagian lateral uretra dari bagian tengah kelenjar. Pada zona ini sering terjadi benign prostatic hyperplasia (BPH). Stroma fibromuskular anterior membentuk kecembungan kelenjar ini pada bagian permukaan anterior. Bagian apeks dari area ini kaya dengan otot lurik yang bercampur dengan kelenjar dan otot dari diafragma pelvis. Menuju bagian basal, lebih dominan otot polos bercampur dengan serabut-serabut dari leher kandung kemih. Bagian distal dari stroma fibromuskular anterior penting untuk fungsi voluntary sphincter, sedangkan bagian proksimal penting untuk fungsi
Gambar 2.1.Anatomi zona dari kelenjar prostat yang dideskripsi oleh McNeal (Dikutip dari: Hammerich KH, Ayala GE, Wheeler TM. Anatomy of the prostate gland and surgical pathology
of prostate cancer. Cambrige University Press, 2009).
Gambaran histologi dari kelenjar prostat terdiri dari duktus kelenjar yang bercabang-cabang. Kelenjar dan duktus terdiri dari dua lapisan sel yaitu lapisan sel kolumnar sekresi luminal dan lapisan sel basal. Pada lumen dari kelenjar dan duktus prostat sering dijumpai massa eosinofilik yang berlapis-lapis (corpora amylacea) yang lebih umum dijumpai pada laki-laki yang lebih tua. Kapsul prostat terdiri dari jaringan fibrous yang mengelilingi kelenjar dan merupakan suatu lapisan yang lebih fibrous dari otot yang terletak di antara stroma prostat dengan jaringan lemak di luar prostat.4,6
Gambar 2.2. Histologi kelenjar prostat dengan pewarnaan haematoksilin dan eosin (Dikutip dari: Eroschenko VP. Atlas histologi di Fiore dengan korelasi fungsional. Jakarta: EGC, 2001).
2.3.Persarafan Kelenjar Prostat
Prostat merupakan organ yang mendapat persarafan yang luar biasa. Dua bundel neurovaskular terdapat pada posterolateral kelenjar dan membentuk pedicle superior dan inferior pada masing-masing sisi. Saraf-saraf ini penting untuk pengaturan fisiologi, morfologi dan pematangan kelenjar. Prostat mendapat inervasi saraf simpatetik dan parasimpatetik dari saraf hipogastrik dan pelvis. Saraf ini penting untuk fungsi ereksi, sehingga mendapat perhatian khusus pada operasi kanker prostat.4
2.4.Etiologi
Perubahan gen pada kromosom 1, 17 dan kromosom X dijumpai pada pasien-pasien dengan riwayat keluarga kanker prostat. Gen hereditary prostate cancer 1 (HPC1) dan gen predisposing for cancer of the prostate (PCAP) terdapat pada kromosom 1 sedang gen human prostate cancer pada kromosom X. Sebagai tambahan, studi genetik menduga adanya suatu predisposisi keluarga yang kuat pada 5-10% kasus kanker prostat. Laki-laki dengan riwayat keluarga kanker prostat memiliki resiko yang lebih tinggi untuk mendapat kanker prostat.7
Laki-laki Afrika Amerika memiliki prevalensi kanker prostat yang lebih tinggi dan lebih agresif dibanding dengan laki-laki berkulit putih. Laki-laki berkulit putih memiliki prevalensi kanker prostat yang lebih tinggi dibanding dengan laki-laki Asia.2,5,7 Studi menemukan bahwa kadar hormon testosteron pada laki-laki Afrika Amerika lebih tinggi 15% dibanding dengan laki-laki berkulit putih. Selanjutnya terbukti juga 5α-reductase mungkin lebih aktif pada suku Afrika Amerika dibanding dengan yang berkulit putih, dimana ini menunjukkan perbedaan hormonal mungkin berperan.
Diet tinggi lemak meningkatkan resiko terkena kanker prostat, sedangkan diet tinggi kacang kedelai mungkin protektif. Observasi ini telah diutarakan sebagai alasan rendahnya prevalensi kanker prostat di Asia. Studi kultur sel menunjukkan asam lemak omega 6 positif dalam menstimulasi pertumbuhan sel-sel kanker prostat, sedangkan omega 3 negatif. Lemak ini memiliki efek pada
perubahan hormon seks atau faktor pertumbuhan atau berefek pada 5α -reduktase. Kacang kedelai menurunkan pertumbuhan sel-sel kanker prostat pada tikus percobaan, akan tetapi faktor epidemiologi menunjukkan tidak terbukti efek yang bermakna pada manusia. Vitamin E memiliki efek protektif karena merupakan antioksidan. Penurunan kadar vitamin A mungkin suatu faktor resiko karena dapat memicu differensiasi sel dan sistim imun. Defisiensi vitamin D diduga juga suatu faktor resiko dan studi menunjukkan hubungan terbalik antara paparan ultraviolet dengan angka kematian kanker prostat. Selenium mungkin memiliki efek protektif berdasarkan studi epidemiologi dan dipercaya melalui efeknya sebagai antioksidan.
Ablasi androgen menyebabkan regresi kanker prostat. Hsing dan Comstock melakukan studi besar dengan membandingkan prevalensi kanker prostat pada satu grup kontrol dengan satu grup yang diberikan inhibitor 5α-reductase. Inhibitor 5α-reductase tersebut menunjukkan penurunan prevalensi tumor. ASCO ( The American Society of Clinical Oncology ) merekomendasikan penggunaan inhibitor 5α-reductase sebagai chemoprevention kanker prostat.3,5,7
2.5.Gejala Klinis
Penderita adenokarsinoma prostat selalu menunjukkan gejala lokal seperti retensi urin (20-25%), nyeri pinggang dan tungkai (20-40%), hematuria (10-15%), sering miksi (38%), penurunan aliran urin (23%). Akan tetapi 47% pasien
tidak menunjukkan gejala klinis, sehingga pasien mungkin didiagnosa dengan adenokarsinoma prostat stadium lanjut tanpa adanya gejala.2,4,5,7 Selain gejala lokal, dapat dijumpai gejala-gejala metastasis, seperti penurunan berat badan, kehilangan nafsu makan, nyeri pada tulang dengan atau tanpa fraktur patologis, nyeri dan bengkak pada tungkai bawah, gejala uremik dapat muncul akibat obstruksi uretra dan retroperitoneal adenopathy.7
Oleh karena adenokarsinoma prostat muncul pada zona perifer, maka keganasan ini sering bertahan dengan baik sebelum pasien mengeluh kesulitan miksi akibat obstruksi uretra dan beberapa di antaranya tetap tersembunyi bahkan sampai sudah metastasis jauh. Adenokarsinoma prostat dapat dibagi atas tiga kategori berdasarkan sifatnya: 1. invasive prostatic carcinoma (secara klinis telah dijumpai invasi lokal dan metastasis); 2. latent prostatic carcinoma (secara insidentil dijumpai pada kelenjar prostat dewasa yang menetap untuk jangka waktu yang lama); 3. occult carcinoma (secara klinis tidak dijumpai pada tempat primer, tetapi sudah ada metastasis).8
2.6.Diteksi Dini
American Cancer Society menganjurkan agar semua pria berusia diatas 50 tahun mengikuti Program Deteksi Dini Kanker Prostat dengan melakukan pemeriksaan Prostate Specific Antigen total (PSA) dan perabaan prostat melalui dubur yang disebut Digital Rectal Examination (DRE). Pemeriksaan DRE harus
dilakukan oleh dokter, sedangkan pemeriksaan PSA dapat dilakukan di laboratorium klinik. Bila ada riwayat kanker dalam keluarga, program deteksi dini kanker prostat ini dianjurkan sejak usia 40 tahun.3
2.7.Gambaran Makroskopis
Identifikasi makroskopis adenokarsinoma prostat sampai saat ini sering masih sulit atau tidak memungkinkan. Walaupun warna sebagian besar tumor yang terlihat adalah sawo matang keputihan, sebagian kecil berwarna kuning. Pada prostatektomi, adenokarsinoma prostat cenderung multifokal, terutama dijumpai pada zona perifer, diikuti pada zona transisional dan kemudian zona sentral. Sebagian besar tumor teraba kenyal dan sebagian kecil teraba gembur dan lunak. Sebagian besar tumor yang teraba dengan pemeriksaan colok dubur, terlihat dengan ultrasonografi atau inspeksi makroskopis.4,5
Gambar 2.3. Makroskopis adenokarsinoma prostat (Dikutip dari: Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Pathologic basis of disease: prostate. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005).
2.8.Histopatologi
Adenokarsinoma prostat memiliki gambaran histopatologi mulai dari well differentiated sampai dengan poorly differentiated. Gambaran umum semua kanker prostat adalah hanya dijumpainya satu tipe sel tanpa adanya lapisan sel basal. Berbeda dengan kelenjar prostat yang jinak dijumpai suatu lapisan sel basal di bawah sel-sel sekresi. Pengenalan sel-sel basal dengan pewarnaan hematoksilin dan eosin tidak mudah. Pada beberapa kasus yang jelas karsinoma, mungkin terlihat sel yang menyerupai sel basal. Akan tetapi apabila sel-sel tersebut diwarnai dengan antibodi yang spesifik untuk sel-sel basal maka hasilnya negatif dan itu hanya fibroblast yang mengelilingi kelenjar yang ganas. Sebaliknya sel-sel basl mungkin tidak dikenali pada kelenjar-kelenjar yang jinak tanpa pewarnaan khusus.5,10
Histopatologi kanker dibedakan dari kelenjar yang jinak dengan melihat gambaran arsitektur kelenjar, inti, sitoplasma dan intraluminal.10,11
2.8.1.Gambaran arsitektur
Kelenjar prostat yang jinak cenderung tumbuh sebagai nodul-nodul yang berbatas jelas dengan kelenjar yang hiperplasia, radial keluar dari uretra dengan pola linier bahkan tersebar pada zona perifer. Berbeda dengan kelenjar pada kanker prostat, dimana kelenjar-kelenjarnya lebih ramai, tumbuh dengan pola yang tidak beraturan, batas kelenjar irreguler dipisahkan oleh bundelan otot
polos yang menandakan suatu proses infiltratif. Pola lain yang menandakan telah adanya proses infiltratif adalah dijumpainya kelenjar kecil yang atipikal di antara kelenjar-kelenjar besar yang jinak. Dengan hilangnya diferensiasi kelenjar, pembentukan struktur cribriform, fusi kelenjar-kelenjar dan kelenjar-kelenjar yang poorly differentiated, memudahkan kita membedakannya dari kelenjar-kelenjar yang jinak. Gambaran arsitektur merupakan komponen penting untuk
grading kanker prostat.10,11
2.8.2.Gambaran inti
Inti sel pada kanker prostat mulai dari yang tidak dapat dibedakan dari epitel prostat yang jinak hingga yang jelas ganas. Biasanya derajat atipia inti berkaitan dengan derajat arsitektur dari diferensiasi. Pada sebagian besar kanker prostat, perbedaan sitologi kelenjar yang ganas ketika dibandingkan dengan kelenjar jinak sekelilingnya. Satu hal yang sering dijumpai adalah inti sel yang membesar dengan nukleoli yang menonjol, walaupun tidak semua sel kanker menunjukkan gambaran tersebut. Beberapa inti sel yang ganas tidak menunjukkan nukleoli yang menonjol, tetapi menunjukkan pembesaran inti dan hiperkromatin. Pada inti sel kanker prostat, bahkan pada kanker yang kehilangan diferensiasi kelenjar menunjukkan variasi pada bentuk atau ukuran dari satu inti dengan inti lainnya. Gambaran mitotik lebih sering terlihat pada kanker yang
2.8.3.Gambaran sitoplasma
Sel-sel epitel kelenjar pada adenokarsinoma prostat memiliki sitoplasma yang amphophilic, sedangkan pada kelenjar yang jinak lebih jernih dan pucat. Akan tetapi pada kanker prostat yang low grade, sitoplasmanya sering juga jernih dan pucat sehingga sering tidak dapat dibedakan. Sitoplasma sel kanker prostat pada semua grade biasanya kehilangan lipofuscin, sedangkan pada kelenjar prostat yang jinak dijumpai lipofuscin.10,11
Gambar 2.4. Adenokarsinoma prostat dengan sitoplasma yang amphophilic dan inti membesar serta nukleoli yang menonjol (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA.
Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
2.8.4.Gambaran intraluminal
Suatu gambaran yang umum terlihat pada lumen kelenjar pada adenokarsinoma prostat adalah kristaloid prostat, yaitu suatu struktur yang menyerupai kristal berbentuk bujursangkar, segienam, segitiga atau batang. Walaupun kristaloid tersebut bukan merupakan diagnosa karsinoma, tetapi
sangat sering dijumpai dijumpai pada kelenjar yang ganas dibanding dengan yang jinak. Sebagai tambahan sering juga dijumpai sekresi aseluler padat berwarna merah jambu atau sekresi musinous berwarna kebiruan pada intraluminal kelenjar adenokarsinoma prostat, khususnya pada kanker yang low grade. Berbeda jelas dengan kelenjar yang jinak, dimana sering dijumpai
corpora amylacea yang terdiri dari struktur cincin oval atau bulat yang berlapis-lapis.10,11
Gambar 2.5. Kristaloid intraluminal pada adenokarsinoma prostat yang low grade (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Adenokarsinoma prostat mempunyai beberapa varian histopatologi, yaitu varian atrophic, pseudohyperplastic, foamy gland, colloid dan signet ring,
2.8.5.Varian Atrophic
Sebagian besar adenokarsinoma prostat memiliki sitoplasma yang banyak, tetapi pada varian atrophic sitoplasmanya sedikit menyerupai atrofi kelenjar yang jinak, akan tetapi ini dapat dibedakan. Untuk mendiagnosa adenokarsinoma varian atrophic harus berdasarkan beberapa gambaran, yaitu:
• Menunjukkan suatu proses infiltratif yang sebenarnya dengan kelenjar atrofi ganas yang kecil berada diantara kelenjar-kelenjar besar yang jinak, sedangkan kelenjar kecil yang jinak menunjukkan konfigurasi lobular dan mengalami dilatasi sentral yang dikelilingi kelompokan kelenjar-kelenjar yang lebih kecil (post atrophic hyperplasia).
• Tidak menunjukkan respon stroma yang desmoplastik, sedang kelenjar jinak yang atrofi menunjukkan reaksi fibrosis.
• Menunjukkan sitologi yang atipik, dimana inti membesar, nukleoli menonjol.10,12
Gambar 2.6. Varian atrophic (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
2.8.6.Varian Pseudohyperplastic
Varian ini menyerupai kelenjar prostat yang jinak dengan kelenjar-kelenjar ganas yang bercabang dan berstruktur papillary. Pengenalan varian ini berdasarkan pola arsitektur dengan sejumlah kelompokan kelenjar yang rapat dan intinya atipik serta sitoplasmanya banyak. Susunan kelenjarnya dengan gambaran back to back.10,12
Gambar 2.7. Varian pseudohyperplastic (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
2.8.7.Varian Foamy gland
Varian ini ditandai dengan sitoplasma yang banyak dan foamy dengan ratio inti terhadap sitoplasma sangat kecil. Walaupun sitoplasmanya mempunyai gambaran xanthomatous tetapi tidak mengandung lipid. Pada varian ini tidak terlihat pembesaran inti dan nukleoli tidak menonjol, sehingga menyulitkan untuk mendiagnosa sebagai karsinoma. Inti selnya bulat, kecil dan hiperkromatin
padat. Ditandai sebagai karsinoma karena pola arsitekturnya dengan kelenjar-kelenjar yang rapat dan infiltratif dan sering terlihat sekresi padat aseluler yang berwarna merah jambu. Varian ini sebaiknya diklasifikasikan sebagai karsinoma dengan intermediate grade.10,12
Gambar 2.8. Varian foamy gland (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
2.8.8.Varian Colloid dan Signet ring
Apabila dijumpai musin ekstraseluler minimal 25% dari tumor yang direseksi maka dapat dibuat diagnosa adenokarsinoma musinosum prostat. Varian ini merupakan varian morfologi adenokarsinoma prostat yang jarang. Suatu pola
cribriform cenderung utama dijumpai pada area musinous. Varian ini terdiri dari genangan musin yang dibatasi oleh sel epitel kolumnar dengan sel-sel goblet yang menunjukkan atipia inti dan sel-sel signet yang mengandung musin. Varian ini memiliki sifat yang agresif dan kecendrungan untuk metastasis ke tulang.10,12
Gambar 2.9. Varian colloid (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Gambar 2.10. Varian signet ring (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
2.8.9.Varian Oncocytic
Adenokarsinoma prostat jarang terdiri dari sel-sel besar (large cell) dengan sitoplasma yang granular eosinofilik. Pada varian ini dijumpai sel-sel tumor dengan inti sel yang bulat, oval, hiperkromatin dan positif kuat terhadap PSA.10,12
2.8.10.Varian yang menyerupai Lymphoepithelioma
Varian ini merupakan karsinoma yang undifferentiated , dimana ditandai dengan pola syncytial dari sel-sel ganas yang diinfiltrasi berat oleh limfosit. Pada pemeriksaan hibridisasi insitu, varian ini negatif terhadap Epstein-Barr. 10,12
2.8.11.Varian Sarcomatoid (Carsinosarcoma)
Sarcomatoid carcinoma prostat merupakan neoplasma yang jarang, terdiri dari sel epitel dan sel spindle yang ganas dan atau elemen mesenkim. Gambaran makroskopisnya menyerupai sarkoma. Secara mikroskopis sarcomatoid carcinoma terdiri dari komponen kelenjar yang menunjukkan Gleason score yang bervariasi. Komponen sarcomatoid sering terdiri dari proliferasi sel-sel spindle ganas yang tidak spesifik.10,12
Gambar 2.11. Varian sarcomatoid (A) dengan formasi osteoid (B) (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male
Prostatic intraepithelial neoplasia(PIN) merupakan proliferasi epitel yang atipikal pada duktus dan kelenjar prostat. Suatu kelenjar PIN memiliki arsitektur yang jinak, tetapi dibatasi oleh sel-sel yang secara sitologi atipik. PIN dibagi atas
low grade (LGPIN) dan high grade (HGPIN) berdasarkan derajat atipia selnya. Tidak terbukti adanya hubungan antara LGPIN dengan adenokarsinoma prostat, tetapi HGPIN memiliki hubungan erat dengan adenokarsinoma prostat dan merupakan lesi precursornya.12
Pada sekitar 80% kasus, jaringan prostat yang diambil karena karsinoma mungkin menunjukkan lesi prekursor yang disebut dengan high grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN). Lesi ini terdiri dari kelenjar-kelenjar jinak dengan proliferasi sel-sel yang menunjukkan anaplasia inti. High grade PIN
terdiri dari kelenjar-kelenjar yang terpisah lebih jauh, kelenjar bercabang dengan struktur papillary. Ini berbeda jauh dengan kanker yang invasif dimana karakteristiknya adalah kelenjar-kelenjar kecil, tersusun rapat, tepi lumen yang datar (tidak bercabang). Pada PIN, kelenjar-kelenjarnya dikelilingi oleh lapisan sel-sel basal dan membran basal yang utuh.9,13
Gambar 2.12. Gambar perubahan atipia epitel pada PIN (Dikutip dari: Weinberg R, Shay J, Liotta L. The cancer handbook: male genital tract. USA: Huangziman, 2003).
A B
Gambar 2.13. A. Kelenjar prostat yang normal (kiri) dan kelenjar prostat yang mengalami PIN (kanan) ; B. Inti yang membesar dengan nukleoli yang menonjol pada PIN (Dikutip dari: Weinberg R, Shay J, Liotta L. The cancer handbook: male genital tract. USA: Huangziman,
2003).
2.9.Gleason Grade
Tumor grading dari kanker prostat merupakan penentu dasar dari biologi penyakit dan prognosa. Prognosis ditentukan potensi agresif dari tumor untuk menyebar ke organ lain. Gleason score merupakan metode grading yang digunakan secara luas sampai saat ini yang merupakan suatu faktor prognosis yang penting untuk kanker prostat. Sehingga sekali diagnosa kanker prostat
ditetapkan pada biopsi, penentuan grading dengan Gleason score menentukan pilihan-pilihan untuk terapi.
Gleason score merupakan penjumlahan dari primary grade (sebagian besar yang terlihat pada tumor) dengan secondary grade (sebagian kecil yang terlihat). Gleason score tertinggi menunjukkan tumor yang lebih agresif dan prognosis yang lebih buruk. Primary Gleason grade menunjukkan lebih besar dari 50% pola yang terlihat, sedangkan secondary Gleason grade menunjukkan lebih kecil dari 50% pola yang terlihat, minimal 5%.
Kelemahan dari Gleason score adalah Gleason score dan grading sebagian besar subjektif dan range dari Gleason score sempit, dimana sebagian besar
Gleason score yang dibuat 6,7 atau 8. Gleason score 2-4 sebaiknya tidak dibuat pada biopsi prostat transrektal dan Gleason score 9,10 tidak umum. Pengalaman dari masing-masing ahli patologi tidak sama dalam menilai Gleason grade, khususnya pada sediaan biopsi yang kecil. Analisa kebenaran dari Gleason score
sebaiknya dikorelasikan antara perkiraaan Gleason score dari sediaan biopsi dengan specimen operasi prostatektomi radikal. Gleason score yang dibuat dari sediaan biopsi sering undergrading dibanding dengan tumor yang sebenarnya. Proporsi grade 4 atau 5 memiliki nilai prognosis yang bermakna, sehingga apabila dijumpai Gleason score 7 maka harus ditentukan jumlah tampilan Gleason grade 4 atau 5.14
Digambarkan Gleason grade 1 apabila kelenjar-kelenjar tunggal, terpisah, seragam, berukuran intermediate, closely packed dengan pinggir yang jelas, tidak ada infiltrasi ke jaringan prostat sekitarnya, jumlahnya < 5% dari seluruh serial. Adenokarsinoma grade 1 muncul pada zona tansisional, biasanya kecil (<1cm3), dijumpai secara tidak sengaja pada otopsi prostate atau reseksi transurethral. Gleason grade 1 hampir tidak pernah dijumpai pada biopsi jarum.10,11,12,13,15,16
Gambar 2.14. Gleason grade 1 (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Gleason grade 2 terdiri dari sekitar 5% dari tumor dan muncul sebagai suatu nodul yang terpisah, walaupun batas dengan jaringan prostate sekitarnya samar-samar. Kelenjar-kelenjarnya tersusun lebih longgar, tidak terlalu seragam dalam ukuran dan bentuk seperti pada grade 1. Mungkin juga dijumpai invasi minimal oleh kelenjar yang ganas ke sekitar jaringan prostate. Kelenjar-kelenjar berukuran intermediate dan lebih besar dari grade 3. Sebagian besar grade 2
muncul pada zona transisional dan juga tidak biasanya sebagai pola pertama yang dijumpai pada biopsi jarum. Gleason grade 2 biasanya merupakan pola kedua biopsi jarum dengan pola pertama grade 3.10,11,12,13,15,16
Gambar 2.15. Gleason grade 2 (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Gleason grade 3 umumnya merupakan pola yang sering dijumpai pada biopsi jarum. Gambaran karakteristik grade 3 yang membedakannya dari grade
1-2 adalah tidak ada batas tegas, adanya batas infiltratif dengan kelenjar dan stroma yang jinak. Kelenjar-kelanjar pada grade 3 menunjukkan variasi ukuran, bentuk dan jarak. Grade 3 meliputi arsitektur acinar dan sering berbentuk angular. Kelenjar yang berukuran kecil biasanya yang terlihat pada grade 3, tetapi dapat juga berukuran besar dan ireguler.10,11,12,13,15,16
Gambar 2.16. Gleason grade 3 (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Gleason grade 4 sering terlihat sebagai fusi kelenjar, membentuk struktur
cribriform. Fusi kelenjar tersebut terdiri dari kelompokan kelenjar yang tidak lengkap dipisahkan stroma. Bagian pinggir kelompokan kelenjar yang berfusi adalah scalloped dan kadangkala dijumpai jaringan ikat yang tipis di dalam kelompokan tersebut.10,11,12,13,15,16
Gambar 2.17. Gleason grade 4 (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Pada Gleason grade 5 terlihat kehilangan lumen kelenjar, kehilangan differensiasi kelenjar dan nekrosis (comedonekrosis). Epitel kelenjar membentuk lembaran padat atau sel-sel tunggal yang menginvasi stroma.10,11,12,13,15,16
Gambar 2.18. Gleason grade 5 (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Gambar 2.19. Gleason grade pada adenokarsinoma prostat (Dikutip dari: Cramer SD. Prostate cancer. New York: Chelsea House, 2007).
2.10.Faktor Prognostik
Tiga kelompok faktor prognostik dapat dibedakan dalam kasus kanker prostat: 1. tahap perkembangan menurut TNM; 2. diferensiasi tingkat kanker berdasarkan klasifikasi Gleason dan Mostofi; 3. tingkat PSA (prostate specific antigen) dalam serum.
2.10.1.Klasifikasi TNM T-tahap: tumor primer.
Tx-tumor primer tidak dapat dinilai. T0-tidak ada bukti tumor primer.
T1-tumor tidak terlihat secara klinis, tidak teraba atau terlihat oleh pemeriksaan rektum.
T1a-secara insidentil tumor yang ditemukan dalam tes histopatologi setelah reseksi prostat transuretra atau setelah operasional adenectomy, ditemukan 5 % atau kurang pada jaringan yang direseksi.
T1b-seperti di atas; ditemukan lebih dari 5% pada jaringan yang direseksi.
T1c-tumor diidentifikasi secara histopatologi oleh biopsi jarum (karena tingginya PSA).
T2-Tumor terbatas dalam kelenjar prostat.
T2a-tumor melibatkan kurang dari setengah dari satu lobus. T2b-tumor melibatkan lebih dari setengah dari satu lobus.
T2c-tumor melibatkan kedua lobus. T3-tumor meluas melalui kapsul prostat.
T3a-ekstensi ekstrakapsular (unilateral atau bilateral). T3b-tumor melibatkan vesikel seminalis.
T4-tumor melibatkan struktur yang berdekatan selain vesikel seminalis, seperti leher kandung kemih, sfingter eksternal, rektum, otot levator atau dinding pelvis.
N-tahap: kelenjar getah bening regional.
Nx - kelenjar getah bening regional tak dapat dinilai. N0-tidak ada metastasis kelenjar getah bening regional. N1-metastasis ke kelenjar getah bening regional.
M-tahap: metastasis jauh.
Mx-metastasis jauh tidak dapat dinilai. M0-tidak ada metastasis jauh.
M1-ada metastasis jauh.
M1a-kelenjar getah bening regional. M1b-tulang.
Stadium klinis Stadium I : T1a No Mo Stadium II : T1a No Mo T1b,c No Mo T1,T2 No Mo Stadium III : T3 No Mo Stadium IV : T4 No Mo 5,7,10,18
2.10.2.Tingkat diferensiasi kanker
Tingkat diferensiasi didefinisikan menurut klasifikasi dengan Mostofi dan Gleason. Klasifikasi Mostofis menggunakan penilaian 3 kelas diferensiasi, tergantung pada tingkat grading sel anaplasia (G1-G3). Semakin tinggi grade, makin rendah diferensiasi jaringan kanker, semakin besar atipik. Klasifikasi Gleason telah dijelaskan di atas.18
Grade histopatologi:
GX : grade tidak dapat dinilai.
G1 : well differentiated ( Gleason score 2-4)
G2 : moderately differentiated (Gleason score 5-6)
2.10.3.Tingkat PSA dalam serum
PSA adalah enzim yang bertanggung jawab atas proteolitik sperma untuk mencair. Hal ini terutama dihasilkan oleh kelenjar epitel, mungkin juga diproduksi di organ-organ seperti kelenjar ludah, pankreas dan kelenjar mammae dan karsinoma sel jernih. Nilai normal umum yang digunakan adalah 0-4 ng/ml. Konsentrasi PSA seperti ini ditemukan di antara 97% dari pria di atas 40. Tingkat lebih dari 12 ng/ml selalu berhubungan dengan kelainan prostat. Kesulitan diagnosa ditemukan di antara para pasien yang memiliki tingkat antara 5-10 ng/ml karena mungkin keduanya berasal dari kanker prostat atau pertumbuhan berlebihan dari prostat yang ringan, yang menyebabkan perlunya metode diagnostik digunakan, seperti TRUS. Tes ini memungkinkan untuk menentukan densitas PSA (PSA density), dimana konsentrasi PSA dikonversikan ke satuan volume prostat. Harus di bawah 0,15 ng/ml/g. Tingkat PSA tidak berkorelasi cukup baik dengan perkembangan kanker prostat. Namun berguna sebagai faktor prognostik setelah perawatan diterapkan dan dalam penentuan prognosis. Namun, tingkat akhir yang tinggi menunjukkan tingkat kelangsungan hidup yang rendah.9,18
2.11.Imunohistokimia
Pemeriksaan imunohistokimia terhadap adenokarsinoma prostat bermacam-macam, seperti PSA (prostate specific antigen), PAP (prostatic acid
phosphatase), keratin 34βE12, p63, alpha methylacyl CoA racemase (P504S), reseptor androgen, p53.10,12,19
2.11.1.PSA (prostate specific antigen)
PSA merupakan suatu rantai tunggal glikoprotein, 34 kD, terdiri dari 237 asam amino, yang dihasilkan sel-sel epitel prostat. PSA merupakan suatu
protease serine, termasuk famili gen kallikrein. PSA menunjukkan aktifitas yang menyerupai chymotrypsin, trypsin dan esterase. Pada serum, PSA muncul sebagai suatu komplek dengan alpha-1-antichymotrypsin.
Pada prostat yang normal atau hiperplasia, PSA tampil pada bagian apikal dari epitel kelenjar sel-sel sekresi. Intensitas pewarnaan menurun pada poorly differentiated adenocarcinoma.10,12,19,20
Gambar 2.20. Imunohistokimia PSA pada epitel kelenjar prostat yang normal (A) dan adenokarsinoma prostat yang poorly differentiated (B) (Dikutip dari: Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry: immunohistology of the prostate, bladder, testis and kidney. 2nd ed.
2.11.2.PAP (prostatic acid phosphatase)
Pada kelenjar prostat normal dan hiperplasia prostat, PAP tampil pada bagian apikal dari epitel kelenjar sel-sel sekresi. Ekspresi PAP lebih seragam dan kuat pada epitel kelenjar well differentiated adenocarcinoma, tetapi berkurang intensitasnya dan lebih bervariasi pada moderately dan poorly differentiated adenocarcinoma.10,12,19,20
2.11.3.Keratin 34βE12
Pewarnaan keratin 34βE12 terekspresi pada seluruh sel-sel basal prostat yang normal, tetapi tidak terwarnai pada sel-sel sekresi dan stroma. Keratin 34βE12 sensitif terhadap formalin dan membutuhkan pretreatment dengan enzim atau panas jika fiksasi formalin yang digunakan.19
Hilangnya lapisan sel basal pada proliferasi prostat merupakan gambaran diagnostik yang penting dari karsinoma invasif dan mungkin sel basal tidak terlihat dengan pewarnaan haematoxyllin dan eosine. Pewarnaan spesifik untuk sel basal mungkin membantu untuk membedakan adenokarsinoma prostat invasif dengan lesi jinak yang menyerupai kanker seperti atrofi kelenjar, hiperplasia post-atrofi, adenosis (atypical adenomatous hyperplasia), adenosis sklerotik dan atipia yang diinduksi radiasi yang masih memiliki lapisan sel basal.10,12
Gambar 2.21.Imunohistokimia keratin 34βE12 pada epitel kelenjar prostat yang normal (A); PIN (B); adenokarsinoma prostat (C) (Dikutip dari: Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry:
immunohistology of the prostate, bladder, testis and kidney. 2nd ed. Philadelphia: Elseviers,
2006). 2.11.4.p63
p63 merupakan suatu protein inti yang dikode oleh gen pada kromosom 3q27-29 yang homolog dengan p53 (suatu tumor supressor gene), yang meregulasi pertumbuhan dan perkembangan epitel kulit, servik, payudara dan traktus urogenital. p63 memiliki kesamaan aplikasi dengan high molecular weight cytokeratin dalam mendiagnosa adenokarsinoma prostat, tetapi memiliki keuntungan seperti: 1. lebih sensitif dibanding 34βE12 dalam pewarnaan sel-sel basal jinak khususnya untuk spesimen TURP; 2. lebih mudah interpretasinya
karena intensitas pewarnaan inti lebih kuat dan lemah pada latarbelakangnya.10,12,19
2.11.5.Alpha methylacyl CoA racemase
AMACR merupakan suatu enzim yang terlibat dalam oksidasi β pada rantai bercabang asam lemak. AMACR merupakan petanda tumor untuk banyak kanker pada manusia termasuk kanker prostat. Studi pendahulu menunjukkan positif kuat pada 97%- 100% kanker prostat. Sebagai tambahan AMACR juga positif pada sebagian besar high grade prostatic intraepithelial neoplasia, 10-15% pada atypical adenomatous hyperplasia, kadang-kadang pada kelenjar yang jinak dan epitel vesikel seminalis.10,19
Jadi AMACR tidak spesifik untuk kanker prostat, akan tetapi AMACR bermanfaat untuk konfirmasi adenokarsinoma prostat bersamaan dengan morfologi H&E dan pewarnaan spesifik sel-sel basal.10,12
2.11.6.Reseptor androgen
Reseptor androgen berlokasi pada inti, terikat pada komplek protein yang muncul pada sel epitel kelenjar prostat, sel basal dan sel stroma. Protein yang teraktifasi merupakan suatu faktor transkripsi yang memperantarai fungsi sel yang tergantung androgen seperti transkripsi PSA pada sel-sel sekresi dan memicu proliferasi sel.10
Sebagian besar adenokarsinoma prostat invasif imunoreaktif terhadap reseptor androgen. Reseptor androgen tampil pada sel-sel yang respon dan tidak respon terhadap androgen pada kanker prostat, sehingga dugaan perkembangan sel-sel yang tidak tergantung terhadap androgen tidak seperti konsekuensi terhadap kehilangan ekspresi reseptor androgen.19
2.11.7.p53
Inaktifasi tumor supressor p53 merupakan salah satu perubahan genetik yang paling sering pada tumor ganas. Pada sebagian besar kasus, inaktifasi p53 sebagian disebabkan suatu mutasi inaktifasi pada satu allele p53. Sejumlah studi imunohistokimia menemukan peranan inaktifasi p53 pada berbagai tipe kanker. Diduga adanya hubungan antara akumulasi p53 inti dengan prognosis yang jelek.21
Sejumlah besar kanker menunjukkan akumulasi p53 inti setelah terapi radiasi dan overekspresi p53 berhubungan dengan peningkatan proliferasi sel-sel kanker. Akumulasi p53 inti juga berhubungan dengan efek yang berlawanan dengan setelah terapi radiasi dan mungkin meningkatkan kekambuhan kanker prostat setelah terapi radiasi.
Prendergast et al. mempelajari 18 pasien dengan kekambuhan lokal kanker prostat setelah terapi dan menemukan 72% memiliki imunoreaktif terhadap p53. Sekitar 5 pasien dengan biopsi sebelum terapi, semuanya menunjukkan
imunoreaktif terhadap p53. Pengamatan ini menduga bahwa perubahan p53 mungkin telah terjadi sebelum terapi dan mungkin dapat digunakan sebagai petanda preterapi untuk kekambuhan kanker. Pasien dengan kecepatan proliferasi sel yang tinggi juga menunjukkan overekspresi p53, sehingga diduga tumor tersebut aktif secara biologi. 19
Gambar 2.22. Imunohistokimia p53 pada adenokarsinoma prostat yang poorly differentiated (Dikutip dari: Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry: immunohistology of the prostate,
bladder, testis and kidney. 2nd ed. Philadelphia: Elseviers, 2006).
K.R.M.Leite et al. (1997) dalam mempelajari 51 pasien dengan radikal prostatektomi karena kanker prostat menunjukkan bahwa ekspresi imunohistokimia p53 berhubungan dengan proliferasi sel.22
Thorsten S et al. (2005) dalam mempelajari 3261 pasien dengan radikal prostatektomi menunjukkan adanya hubungan antara ekspresi imunohistokimia p53 dengan Gleason grade dan kanker prostat yang hormone refractory.21
Petrescu A et al. (2006) dalam studinya menunjukkan deteksi imunohistokimia p53 sebagai suatu indikator prognostik adenokarsinoma prostat,
dimana overekspresi p53 berhubungan dengan Gleason grade yang tinggi dan menunjukkan prognosis yang jelek.23
Gambar 2.23. Pewarnaan imunohistokimia p53 yang kuat (a) dan sedang (b) (Dikutip dari: Schlomm T, et.al. Clinical significance of p53 alterations in surgically treated prostate cancers.
Modern Pathology, 2008; 21).
2.12.Pengobatan
Pengobatan terhadap adenokarsinoma prostat sangat efektif apabila belum menyebar ke organ sekitarnya dan belum metastasis. Pengobatan terhadap adenokarsinoma prostat yang masih terbatas pada organ prostat adalah prostatektomi, radiasi dan brachyterapi. Apabila adenokarsinoma prostat telah metastasis maka digunakan terapi hormon dengan cara ablasi hormonal secara bedah (kastrasi), ablasi hormonal dengan obat-obatan (antagonis reseptor androgen, inhibitor 5α-reductase) atau gabungan keduanya (combined androgen blockade).15,16,24,25
