Perbedaan jenis kelamin dan tingkat hemoglobin dalam kaitannya
dengan hasil strok
ABSTRAK
Objektif:Wanita memiliki hasil yang lebih buruk setelah strok dibanding pria. Karena wanita memiliki nilai hemoglobin rendah, kami memeriksa apakah kadar hemoglobin dapat dikaitkan dengan hasil strok yang lebih buruk pada wanita.
Metode:Kami secara retrospektif mempelajari 274 pasien yang terdaftar dalam studi multicenter prospektif. Kami menjelajahi hubungan hemoglobin dengan hasil klinis setelah 6 bulan, yang diukur dengan Skala Rankin yang dimodifikasi (mRS). Regresi logistik ordinal digunakan untuk mengevaluasi efek independen dari hemoglobin pada hasil klinis, dan untuk mengeksplorasi pengaruh jenis kelamin pada asosiasi itu.
Hasil:Wanita memiliki kadar hemoglobin rata-rata (11,7 ± 1.8g/dL) lebih rendah dibanding dengan pria (13,3 ± 1,7 g.dL). Hemoglobin rendah dikaitkan dengan 6 bulan mRS hasil buruk dalam analisis univariat (p <0,0001). Hemoglobin lebih rendah tetap secara independen terkait dengan hasil yang buruk setelah penyesuaian untuk penyakit komorbiditas, tingkat keparahan strok, usia, dan jenis kelamin. Dimasukkannya hemoglobin dalam model melemahkan efek independen jenis kelamin pada hasil.
Konklusi: Perbedaan jenis kelamin dalam hasil strok terkait dengan tingkat hemoglobin yang lebih rendah, yang lebih umum pada wanita. Pemeriksaan lebih lanjut dari potensi predictor modifikasi ini diperlukan.
--- Wanita yang mengalami strok cenderung untuk pulih kurang baik daripada pria, sehingga memberi hasil ketergantungan yang lebih besar, pelembagaan, dan kualitas hidup yang lebih buruk. Beberapa alasan untuk perbedaan ini telah diselidiki, termasuk perbedaan jenis kelamin dalam presentasi dan sumber daya klinis yang digunakan, dalam perawatan strok akut, dan perbedaan biologis yang berhubungan dengan hormon steroid seks. Wanita dengan strok juga lebih tua, yang mungkin menjelaskan beberapa perbedaan yang diamati. Dalam konteks populasi lansia yang berkembang, diharapkan bahwa proporsi wanita dengan strok akan lebih meningkat, yang menguatkan kepentingan masalah ini.
Wanita juga memiliki tingkat hemoglobin yang lebih rendah dibanding dengan pria, dan data sebelumnya telah menunjukkan bahwa kadar hemoglobin berkorelasi dengan perwakilan hasil buruk neuroimaging. Hal ini menimbulkan kemungkinan bahwa sebagian dari hasil yang buruk dapat dimediasi oleh tingkat hemoglobin antara pria dan wanita dikaitkan dengan hasil neurologis, dan apakah ini mungkin menjelaskan sebagian dari perbedaan jenis kelamin dalam pemulihan strok diamati sebelumnya.
METODE Studi populasi
Kami menganalisa secara retrospektif data klinis yang dikumpulkan di satu pusat, sebagai bagian dari studi multicenter prospektif yang mengevaluasi kegunaan dari teknologi neuroimaging CT-berbasis baru untuk meningkatkan prediksi strok subtipe dan hasil (Screening Technology dan Outcome Stroke [STOPStroke] Study) . STOPStroke Study mendaftarkan pasien berturut-turut yang dievaluasi dengan CT multimodal (noncontrast CT, CT angiography, CT perfusi) dalam waktu 24 jam onset dari gejala yang konsisten dengan strok iskemik akut. Status hasil klinis ditentukan dengan menggunakan modified Rankin Scale (mRS) yang diperoleh dengan wawancara telepon pada bulan ke-6. Penelitian ini dimulai pada bulan Maret 2003 dan tindaklanjut selesai pada Juli 2006. Untuk analisis ini, pasien memenuhi syarat jika mereka memiliki diagnosis akhir strok, memiliki mRS bulan ke-6 yang tercatat, dan tidak diobati dengan pengobatan trombolitik atau penatalaksanaan investigasi. Pasien dengan cacat pre-strok (mRS > 2) dikeluarkan. Semua pasien menjalani evaluasi standar kebutuhan rehabilitasi oleh tim yang sama dari fisik, pekerjaan, dan terapis bicara, dan semua diberi rencana perawatan rehabilitasi individu sebelum dipulangkan.
Pengumpulan data
Penerimaan Skala Strok NIH (NIHSS) skor, cacat pre-stroke, dan hasil klinis pada 6 bulan seperti ditentukan oleh mRS dikumpulkan secara prospektif. Karakteristik klinis termasuk waktu onset strok (didefinisikan sebagai terakhir kali pasien dalam keadaan baik) dan informasi demografi dan medis dipastikan untuk setiap pasien melalui review grafik retrospektif. Tingkat hemoglobin selama rawat inap yang disarikan secara retrospektif dan nadir digunakan untuk analisis. Analisis juga dilakukan dengan menggunakan rata-rata kadar hemoglobin dan hemoglobin dibagi ke anemia, berdasarkan definisi WHO seks-spesifik. Charlson komorbiditas index dihitung berdasarkan penelaahan terhadap rekam medis dan dibagi sekitar median skor. Kami mengklasifikasikan etiologi strok menggunakan Causative Classification of the Stroke system. Untuk subset dari pasien yang memiliki nilai-nilai laboratorium yang diperlukan yang tersedia (n = 80), perkiraan viskositas darah keseluruhan dihitung berdasarkan fibrinogen dan hematokrit, menggunakan rumus yield shield stress (YSS). YSS = 13,5 (10-6) CF2 (Hct -6), dimana Cf adalah konsentrasi fibrinogen di gm / dL.
Analisa statistik
Perbedaan dalam variabel klinis dan laboratorium menurut jenis kelamin dibandingkan dengan menggunakan Student A Wilcoxon rank-sum, atau Fisher exact test, yang sesuai. Perbedaan dalam variabel klinis dan laboratorium sesuai dengan nilai mRS diuji menggunakan analisis satu arah varians, Kruskal-Wallis atau x2 test, yang sesuai. Karena hanya ada 4 subjek dengan nilai mRS 5, kelompok ini digabung dengan mRS 4 untuk semua analisis statistik. Hasil yang sama diperoleh dalam analisis ketika subjek ini digabungkan dengan mRS 6.
Analisis regresi logistik ordinal (ordered logit) dilakukan dengan mRS sebagai variabel dependen dan karakteristik klinis di atas sebagai variabel independen. Model dengan dan tanpa hemoglobin dikembangkan untuk menentukan apakah ada redaman efek jenis kelamin pada hasil. Perubahan persen pada koefisien β ketika hemoglobin ditambahkan ditentukan dengan log (OR unadjusted_ - log) ORadjusted) / log (ORunadjusted) x 100%. Skor NIHSS diubah-log sebelum ditambahan ke dalam model. Semua variabel numerik dinyatakan sebagai mean ± SD atau dianggap signifikan secara statistik. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan JMP 9.0 Pro dan perangkat lunak statistik STATA.
Persetujuan protokol standar, pendaftaran, dan persetujuan pasien. Lembaga dewan peninjau lokal menyetujui semua aspek penelitian.
HASIL
STOPStroke Studi mendaftarkan sebanyak 741 pasien (580 pasien di lembaga kami) selama masa studi. Kami mengecualikan pasien yang tidak memiliki diagnosis strok saat dipulangkan (136 pasien) dan mereka yang diobati dengan trombolisis intra-arteri (31), IV trombolisis (70), atau perawatan investigasi (8). Empat puluh satu subjek tidak follow up dan 20 pasien dikeluarkan karena mRS pre-strok skor> 2. Sisa 274 pasien yang menjadi populasi penelitian akhir.
Karakteristik klinis dari kelompok studi cohort ditampilkan pada tabel 1, dipisahkan berdasarkan jenis kelamin. Dibandingkan dengan pria, wanita lebih tua dengan rata-rata 8 tahun (p <0,001) dan secara bermakna lebih mungkin untuk memiliki lebih rendah kadar hemoglobin rata, dengan rata-rata 1.6g/dL (p <0,001). Wanita juga kurang resiko untuk memiliki penyakit arteri koroner (p <0,01). Pada bulan ke-6, wanita memiliki pemulihan fungsional median yang lebih buruk (p <0,001), yang konsisten dengan laporan sebelumnya.
Tabel 2 menunjukkan hubungan karakteristik klinis untuk hasil 6 bulan, didefinisikan oleh skor mRS. Peningkatan usia dikaitkan dengan defisit fungsional yang lebih parah (<0,001). NIHSS juga memprediksi hasil 6 bulan (p <0,001), seperti kadar lebih rendah (p <0,001). Dischotomization tingkat hemoglobin ke WHO definisi dari anemia atau hemoglobin rata-rata menghasilkan hubungan yang mirip dengan hasil (p <0,001 untuk kedua analisis). Wanita memiliki hasil yang lebih buruk dibanding pria (p <0,01). Glukosa darah yang meningkat dikaitkan dengan hasil yang buruk (p <0,01). Viskositas, yang tergantung pada hematokrit dan fibrinogen, telah dilaporkan memiliki asosiasi berbanding terbalik dengan aliran darah otak, meskipun tidak dengan hasil neurologis. Dalam subset dari subjek yang diantaranya tingkat fibrinogen tersedia (n = 80), tidak ada hubungan antara dihitung viskositas (YSS) dan hasil neurologis.
Kami juga mengevaluasi komorbiditas umum dan hubungan dengan hasil (tabel 2), dan menemukan bahwa tingkat fibrilasi atrium yang lebih tinggi memiliki perkirakan pemulihan yang lebih buruk (p = 0,04). Di sisi lain, penggunaan tembakau dikaitkan dengan hasil yang lebih baik (p <0,01). Komorbiditas individu lain, indeks komposit komorbiditas (Charlson index), atau subtipe strok tidak terkait dengan hasil neurologis.
Grafik menunjukkan hubungan antara pemulihan neurologis dan hemoglobin dibagi ke dalam kuintil. Kuintil dengan hemoglobin terendah (9.7g/dL ± 1,0) memiliki mRS rata-rata 3 (IQR 1,4), sedangkan hemoglobin kuintil tertinggi (15.0 g/dL ± 0,5) memiliki mRS median dari 1 (IQR 0, 2) (p <0,001, n = 55 untuk setiap kuintil). Grafik mengungkapkan hubungan antara hemoglobin kuintil dan pemulihan fungsional (p <0,001) yang bertahap dan tergantung dosis. Penelitian sebelumnya telah melaporkan nonlinear berbentuk U hubungan antara hematokrit dan hasil, sedangkan yang lain tidak. Kami menjelajahi kemungkinan ini dalam kelompok kami dengan menilai hubungan kuadrat antara hemoglobin dan hasil, tetapi tidak menemukan satu pun kemungkinan (p = 0.45).
Hubungan independen antara hemoglobin dan hasil dieksplorasi dalam regresi logistik ordinal multivariabel (tabel 3). Kami pertama kali memodelkan hasil menggunakan prediktor yang signifikan dalam analisis univariat (model A). Ada sebuah asosiasi independen hemoglobin dengan pemulihan fungsional (p <0.01), dengan rasio odds yang disesuaikan (OR) 0.83 (95% confidence interval [CI] 0.73-0.96 Cl) untuk mRS dengan setiap kenaikan hemoglobin 1 g / dL. Prediktor independen lain termasuk usia, skor NIHSS, glukosa darah, dan penggunaan tembakau. Jenis kelamin perempuan bukanlah prediktor independen dalam model ini. Kami memperoleh hasil yang sama ketika kami mengganti hemoglobin rata-rata dari anemia ke dalam model, walaupun hemoglobin rata-rata memamerkan kecenderungan tren ke arah yang signifikan (p = 0,06).
Karena hemoglobin mungkin mewakili pengganti untuk penyakit penyerta, kami memasukan semua variabel riwayat medis dari tabel 2 dan subtype strok (model B, tabel 3). Penambahan variabel ini tidak mengubah efek independen dari hemoglobin pada hasil (p = 0.03), maupun ORs. Demikian pula, masuknya indeks komorbiditas Charlson (bukan riwayat medis individu) tidak ada perbedaan yang berlaku. Dalam model B, jenis kelamin perempuan bukan merupakan prediktor dari hasil (p = 0.38).
Namun, ketika hemoglobin dirahasiakan dari model (Model C, tabel 3), jenis kelamin perempuan menjadi prediktor dari hasil klinis (p = 0.03) dengan OR 1.72 (95% Cl 1.05-2.82). Perubahan relatif dalam OR untuk jenis kelamin setelah penyesuaian untuk hemoglobin adalah 55%, menunjukkan efek dari hemoglobin pada efek jenis kelamin. Umur juga diakui sebagai pembaur untuk efek jenis kelamin pada hasil. Sebagai perbandingan ilustrasi, ketika usia daripada hemoglobin dirahasiakan dari model, jenis kelamin perempuan memiliki penyesuaian OR 1.70 (p = 0.051, 95% Cl 0.99-2.93), yang sesuai dengan sama besarnya perubahan (54%).
Dalam rangka mengeksplorasi efek dari hemoglobin dan jenis kelamin secara lebih rinci kami menambahkan interaksi hemoglobin x jenis kelamin ke dalam model akhir. Penambahan ini tidak signifikan (p = 0.30), juga tidak mengubah ORs interkasi manapun secara individual. Selanjutnya, kita beralasan bahwa laki-laki dengan hemoglobin rendah juga mungkin memiliki hasil yang buruk, meskipun ini mungkin merupakan bagian kecil dari semua subjek. Analisis subkelompok subjek laki-laki menunjukkan hubungan univariat hemoglobin rendah dengan hasil yang buruk (p <0.01), yang tetap demikian dalam model multivariabel (p = 0.03).
DISKUSI
Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa kadar hemoglobin adalah berbanding terbalik dengan hasil neurologis setelah strok. Asosiasi ini tetap signifikan setelah disesuaikan untuk usia, skor NIHSS, glukosa darah, strok subtipe, dan beberapa komorbiditas umum. Yang paling menarik, data kami menunjukkan efek yang jelas bahwa kelamin perempuan secara signifikan melemah pada hasil setelah penggabungan kadar hemoglobin dalam model.
Investigasi ke perbedaan jenis kelamin pada strok telah mengidentifikasi sejumlah faktor yang memiliki kontribusi potensial. Tidak hanya wanita memiliki insiden lebih besar untuk strok, tetapi mereka cenderung lebih tua pada saat presentasi. Mereka juga cenderung memiliki prevalensi yang lebih tinggi dari penyakit penyerta seperti atrial fibrilasi, dan kecil kemungkinannya untuk menerima perawatan akut dengan alteplase. Sementara beberapa pengamatan ini mungkin mencerminkan konsekuensi dari usia yang lebih tua pada presentasi bagi perempuan, tidak mungkin untuk menjelaskan keseluruhan perbedaan. Sebagai contoh, ada beberapa bukti bahwa alasan biologis yang mendasari juga mungkin memainkan peran, termasuk efek diferensial estrogen pada reaktivitas serebrovaskular dan peran yang diduga sebagai neuroprotectant. Data kami di sini meningkatkan mekanisme lain mungkin untuk menjelaskan perbedaan jenis kelamin dalam hasil strok. Sebagai pembawa utama oksigen, variasi dalam tingkat hemoglobin dapat mempengaruhi tingkat pemulihan di otak iskemik yang terluka. Pada gilirannya, hal ini dapat menyebabkan pemulihan fungsional berkurang. Menariknya, dalam analisis subkelompok saja, kami menemukan hemoglobin juga dikaitkan dengan hasil pada laki-laki, menunjukkan bahwa fenomena ini tidak terbatas pada perempuan tetapi secara tidak proporsional juga mempengaruhi mereka.
Sebuah pembaur potensial dengan efek hemoglobin yang diduga adalah hubungannya dengan penyakit penyerta, yang dapat mempengaruhi penalti secara tidak langsung pada pemulihan neurologis. Kami berusaha untuk mengatasi masalah ini dengan memasukan komorbiditas individu dan indeks komorbiditas Charlson ke dalam model kami, dan tak satu pun dari variabel-variabel ini mengubah efek independen dari hemoglobin. Namun demikian, faktor komorbiditas lain yang tidak teridentifikasi mungkin mendasari asosiasi yang kami amati dengan hemoglobin. Di sisi lain, fakta bahwa variasi berdasarkan jenis kelamin itu sendiri berkorelasi dengan hasil menunjukkan bahwa efek hemoglobin mungkin independen dari penyakit penyerta. Tentu saja, data kami tidak menjawab pertanyaan tentang peran dari hemoglobin, yang akan membutuhkan manipulasi langsung dalam sistem model. Atau, analisis pengacakan Mendelian untuk hemoglobin polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) berpotensi memberikan dukungan untuk pengaruh langsung pada hasil strok.
Studi sebelumnya yang mengevaluasi fisiologi sel darah merah pada strok telah berfokus pada tingkat hematokrit yang tinggi dan pengaruhnya terhadap hemorheology. Pada pasien, viskositas telah dilaporkan berbanding terbalik kaitannya dengan aliran darah otak, tetapi kurang jelas bagaimana itu dapat mempengaruhi pengiriman oksigen otak bersih secara keseluruhan. Peran viskositas lebih lanjut terhalang oleh uji negatif hemodilusi. Kami menjelajahi efek viskositas pada hasil neurologis dalam
subset dari subjek dengan nilai-nilai laboratorium yang tersedia; Namun, kami tidak menemukan hubungan yang signifikan. Beberapa penelitian telah mengidentifikasi hubungan berbentuk U antara hematokrit dan hasil; yang lain tidak. Data kami tidak mengidentifikasi hubungan berbentuk U, meskipun beberapa perbedaan mungkin karena perbedaan waktu pengambilan darah. Di sisi lain, kami mencatat bahwa kelompok kami tidak mengandung subjek dengan hematokrit yang sangat tinggi (yaitu, 50 %), yang mungkin merupakan populasi yang paling rentan terhadap hasil yang buruk. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memilah-milah mekanisme patofisiologis yang dapat menjelaskan temuan kami.
Ada keterbatasan dalam analisis kami. Penelitian ini prospektif dan diperlukan informed consent untuk partisipasi, dan karena itu mungkin akan bias terhadap pasien dengan strok yang kurang parah (median NIHSS 5). Penelitian ini juga menggunakan hasil 6 bulan melalui telepon, yang juga mungkin bias terhadap stroke yang kurang parah, membatasi kemampuan generalisasi dari temuan kami pada populasi strok berat. Kedua, meskipun kami menyesuaikan dengan potensi pembaur komorbiditas, tetap mungkin bahwa kita tidak bisa menjelaskan yang belum diakui yang dapat mempengaruhi efek hemoglobin pada hasil.
Data kami menunjukkan bahwa hemoglobin rendah secara independen terkait dengan hasil neurologis buruk dan hemoglobin melemahkan efek independen dari jenis kelamin perempuan pada hasil. Sebagai kunci molekul pembawa oksigen dalam tubuh, hemoglobin mungkin memainkan peran langsung atau tidak langsung dalam mempengaruhi pemulihan otak dan fungsi neurologis. Hubungan antara jenis kelamin perempuan dan hemoglobin mengidentifikasi dimensi baru untuk memahami mengapa wanita cenderung mengalami hasil yang buruk setelah strok. Penelitian selanjutnya yang mengeksplorasi perbedaan jenis kelamin harus mencakup evaluasi peran hemoglobin.
KONTRIBUSI PENULIS
Dr Kimberly: konsep studi dan desain, akuisisi data, analisis dan interpretasi, analisis statistik, penyusunan naskah. Dr Lima: akuisisi data, analisis dan interpretasi, revisi kritis naskah. Ms O'Connor: penyusunan dan revisi kritis naskah. Dr Furic: analisis dan interpretasi data, revisi kritis terhadap data, pengawasan studi.
PENDANAAN STUDI
Didukung oleh American Academy of Neurology Yayasan pelatihan klinis penelitian persekutuan (WT K), Clinical Program Pelatihan Investigator: Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School, bekerja sama dengan Pfizer Inc, dan Merck & Co (WT K), dan dengan NIII 1K2, 3NS076597 (WTK) dan NIII 5P50NS051343-07 dan 1R01 NS064905-01A1 (KL F). Penelitian Stroke BERHENTI asli disponsori oleh R01HS011392-01A2.
PENGUNGKAPAN
WT Kimberly melaporkan temuan dari American Academy of Neurology dasar klinis persekutuan penelitian pelatihan, Investigator Clinical Program Pelatihan: Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School, bekerja sama dengan Pfizer Inc, dan Merck & Co, dan oleh NIH 1K23NS076597-01. F. Lima melaporkan persekutuan didanai oleh 5P50NS051343-07. S. O'Connor melaporkan tidak ada pengungkapan. K. Furie laporan dana oleh 5P50 NS051343-07 dan 1 R01 NS064905-01A1. Pergi ke Neurology org untuk pengungkapan penuh.
