Toksikokinetik racun

(1)

(2)

Mekanisme kerja suatu racun zat terhadap suatu organ sasaran pada

umumnya melewati suatu rantai reaksi yang dapat dibedakan

menjadi 3 fase utama :

Fase Eksposisi

Fase

Toksikokinetik

Fase

(3)

Rute eksposisi :  _Kulit

 _Paru-paru

 _{Saluran cerna}

Dalam fase ini terjadi kotak antara

xenobiotika dengan organisme atau dengan lain kata, terjadi paparan xenobiotika pada organisme

Fase

eksposisi

(4)

Absorbsi

(5)

Proses pemindahan racun dari tempat

eksposisi/tempat pemejanannya melintasi membran biologi tubuh dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik

Fase

Absorbsi

cara absorbsi melalui membran biologi Untuk memahami absorbsi racun terlebih dahulu harus

memahami : struktur , ciri khas membran biologi Filtrasi melalui pori Difusi pasif Transport aktif Difusi terfasilitasi Pinositosis fagositosis

(6)

 _{Membran plasma terdiri atas lapisan protein} dan lapisan lipid (lipoprotein).

 _{Lapisan lipid disusun oleh fosfolipid, glikolipid,} dan sterol.

 _{Lapisan protein membran sel terdiri atas} glikoprotein.

 _{Lapisan protein membentuk dua macam} lapisan yaitu lapisan protein perifer dan integral.

 _{Membran bilogi bersifat semipermiable} terhadap racun

Struktur

membran

(7)

Struktur

membran

(8)

filtrasi dapat terjadi jika ukuran xenobiotiknya sesuai dengan pori membran

Filtrasi

melalui pori

 _{pasif merupakan bagian} terbesar dari proses

transmembran bagi umumnya xenobiotika.  _{Tenaga pendorong untuk}

difusi ini adalah perbedaan konsentrasi xenobiotika pada kedua sisi membran sel

Difusi pasif

Senyawa lipofilik Senyawa xenobiotik harus dalam bentuk

tak terion

Hasus ada gradien kadar melintasi

(9)

proses melinatasi membran sel diperantarai oleh pembawa ”carrier”

Transpor

t Aktif

Sesuai dengan sifat dari transpor ini, umumnya transpor ini ditandai dengan pewatakanya

adanya fakta bahwa tokson dipindahkan

melawan perbedaan konsentrasi, misal dari dari daerah konsentrasi tokson rendah ke daerah konsentrasi tinggi. Oleh sebab itu pada sistem transpor ini umumnya memerlukan masukan energi untuk dapat terjadi transpor.

Jalur transpor ini akan bergantung pada

jumlah molekul pembawa, atau dengan lain kata, jumlah molekul tokson yang dapat

diangkut (ditranspor) oleh sistem per satuan waktu, tergantung pada kapasitas sistem (jumlah tempat ikatan dan angka pertukaran tiap ikatan).

(10)

kadang

dikelompokkan juga ke dalam sistem transpor aktif, dimana difusi ini diperantarai

oleh pembawa.

Difusi

terfasilitasi

xenobiotik bergerak

melintasi membran karena perbedaan konsentrasi (yaitu dari daerah dengan

konsentrasi tinggi ke daerah yang konsentrasinya lebih rendah), oleh karena itu difusi ini tidak memerlukan masukan energi.

perbedaan antara transpor aktif dan difusi terfasilitasi???

(11)

(12)

Fagositosis Vs Pinositosis

Fagositosis adalah asupan partikel padat dengan diameter lebih besar dari

sekitar 0.5μm,

pinositosis adalah asupan tetesan cairan ekstraselular

bersama dengan partikel kecil. Fagositosis umumnya digunakan untuk tujuan defensif, pinositosis digunakan untuk bahan penting asupan ke dalam sel.

Fagositosis vesikel yang disebut fagosom

pinositosis vesikel disebut pinosom.

(13)

(14)

Tempat

absorbsi

xenobiotik

Tempat

absorbsi

xenobiotik

Kulit

Paru-paru

Saluran

Pencernaan

Saluran

Pencernaan

(15)

(16)

(17)

Kulit nampaknya merupakan merupakan jalur absorbsi yang cukup poten mengingat permukaannya cukup luas

Namun absorbsi xenobiotik tdk semudah yg dibayangkan? Mengapa?

Kulit

(18)

 _{Luas permukaan paru manusia 50-100m}2

 _{Memiliki pasokan darah yg bagus}

Ukuran partikel dan solubilitas merupakan faktor penting Xenobiotik lipofil mdh diabsorbsi scr difusi pasif di alveoli Ukuran xenobiotik diameter 0,25 µm mudah dibsorbsi (timah) sedangkan uranium dioksid dg diameter 0,3 µm tidak dapat diabsorbsi

Paru Paru

(19)

Struktur

Paru-paru

(20)

Berbeda dengan senyawa basa lemah, pada cairan getah

lambung akan terionkan oleh sebab itu akan lebih sukar larut dalam cairan lambung. Senyawa basa lemah karena cairan usus yang bersifat basa, akan berada dalam bentuk non-ioniknya, sehingga senyawa basa lemah akan lebih mudah terserap smelalui usus ketimbang lambung.

Berbeda dengan senyawa basa lemah, pada cairan getah

lambung akan terionkan oleh sebab itu akan lebih sukar larut dalam cairan lambung. Senyawa basa lemah karena cairan usus yang bersifat basa, akan berada dalam bentuk non-ioniknya, sehingga senyawa basa lemah akan lebih mudah terserap smelalui usus ketimbang lambung.

Cairan getah lambung bersifat sangat asam, sehingga senyawa asam-asam lemah akan

berada dalam bentuk non-ion yang lebih mudah larut dalam lipid dan mudah terdifusi,

sehingga senyawa-senyawa tersebut akan mudah terserap di dalam lambung

Saluran cerna memiliki pH yg berbeda

Rongga mulut pH 7 Lambung pH 2

Usus pH 6

Saluran cerna memiliki pH yg berbeda

Rongga mulut pH 7 Lambung pH 2

Usus pH 6 Saluran cerna merupakan

tempat absorbsi racun yg lebih penting dari kulit dan paru  sebagian besar

peristiwa keracunan diawali dg ditelan

Saluran cerna merupakan tempat absorbsi racun yg lebih penting dari kulit dan paru  sebagian besar

peristiwa keracunan diawali dg ditelan

Saluran

Pencernaan

Saluran

Pencernaan

(21)

(22)

Distrib

usi

Proses perpindahan xenobiotik dari sirkulasi darah ke suatu tempat

di tubuh _{Proses perpindahan xenobiotik dari} sirkulasi darah ke suatu tempat di tubuh Sebelum sampai pd jaringan xenobiotik akan ada di cairan sekitar jaringan Faktor yg mempengaruhi _{Tempat absorbsi} _{Permeabilitas jaringan thd} racun

(23)

Cairan tubuh total (60% BB)Cairan intrasel (33% BB)

Distribusi Cairan

Tubuh

Distribusi Cairan

Tubuh

(24)

Kecepatan pertukaran xenobiotik dr satu kompartemen ke kompartemen lain dipengaruhi oleh

 _{pKa xenobiotik}

 _{pH kompartemen cairan}  _{Koefisien partisi lipid/air}  _{Besarnya ikatan protein}  _{Kecepatan aliran darah}

Ex xenobiotik yg terionisasi dlm pH plasma  kadar dlm plasma  sedangkan di jaringan  Xenobiotik yg lipofilik  mudah terdistribusi dlm smua cairan dan jaringan tubuh  kadar dlm plasma

 sedangkan kadar dalam jaringan 

Kaitan antara xenobiotik dalam plasma dan luas penyebaran racun  parameter volume distribusi (Vd) (Vd (L)=dosis

(mg)/kadar xenobiotik dlm plasma)

Ex manusia BB 50 Kg Vd xenobiotik 2 L Vs Vd xenobiotik 30 L

(25)

Tempat

distribu

si

xenobio

tik

Jaringan Lemak Sawar darah otak

 _{Pelindung janin terhadap senyawa berbahaya yg} berasal dr ibu

 _{Kebanyakan unsur hara vital (vitamin, asam amino} dll) ditransport dg mekanisme transport aktif

Hati dan ginjal

Hubungan antara Sel endotelium SSP sangat rapat hanya meninggalkan sedikit

pori

xenobiotik dg koefisien partisi lipid/air tinggi akan disimpan dlm jumlah yg

besar dalam lemak tubuh Kurang permeabl e Tulang Kapiler-kapiler SSP dikelilingi

oleh sel glia (astrosit) dalam

jumlah besar

Kadar protein dalam cairan antar

sel SSP jauh lebih rendah dr pd yg ada di organ lain

tubuh

Sawar plasenta

(26)

Laju aliran darah pada berbagai

organ

pada orang dewasa

Laju aliran darah pada berbagai

organ

(27)

Metabolisme xenobiotik merupakan biotransformasi xenobiotik menjadi suatu metabolit yg secara kimia

berbeda dg zat kimia induknya

Metabolis

me

Memiliki kelarutan dalam air atau lipid yg berbeda dg zat induk Maknanya? Perubahan bentuk struktur tsb akan mengakibatkan perubahan sifat fisika kimia Di dalam tubuh xenobiotik toksik mengalami perubahan struktur molekul memelui reaksi tertentu

(28)

 _{Xenobiotik masuk ke hati melalui vena porta}

 _{Metabolisme xenobiotik terutama terjadi di hati, tetapi ada} juga proses biotransformasi yg terjadi di luar yakni di ginjal, paru, kulit.

 _{Bagian sel hati yg banyak terlibat dalam mematobolisme} xenobiotika adl parenkim hati

Metabolisme

 _{Enzim pemetabolisme di hati terdapat pada :}  _{RE  tempat enzim metabolisme fase 1}

 _{Sitosol  tempat enzim metabolisme fase 2}

_{Fase 1 (reaksi transformasi)}  _{Oksidasi, reduksi, hidrolisis}

 _{Mengubah struktur senyawa xenobiotik guna}

memasukkan gugus fungsional yg sesuia bagi reaksi konjugasi fase 2 agar keseluruhan molekul mudah larut air

_{Fase 2 (reaksi konjugasi)}

_{Konjugasi, glukoronidasi, sulfatasi, glutationasi} Jalur

metabolism e xenobiotik di hepar

(29)

(30)

(31)

(32)

 _Ginjal

 _{Tempat eksresi utama xenobiotik}

 _{Eksresi xenobiotik dlm air kencing melalui salah satu dr 3} mekanisme :

 _{Filtrasi dr darah melaui pori glomerolus}  _{Difusi dari aliran darah ke dalam tubulus}  _{Transport aktif ke dalam cairan tubular}

Ginjal

Filtrasi dr darah melaui pori glomerolus

• Terbatas bagi senyawa dg berat molekul lebih kecil dari 50 kilo dalton

• Filtrat xenobiotik selanjutnya dpt melintasi tubulus dan dikeluarkan bersama air kencing

• Namun selama proses ini dpt terjadi reabsorbsi pasif atau aktif dari lumen tubular kembali ke dalam darah.

• Reabsorbsi pasif tubular  senyawa dg koefisien partisi lipid/air tinggi serta tak terionkan dlm pH tubular

• Senyawa polar dan terionkan pd pH tsb akan mudah diekskresi • Xenobiotik basa mudah dieksresi pd pH urin asam

• Ex keracunan fenobarbital berupa asam lemah dg pKa 7,2  urin diubah menjadi alkalis dg Na Bikarbonat

(33)

Difusi dari aliran darah ke dalam tubulus

 _{Mekanisme ekresi xenobiotik jenis ini mengkin hanya} terbatas mengingat pH urin lazimnya asam

 _{Senyawa xenobiotik basa lemah (terionkan dlm pH urin} asam) akan dieksresi memalui jalur ini.

 _{Ekskresi pd jalur ini bergantung pd pH urin, pKa xenobiotik,} gradien kadar, kelarutan xenobiotik dlm lipid.

 _{Eksresi xenobiotik pad jalur ini sebanding dg kadar} xenobiotik dlm darah

Ginjal

Transport aktif ke dalam cairan tubular  _{Melawan gradien kadar}

 _{Memerlukan carier yg khas kecepatan eliminasi tetap } dapat terjadi kejenuhan serta kompetitif

 _{Terjadi dari arteriola eferen ke dalam lumen tubulus} terutama tubulus proksimal

 _{Xenobiotik yg berikatan dg protein dpt di ekskresi melalui} jalur ini

(34)

 _{Senyawa yg polar dan dg berat molekul lebih besar dr 300} cenderung diekskresi ke empedu tanpa terlebih dahulu masuk ke sirkulasi sistemik

 _{Oleh sistem hepatosit, xenobiotik dan metabolitnya}

diteruskan ke kanalikuli  kandung empedu  usus halus  feses

 _{Biasanya terjadi scr transport aktif}

 _{Selama masih di usus xenobiotik memiliki kesempatan} untuk kontak dg mikroba usus  termetabolisme lebih lipofilik di reabsorbsi dr usus ke pasok darah ke vena portal & kembali ke hati (daur enterohepatik)

(35)