International Standard Serial Number: 0125 -913X
Tulisan dalam majalah ini merupakan pandang-an/pendapat masing-masing penulis dan tidak selalu merupakan pandangan atau kebijakan instansi/lembaga/bagian tempat kerja si penulis.
Karya Sriwidodo
Diterbitkan oleh :
Pusat Penelitian dan PengembanganPT.Kalbe Farma
Daftar Isi :
Artikel :
3 Pengantar Farmakokinetika 8 Farmakokinetika Klinik
13 Monitoring Kadar Terapeutik Obat
18 Ketersediaan Hayati Obat 21 Pengukuran Klirens Ginjal Obat
26 Teknik Analisis Obat Dalam Cairan Biologis Dengan GLC
dan HPLC
32 Farmakoterapi Rasional
37 Ketersediaan Hayati Sediaan Pelepasan Lambat 41 Strategi Penelitian Farmakokinetika
49 Bioavailabilitas Obat
53 Bagaimana Pengaruh Tubuh Terhadap Obat 55 Konsultasi Farmakologik di Samping Penderita
58 Sekilas Tentang Sub Bagian Farmakokinetika Bagian litian dan PengembanganPT Kalbe Farma
62
65 Perkembangan Bunuh Diri Bersama
Mastektomi : Sedikit Mungkin ma Dengan Banyak
67 Hukum &Etika : Tepatkah Tindakan Saudara ?
69 Catatan Singkat
70 Humor Ilmu Kedokteran
72 Abstrak abstrak
Artikel
Pengantar Farmakokinetika
Dr Yeyet Cahyati S Apt
PENDAHULUAN
Sejak beberapa tahun yang lalu, pola pengontrolan kualitas dan pemakaian klinik obat dipengaruhi oleh suatu disiplin ilmu yang mempelajari nasib obat dalam tubuh. Disiplin ilmu tersebut kita kenal dengan nama "Fammakokinetika".
Kata " farmakokinetika" berasal dari kata-kata " pharma-con", kata Yunani untuk obat dan racun, dan "kinetic". Jadi"farmakokinetika" adalahilmu yang mempelajari kinetika
obat, yang dalam hal ini berarti kinetika obat dalam tubuh. Proses-proses yang akan menentukan kinetika obat dalam tu-buh meliputi proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Untuk memahami kinetika obat dalam tubuh tidak cukup hanya dengan menentukan dan mengetahui perkem-bangan kadar atau jumlah senyawa asalnya saja (unchanged compound), tetapi juga meliputi metabolitnya.
Bagian tubuh di man konsentrasi/jumlah obat dan atau metabolitnya ditentukan biasanya darah (plasma/serum), ekskreta (urin, faeses, ludah, dan lain-lain), atau jaringan tubuh lain.
PEMODELAN DALAM FARMAKOKINETIKA
Da lam suatu penelitian/studi farmakokinetika, perkembarig-an kadar/jumlah obat (senyawa asal dperkembarig-an atau metabolitnya) dalam tubuh dilakukan pada titik-titik waktu yang diskon-tinyu (misalnya pada waktu-waktu 30 menit, 1 jam, 2 jam, 3 jam, 6 jam dan 8 jam setelah pemberian obat), karena sampai – Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan
Alam Institut Teknologi Bandung
– Konsultan pada Sub Bidang Farmakokinetika, Bidang Farina-kologi, Pusat Penelitian dan Pengembangan PT Kalbe Farina, Jakarta
dengan saat ini memang tidak mungkin untuk dapat menentu-kan kinetika obat dalam tubuh secara eksperimental dalam waktu yang kontinyu. Dengan demikian, data eksperimental yang akan kita peroleh hanyalah untuk waktu-waktu tersebut
tadi. Sebagai contoh dapat dilihat gambar 1.
Jika data tersebut dibiarkan apa adanya, tidak banyak man-faat yang bisa ditarik. Oleh karena itu, dalam dunia farina-kokinetika akan dijumpai apa yang disebut dengan "model". "Model"yang paling sering dipakai adalah model
komparte-mental, di mana keadaan tubuh direjpresentasikan ke dalam bentuk kompartemen: satu kompartemen atau pluri-komparte-men. Tiap kompartemen mempunyai besarai volume (isi) yang disebut "volume distribusi". Model-model tadi hanyalah suatu representasi matematika yang tidak bisa dihubungkan dengan
keadaan fungsi-" fungsi tubuh secara tegas. Oleh karena itu volume distribusi" tadi disebut "volume
distribusi yang timbul" (apparent volume of distribution). Beberapa contoh model kompartemental dalam farmakokinetika dapat dilihat pada gambar2.
Gambar 2. Representasi model Satu kompartemen dan masing-masing satu contoh dari model dua kompartemen dan tiga komparte-men dari model kompartekomparte-mental tinier terbulca.
Berdasarkan ketepatan regresi kurva yang diperoleh, kon-stanta-konstanta transfer antar kompartemen dan konstanta kecepatan eliminasi (dan juga konstanta kecepatan absorpsi) dari model tadi mendekati kinetika proses tingkat satu, se-hingga persamaan kinetika obat dapat diselesaikan ke dalam persamaan umum :
Untuk model satu kompartemen misalnya, jika obat diberi-kan secara injeksi intravena (dalam dosis tunggal), perkem-bangan kadar obat dalam darah dapat direpresentasikan de-ngan persamaan :
Sedangkan untuk model 2 kompartemen, dan obat diberi-kan secara ekstravaskular, persamaan kinetika yang cocok adalah :
Waktu
Gambar 3. Bentuk umum kurva perkembangan kadar obat dalam darah menurutmodel satu kompartemen setelah pemberian obat secara injeksi intravena (A), infus dimana infus dihentikan sebelum bangan dicapai (B1), infus dimana infus dihentikan setelah kesetim-bangan dicapai (B2), dan secara ekstravaskular (oral, rektal, dan lain-lain) (C).
PROFIL PERKEMBANGAN KADAR OBAT DALAM TU-BUH (DARAH)
Sebagaimana telah dikatakandi muka, darah(plasma atau serum) merupakan cairan tubuh yang paling sering dipakai dalam penelitian farmakokinetika. Ini mudah dimengerti karena: (a) kebanyakan obat sampai ke reseptornya melalui darah, dan (b) tidak mudah mendapatkan jaringan tubuhlain dari organisme hidup, khususnya manusia.
Profil perkembangan kadar obat dalam darah dapat dibagi ke dalam tiga kategori :
(a) Profil kinetika, di mana obat dimasukkan sekaligus ke dalam sistem peredaran darah (misalnya cara injeksi intra-vena).
(b) Profil kinetika,di mana obat diberikan secara infus. (c) Profil kinetika,di mana obat diberikan secara
ekstravasku-lar (oral, rektal, dan lain-lain).
Untuk obat yang diberikan secara injeksi intravena, semua obat akan masuk sekaligus ke dalam sistem peredaran darah, kemudian jumlah obat dalam darah akan menurun karena obat mengalami proses distribusi dan eliminasi (metabolisme dan ekskresi).
Untuk obat yang diberikan secara infus, kadar obat dalam darah akan naik secara perlahan-lahan sesuai dengan kecepatan infus, dan akan naik terus sampai infus dihentikan atau sampai suatu saat di mana kecepatan eliminasi sama dengan kecepatan infus. Setelah infus dihentikan, kadar obat akan turun kembali seperti halnya setelah pemberian secara injeksi intravena.
Pada pemberian obat secara ekstravaskular(oral, rektal, dan lain-lain), obat akan masuk ke dalam sistem peredaran da-rah secara perlahan-lahan melalui suatuproses absorpsi sampai
mencapai puncaknya, kemudian akan turun.
Gambaran umum bentuk kurva kinetika untuk masing-masing cara pemberian dapat dilihat pada gambar 3, sedangkan bentuk kurva kinetika untuk tiap model kompartemental dapat dilihat pada gambar 4. Adanya suatu kinetika yang pluri-kompartemental biasanya hanya dapat terlihat dengan nyata pada pemberian obat secara injeksi intravena.
Waktu
Gambar 4. Bentuk umum kurva perkembangan kadar obat dalam darah menurutmodelsatu kompartemen (A),modeldua kompartemen (B), danmodel tiga kompartemen (C), pada pemberian obat secara injeksi intravaskular.
KEGUNAAN FARMAKOKINETIKA
Pengetahuan farmakokinetika berguna dalam berbagai bi-dang farmasi dan kedokteran, seperti untuk bibi-dang farmako-logi, farmasetika, farmasi klinik, toksikologi dan kimia medi-sinal.
Bidang farmakologi
Pertama kali, dengan penelitian farmakokinetika dapat di-bantu diterangkan mekanisme kerja suatu obat dalam tubuh, khususnya untuk mengetahui senyawa yang mana yang se-benarnya bekerja dalam tubuh; apakah senyawa asalnya, meta-bolitnya atau kedua-duanya.
Jika efek obat dapat dinilai secara kuantitatif, data kinetika obat dalam tubuh sangat penting artinya untuk menentukan hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh dengan in-tensitas efek yang ditimbulkannya. Dengan demikian daerah kerja efektif obat (therapeutic window) dapat ditentukan.
Bidang farmasetica
Dalam bidang farmasetika, farmakokinetika berguna untuk menilai ketersediaan biologis (bioavailability) suatu senyawa aktif terapeutik dari sediaannya (sediaan yang diberikan se-cara ekstravaskular). Seperti sudah banyak dibuktikan, kualitas zat aktif, jenis dan komposisi bahan pembantu serta teknik pembuatan sediaan yang dipakai dalam pembuatan suatu se-diaan dapat mempengaruhi ketersese-diaan biologis zat aktif dari sediaan tersebut. Sedangkan ketersediaan biologis zat aktif akan menentukan efektivitas terapeutik dari sediaan yang ber-sangkutan.
Selain itu, farmakokinetika dapat membantu menentukan pilihan bentuk sediaan yang paling cocok/baik untuk dibuat. Bidang farmasi klinik
Untuk bidang farmasi klinik, farmakokinetika memiliki beberapa kegunaan yang cukup penting, yaitu :
a) Untuk memilih route pemberian obat yang paling tepat. Apakah harus secara injeksi intravena, atau bisa dengan route lain seperti secara oral, rektal, dan lain-lain. Ini dapat dilaku-kan dengan menilai ketersediaan biologis obat setelah pem-berian dalam berbagai route pempem-berian, dan dengan memper-timbangkan profil kinetika obat yang dihasilkan oleh berbagai route pemberian tersebut.
b) Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapat dihitung aturan dosis yang tepat untuk setiap individu (dosage regimen individualization). Sampai dengan saat ini cara identifikasi farmakokinetika merupakan cara yang paling tepat untuk pengindividualisasian dosis, khususnya untuk obat-obat dengan daerah keija terapeutik yang sempit seperti teofilin, dan lain-lain.
c) Data farmakokiketika suatu obat diperlukan dalam penyu-sunan aturan dosis yang rasional.
d) Dapat membantu menerangkan mekanisme interaksi obat, baik antara obat dengan obat maupun antara obat dengan makanan atau minuman.
Bidang toksikologi
Dalam bidang ini farmakokinetika dapat membantu mene-mukan sebab-sebab terjadinya efek toksik dari pemakaian suatu obat.
Bidang kimia medisinal
Dalam bidang kimia medisinal, pengetahuan farmakokine-tika dan data farmakokinefarmakokine-tika suatu senyawa obat dapat mem-bantu memberikan arah terhadap sintesis senyawa-senyawa obat baru yang lebih unggul: potensi lebih tinggi, stabilitas 6 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
dalam tubuh lebih terjamin, dan profil kinetika yang lebih menguntungkan untuk pemakaian klinik sesuai dengan indi-kasinya.
Sebagai contoh, sintesis senyawa-senyawa obat dari golong-an benzodiazepin. Benzodiazepin mempunyai beberapa indi-kasi seperti untuk pengimbas tidur, sebagai penenang, anti-konvulsan, dan lain-lain. Untuk penggunaan sebagai penenang sekarang telah disintesis beberapa senyawa dengan waktu pa-ruh eliminasi yang cukup besar (50 jam ke atas) seperti etilo-flazepat, dan lain-lain.
FARMAKOKINETIKA DI INDUSTRI FARMASI
Secara garis besar, industri-industri farmasi dapat dibagi ke dalam dua kelompok, yaitu :
I. Industri farmasi yang memproduksi bahan baku (baik se-nyawa aktif terapeutik maupun bahan pembantu), dan sekaligus memproduksi sediaan jadi (tablet, kapsul, obat suntik, dan lain-lain).
II. Industri farmasi yang hanya memproduksi obat jadi. Untuk industri farmasi yang termasuk ke dalam kelompok I, khususnya yang mensintesis senyawa-senyawa aktif tera-peutik baru, penelitian farmakokinetika perlu dilakukan un-tuk mengetahui/menenun-tukan beberapa hal :
— mekanisme kerja obat
— arah sintesis senyawa baru selanjutnya — daerah kerja terapeutika obat
— aturan dosis standar (standard dosage regimen) — route pemberian dan bentuk sediaan yang paling cocok —kualitas obat jadi
— dan lain-lain.
Untuk industri farmasi yang termasuk kelompok II seperti lazimnya industri-industri farmasi yang ada di Indonesia dewa-sa ini, fungsi penelitian farmakokinetika lebih terbatas, ter-utama untuk menilai kualitas sediaan obat jadi yang dihasil-kan, yaitu ditinjau dari segi ketersediaan biologisnya (bio-availability). Fungsi lain yang bisa dikembangkan adalah untuk menilai kembali atau untuk menghaluskan aturan dosis standar yang sudah ditentukan, dengan memperhitungkan data kine-tika senyawa aktif dari sediaan obat yang bersangkutan. Dengan ketersediaan biologis yang tinggi, dosis obat bisa di-perkecil sehingga penggunaan obat bisa lebih ekonomis. Un-tuk industri-industri farmasi di Indonesia, fungsi yang kedua ini semestinya bisa benar-benar dikembangkan, mengingat aturan dosis standar yang dipakai yaitu yang sudah ditetapkan berdasarkan data kinetika obat yang diamati pada orang-orang Barat. Padahal, obat akan digunakan untuk orang-orang Indo-nesia yang belum tentu memiliki respon farmakokinetika yang sama dengan orang Barat terhadap obat-obat yang dipakai. MASALAH YANG DIHADAPI OLEH INDUSTRI-INDUSTRI FARMASI DI INDONESIA
Untuk melaksanakan penelitian farmakokiketika terdapat beberapa masalah yang harus dipecahkan.
Yang pertama adalah masalah tenaga ahli. Untuk penelitian ini diperlukan tenaga ahli khusus untuk analisis farmakokine-tika. Berdasarkan pengalaman penulis, dalam program pen-didikan tinggi farmasi stratum 1 (Sl) di Indonsia, disiplin ilmu ini belum diberikan secara mendalam.
peralatan untuk penentuan kadar obat dalam cairan biologis. Cara penentuan kadar untuk keperluan studi farmakokinetika harus memiliki spesifisitas dan sensitivitas yang cukup tinggi, karena: (a) dalam sampel terdapat senyawalain(baik senyawa endogen maupun metabolit obat sendiri) yang dapat berinter-frensi, dan (b) kadar obat yang harus ditentukan kadarnya re-latif sangat rendah (rata-rata sampai di bawah 1 mcg/ml). Masalah ini bisa dijawab dengan menggunakan peralatan anali-sisyangber-performance tinggi seperti kromatograf cair
penam-pilan- tinggi ("HPLC"), kromatograf gas, TLC-scanner, dan lain-lain, di samping juga diperlukan peralatan ekstraksi dan derivatisasi untuk skala mikro. Untuk senyawa-senyawa anti-biotika dengan tujuan studi tertentu (misalnya untuk studi bioavailabilitas), cara niikrobiologis masih bisa dipakai dan masih merupakan alternatif pilihan.
Masalah yangketiga adalah masalah biaya operasional yang cukup tinggi; yang diperlukan untuk penyiapan sampel, untuk analisis kuantitatif dan untuk pemeliharaan alat.
Dengan adanya masalah-masalah itulah maka belum semua industri farmasi di Indonesia mampu untuk melakukan pene-litian farmakokinetika. Pada saat ini memang ketersediaan biologis suatu sediaan belum ditetapkan sebagai persyaratan sediaan obat, tetapi kalau nanti persyaratan ini ditetapkan, mau tidak mau semua industri farmasi harus melaksanakan pe-nelitian farmakokinetika ini.
PENUTUP
Pengetahuan farmakokinetika bermanfaat dan diperlukan dalam berbagai bidang pekerjaan farmasi dan kedokteran, se-perti dalam bidang farmasetika, farmakologi klinik, farmasi klinik, toksikologi dan kimia medisinal. Karena cukup banyak masalah yang dihadapi untuk melaksanakannya, sampai de-ngan saat ini belum semua industri farmasi diIndonsia mam-pu melakukan penelitian farmakokinetika ini (khususnya uji ketersediaan biologis atau bioavailabilitas), padahal pelaksana-annya cukup penting dalam rangka pelayanan kesehatan yang lebih rasional, efisien dan efektif.
KEPUSTAKAAN
1. Aiache JM, Devissaguet JPh and Guyot-Herrmann AM (Eds.) Ga-lenica 2 — Biopharmacie, Technique et Documentation, Paris, 1978. 2. Rowland M and Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics: Concepts
and Applications, Lea & Febiger, Philadelphia, 1980.
3. Wagner JG. History of pharmacokinetic, Pharmac Ther, 1981; 12 : 537 — 562.
4. Wagner JG. Do you need a pharmacokinetic model, and, if so, which one?, J Pharmacokin Biopharm, 1975; 3(6) : 457 — 477.
5. Wagner JG. Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, 1st ed., Illinois; Drug Intelligence Publications, Inc, Hamilton, 1979.
Farmakokinetika Klinik
dr Budiono Santoso
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Gajah Mada, Yogyakarta
PENDAHULUAN
Semenjak Dostl mengajukan istilah farmakokinetika kira-kira 30 tahun yang lalu, yang kurang lebih diartikan sebagai "ilmu mengenai analisis kuantitatif antara organisma dan obat", maka kita telah melihat perkembangan yang begitu pesat bidang ilmu ini sampai sekarang. Pengertian yang di-cakup dalam definisi dari Dost tadi sebenarnya kalau ditelaah lebih dalam meliputi "analisis matematika dari jumlah dan ak-tifitas obat dalam badan dalam hubungannya dengan waktu". Namun demikian tulisan ini tidak akan membahas panjang lebar mengenai "analisis matematka" seperti yang dimaksud dalam pengertian di atas, tetapi lebih banyak membicarakan tempat dan manfaat dari farmakokinetika dalam klinik, teruta-ma sehubungan dengan perawatan penderita. Ini didasarkan pada kenyataan, analisis matematika dalam badan terutama mengenai jumlah maupun aktifitasnya telah banyak sekali dibahas dalam berbagai tulisan dan penerbitan. Di lain pihak, kemanfaatan farmakokinetika dalam kepentingan klinik se-cara luas sering tidak mendapat perhatianyang layak.
Pengaruh klinik atau terapeutik suatu obat pada seorang pasien sebenarnya merupakan hasil dari daya farmakologik obat tersebut, di man hal yang terakhir ini akan sangat ter-gantung pada kadar yang bisa dicapai pada tempat kerja obat (reseptor). Sayangnya, pengukuran kadar obat pada reseptor hampir selalu tidak dimungkinkan. Namun demikian, karena setiap perubahan kadar obat yang terukur dalam cairan darah secara praktis akan mencerminkan perubahan pada reseptor, dengan pengukuran kadar obat dalam cairan darah akan bisa diperhitungkan atau diramalkan tingkat aktifitas farmakolo-gik yang tercapai (lihat Bagan 1). Tinggi rendahnya kadar obat dalam cairan darah merupakan hasil dari besarnya dosis yang diberikan, dan pengaruh-pengaruh proses -proses alami dalam tubuh mulai dari absorpsi, distribusi, metabolisme sam-pai ekskresi obat.
Dengan melihat alur peristiwa yang tergambar pada bagan satu, sebenarnya farmakokinetika merupakan analisis mate-matika dari proses-proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat. Namun demikian, jika kita kembali kepada
nisi dari Dost tadi, sebenarnya lingkup farmakokinetika seha-rusnya juga mencakup analisis matematika dari aktifitas obat. Perlu dicatat, walaupun perkembangan teknologi modern saat ini telah memungkinkan kuantifikasi kadar sebagian besar obat dalam cairan biologik, misalnya saja dengan teknik kromato-grafi gas, kromatokromato-grafi cairan tekanan tinggi (high pressure
li-quid chromatography; HPLC), spektrometri massa (mass spec-trometry) dan lain-lain, tetapi kuantifikasi aktifitas maupun
pengaruh klinik obat bukan merupakan pekerjaan yang gam-pang, kalau tidak bisa dikatakan sangat sulit. Sehingga sampai saat ini farmakokinetika hampir selalu diartikan sebagai studi kuantitatif dari proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat seperti yang diajukan oleh Greenblatt dan Koch-Weser (1975)2 Penerapan prinsip-prinsip farmakokine-tika dalam penanganan penderita secara langsung atau tidak dikenal sebagai farmakokinetika klinik. Permasalahan yang se-lalu dihadapi oleh klinikus yang berminat terhadap farmako-kinetika adalah, bagaimanakah memanfaatkan secara maksimal pengetahuan tentang kinetika obat untuk kepentingan pena-nganan penderita?
MANFAATDALAM PENERAPAN KLINIK
Walaupun kepentingan dari penerapan farmakokinetika kepada masalah-masalah klinik telah banyak sekali diingatkan dan ditekankan selama bertahun-tahun terakhir ini, tetapi suatu penelaahan terhadap publikasi -publikasi mengenai far-makokinetika dalam berkala -berkala terkemuka di dunia3 telah mengungkapkan, penelitian -penelitian yang berkaitan langsung dengan penanganan masalah -masalah yang dihadapi dalam klinik kebanyakan hanya menjadi tujuan sekunder.
Misalnya, dalam keadaan klinik yang sesungguhnya maka pemberian obat pada pasien lebih sering dengan dosis ganda
(multiple dosing) dibanding dengan pemberian dosis tunggal (single dosing), namun penelitian -penelitian justru lebih
ba-nyak dengan pemberian dosis tunggal baik pada orang sehat maupun penderita. Bagi para klinikus yang berminat dalam farmakokinetika, mungkin akan lebih mudah menerima dan menelaah hasil penelitian dosis berganda dibanding dengan
do-sis tunggal untuk menerapkan hasil tersebut bagi kepentingan penderita.
Manfaat penerapan farmakokinetika bagi kepentingan pena-nganan penderita adalah untuk tuntunan penentuan aturan do-sis (dosage regimen) yang menyangkut besarnya dodo-sis dan in-terval pemberian dosis, terutama untuk obat-obat dengan ling-. kup terapeutik yang sempit seperti teofilina, digoksin,
feni-toina, fenobarbital, lidokain, prokainamida dan lain-lain.
Contoh kasus 1
Misalnya: jika dalam suatu unit darurat dihadapi seorang penderita status asmatikus berat, di mana sebagai tindak lanjut diagnosis dan evaluasi klinik diputuskan untuk memberi-kan terapi teofilina per infus. Dengan melihat beratnya serang-an asma yserang-ang diderita, klinikus menginginkserang-an kadar teofilina dalam keadaan tunak (steady state = C s) sebesar 12 ug/ml. Untuk menentukan berapa kecepatan infus yang perlu diberi-kan, dan berapa besarnya bolus yang diperlukan bisa diper-hitungkan dari perhitungan-perhitungan farmakokinetika:
Kecepatan infus = Cl x Css (rumus 1) Cl adalah klirens tubuh total, yakni menggambarkan ke-mampuan individu untuk mengeliminasi obat yang ditunjuk-kan dengan besarnya volume darah yang dibersihditunjuk-kan dari
Vd= volume distribusiyang merupakan volume hipotetis penyebaran obat dalam cairan tu-buh.
ke1= tetapan kecepatan eliminasi obat per unit waktu.
Persamaan (3) juga bisa ditulis seperti berikut,
t½‚ adalah waktu paroh obat yang menggambarkan lamanya jumlah obat (kadar obat) dalam badan turun menjadi separuh-nya. Karena jika infus diberikan dengan kecepatan yang sudah diperhitungkan tadi, kadar obat dalam keadaan tunak (steady
state) baru akan tercapai 4xt‚, maka untuk kasus-kasus berat
seperti di atas perlu diberikan suatu dosis pengisi (loading) agar tercapai Css dalam waktu cepat.
Besarnya dosis pengisi diperhitungkan,
Contoh kasus 2
Untuk penderita asma yang tidak begitu berat diinginkan kadar teofilina dalam darah sebesar 5 ug/ml dalam keadaan
tunak. Berapa dosis yang diperlukan dapat diperhitungkan dari
Untuk kedua keadaan klinik yang digambarkan pada con-toh kasus 1 dan 2 di atas, kadar terapeutik bisa dicapai dengan memperhitungkan kecepatan infus (contoh 1) atau besarnya dosis oral (contoh 2), jika bisa diketahui nilaivolume distribusi (Vd) maupun waktu paroh (t'%) dan ketersediaan hayati (F) untuk dosis oral.
Salah satu manfaat farmakokinetika dalam klinik, seperti halnya digambarkan pada ke dua contoh di atas adalah untuk menentukan aturan dosis dan pemberiannya setelah parameter-parameter kinetika yang diperlukan bisa diketemukan. Persoal-annya, apakah setiap parameter kinetika harus ditentukan dulu sebelum menentukan aturan dosis dan pemberiannya pada se-tiap penderita? Jelas hal ini tidak dimungkinkan karena akan kehilangan nilai praktis terapeutiknya. Dalam buku-buku standar farmakologi klinik atau farmakokinetika, sebenarnya data mengenai parameter-parameter farmakokinetika dari ber-bagai obat bisa dicari dan dijadikan pedoman untuk memper-kirakan nilai parameter kinetika yang diperlukan (approximate
value). Namun demikian perlu dicatat hal-hal sebagai berikut:
1). Sebagian besar (hampir semua) data kinetika obat di-dapatkan pada orang-orang Barat (ras Kaukasoid), dan makin banyak diketahui adanya variasi antar etnik yang cukup ber-makna untuk beberapa obat.
2). Keaneka-ragaman antar individu dalam satu populasi dari satu kelompok etnik untuk berbagai obat sering terlalu besar untuk bisa diambil suatu nilai perkiraan rata-rata yang dapat diterapkan pada setiap individu.
Manfaat lain dari farmakokinetika adalah mempelajari fak-tor-faktor yang dapat menipengaruhi proses -proses biologik yang dialami oleh obat dalam tubuh mulai dari absorpsi, dis-tribusi, metabolisme maupun ekskresi. Termasuk di sini misal-nya faktor-faktor genetik maupun lingkungan baik lingkungan internal maupun eksternal tubuh. Misalnya dengan mengukur parameter kinetika eliminasi (khusus untuk metabolisme) suatu obat dalam satu populasi, dapat diidentifikasi kemung-.kinan adanya sub populasi yang lain dari umumnya anggota
populasi dalam hal kemampuan metabolisme obat tertentu. Pengukuran waktu paroh (5%) INH dalam suatu populasi akan memberikan gambaran distribusi frekuensi yang poli-modal, di mana individu -individu dalam populasi terbagi se-cara genetik ke dalam kelompok -kelompok asetilator cepat dan asetilator lambat4
Contoh lain, peristiwa-peristiwa saling mempengaruhi (antar aksi obat) dalam tingkat proses -proses biologik ab-sorpsi, distribusi, metabolisme maupun ekskresi dipelajari dan dievaluasi secara in vivo, baik pada orang sakit atau-pun penderita, dengan pendekatan farmakokinetika yakni dengan pengukuran -pengukuran parameter -parameter kine-tika peristiwa -peristiwa di atas5. Misalnya, hambatan
meta-bolisme primidon oleh karena INH dibuktikan secara klinik dengan adanya pemanjangan t½ primidon sesudah pra-perlaku-an INH dibpra-perlaku-andingkpra-perlaku-an tpra-perlaku-anpa pra-perlakupra-perlaku-an INH6.
KEANEKA RAGAMAN ANTAR ETNIK
Seperti telah disinggung di muka, salah satu permasalah-an ypermasalah-ang sering menjadi bahpermasalah-an pertpermasalah-anyapermasalah-an dalam berbagai ke-adaan itu apakah data kinetika suatu obat dari satu
kelom-pok etnik (dalam hal ini umumnya didapat dari ras Kauka-soid) bisa dipakai sebagai dasar untuk pembuatan pedoman aturan dosis dan pemberian pada kelompok etnik lain (ras Negroid dan Mongoloid)? Jawabannya bisa dua kemungkin-an, ya dan tidak. Ini mungkin karena tidak ada perbedaan yang bermakna secara klinik dalam parameter -parameter farmakokinetika antara masing -masing kelompok etnik. Ke-mungkinan lain, untuk beberapa obat ternyata perbedaan-perbedaan antar kelompok etnik ini cukup bermakna klinik sehingga memerlukan penyesuaian aturan - aturan dosis pada kelompok etnik lain sesuai dengan parameter-parameter kine-tik yang didapat pada populasi yang bersangkutan.
Keaneka ragaman antar etnik ini mungkin disebabkan karena adanya perbedaan dalam frekuensi gen dalam
popula-si yang bersangkutan untuk variapopula-si obat yang di bawah penga-ruh gen monogenik (polimorfisme genetik) atau oleh karena perbedaan-perbedaan dalam faktor -faktor lingkungan internal maupun eksternal yang bisa berpengaruh terhadap proses-proses kinetika (terutama metabolisme).
Misalnya, keaneka ragaman metabolisme isoniazid yang be-rupa reaksi asetilasi menjadi asetil -isoniazid. Individu-individu dalam populasi terbagi menjadi asetilator cepat dan asetilator lambat, di mana ciri genetik masing-masing di bawah gen
do-minan (R) dan resesif (r). Frekuensi asetilator pada masing-masing kelompok etnik sangat berbeda. Pada ras Mongoloid sebagian besar tergolong ke dalam asetilator cepat dengan ni-lai waktu paro (t½) kurang dari 2 jam, sedangkan pada ras' Kaukasoid atau Negroidfrekuensi asetilator cepat sedikit lebih rendah dari pada asetilator lambat7.
Pada gambaran histogram, frekuensi distribusi waktu paro INH dalam kepustakaan nilai antimode yang memisahkan asetilator cepat dan lambat disebutkan 2 jam, di mana nilai waktu paro INH kurang dari 2 jam adalah asetilator cepat4.
Penelitian terhadap orang-orang Indonesia suku Jawag menun-jukkan; nilai antimode t½ - INH yang memisahkan asetilator cepat dan lambat tidak terletak pada nilai 2 jam, tetapi antara 2½ - 3½ jam. Mengapa bisa terjadi pergeseran distribusi nilai t½ - INH ini sulit diterangkah. Tetapi analisis lebih lanjut dari data kinetika yang didapat menunjukkan, nilai rata-rata volume distribusi (Vd) pada subyek -subyek Indonesia • Jawa tadi sebesar 89% ± SEM 3%berat'badan.
Nilai volume distribusi pada kepustakaan4,9 rata-rata
dilapor-kan sebesar 61%. Jika dilihat rumus,
maka kemungkinan pergeseran ke kanan nilai antimode yang memisahkan asetilator cepat &lambat pada populasi Indonesia - Jawa menjadi antara 2½ - 3½ jam dibandingkan dengan nilai 2 jam pada ras Kaukasoid (Gambar 1), disebabkan oleh karena tingginya nilaivolumedistribusi (Vd).
Jika dilihat kecepatan metabolisme rifampisin, pada buku-buku standar disebutkan, nilai t½ sesudah pemberian dosis 600 mg bervariasi antara 1½ - 4 jam. kadar puncak obat aktif yang dicapai sesudah pemberian 600 mg disebutkan berkisar antara 7 - 10 ug/ml. Penelitian sementara pada subyek-subyek Indonesia - Jawa (Santoso & Suryawati, 1984, belum
N
INH • T1/2 Gambar 1. Gambaran histrogram frekuensi distribusi dari waktu paro INH pada populasi Kaukasoid (atas) dan pada populasi Indonesia Java (bawah).
Antimode yang memisahkan asetilator cepat (dengan genotipe RR dan Rr) dan asetilator lambat (dengan genotipe rr) terletak pada nilai t½ 2 jam pada orang Kaukasoid dan antara 2½ - 3½ jam pada orang-orang Indonesia Jawa.
publikasi) menunjukkan sesudah pemberian dosis600 mg, nilai t½ beragam antara 4 - 12 jam dengan kadar puncak an-tara 17 • 29 ug/ml. Perbedaan data kinetikayang didapat se-perti ini mungkin mengharuskan untuk memse-pertimbangkan kembali aturan dosis pada subyek-subyekIndonesia - Jawa, jika diingat kemungkinan pengaruh -pengaruh toksisdari ri-fampisin.
Masih banyak lagi contoh-contoh tentang adanya perbeda-an perbeda-antar kelompok etnik dalam parameter -parameter kinetika dari obat. Perbedaan ini mungkin relatif kecil, mungkin bisa juga besar dan mempunyai makna klinik yang mengharuskan penyesuaian aturan dosis. Perlu dicatat bahwa perlu tidak-nya untuk melakukan penyesuaian aturan dosis pada suatu populasi tidak hanya dengan melihat perbedaan parameter ki-netika (misalnya t½) tetapi juga mempertimbangkan lebar & sempitnya lingkup terapeutik(therapeutic range) kadar obat. Untuk obat-obat dengan lingkup terapeutikyang lebar, ber-arti jarak antara kadar efektif minimal dan kadar toksik mini-mal lebar, perbedaanparameter kinetik tertentu tidak mem-bawa konsekuensi apa-apa. Tetapi untuk obat-obat dengan lingkup terapeutikyang sempit, adanya variasi kinetika
se-dikit sudah membawa konsekuensiyangsangat penting.
KEANEKA-RAGAMAN ANTAR INDIVIDU
Kalau dikatakandi muka bahwa untuk beberapa obat ter-nyata didapati perbedaanyang cukup bermakna klinik dalam parameter-parameter kinetika antara kelompok-kelompok etnik, maka pada individu-individu dalam satu populasipun akan didapati keaneka- ragaman kinetikayangmungkin cukup berarti, terutama untuk obat-obat dengan lingkup terapeutik yang sempit.
Seperti telah dikatakan, keaneka -ragaman biologik antar in-dividu dalam proses--proses kinetika (terutama metabolisme) mungkin berasaldari faktor-faktor genetik(genetic make-up) atau faktor-faktor lingkungan (lingkungan internal dan ekster-nal)10. Faktor-faktor non-genetik meliputi penyakit -penyakit,
keadaan kurang gizi, umur, pengaruh obat-obat yang diguna-kan bersamaan (antar aksi obat) dan lain-lain, termasuk faktor kebiasaan (merokok), dan kontak dengan cemaran -cemaran lingkungan (misalnya pestisida).
Penyakit-penyakit pada organ eliminasi misalnya hepar atau ginjal akan mengurangi kemampuan eliminasi obat dengan akibat turpnnya nilai klirens (Cl) obat, atau memanjangnya
nilaiPh. Bagaimanakah aturan dosis obat pada keadaan gang-guan-gangguan fungsiorgan seperti ini? Jelas akan diperlukan
suatu penyesuaian dosisyang tepat dengan kemampuan eli-minasi tubuh terhadap obatyang bersangkutan. Pada
keada-an gkeada-anggukeada-an fungsi ginjal, penyesuaikeada-an dosis bisa dikerjakkeada-an dengan memberikan dosis obatyang sesuai dengan kemam-puan faal ginjalyang diukur dengan nilai klirens kreatinin. Nilai klirens kreatinin memang memberikan gambaran kuan-titatif faal ginjal. Aturan -aturan atau rumus-rumus penyesuai-an dosis pada gpenyesuai-anggupenyesuai-an faal ginjal bpenyesuai-anyak dijumpai dalam buku-buku standar dan dibuat berdasarkan menurunnya nilai klirens kreatinin.
Jika pada gangguan faal ginjal, ada parameter kuantitatif yang bisa dipakai untuk mengukur faal ginjal sehingga penye-suaian dosis bisa dilakukan berdasarkan baik buruknya faal saat itu, maka tidak demikian halnya dengan gangguan faal hati. Tidak adaparameterkuantitatifyang bisa dipakai untuk mengukur fungsi hati, sehingga pada keadaan gangguan fungsi hati jika akan melakukan penyesuaian dosis obat tidak ada petunjukyang tepat. Sayangnya, sampai sekarang orang tidak bisa menentukan satu obat ujiyang bisa dipakai untuk meng-ukur kemampuan metabolisme hati untuk segala macam obat11. Walaupun pada mulanya orang banyak menaruh harap-an bahwa dengharap-an mengukur parameter-parameter eliminasi
antipirin sebagai substratmodel metabolismedihati, dapat di-ketahui kemampuan fungsi metabolisme hati untuk obat-obat lain, ternyata korelasi antara parameter- parameter eliminasi
antipirin dengan obat lainterlalu kecil.
Kesulitan yang sama juga dihadapi jika menjumpai kasus-kasus malnutrisi. Walaupun secara umum sering ada anggap-an bahwa pada keadaanggap-an malnutrisi selalu terjadi penurunanggap-an kemampuan eliminasi obat, tetapi perubahan-perubahan pato-fisiologik pada malnutrisiyangbisa mempengaruhi kemampu-an eliminasi obat skemampu-angat kompleks 12. Perubahan-perubahan
juga meliputi proses- proses absorpsi, distribusi, metabolisme maupun ekskresi obat. Perubahan kinetikayang dialami oleh satu obat belum tentu sama dengan perubahanyangdialami
obat lain. Sebab contoh, pada kwashiorkor terjadi penurunan kemampuan eliminasi isoniazid 13, tetapi sebaliknya dengan
sulfa-diazin justru terjadi kenaikan kecepatan eliminasi 14
Klirens (Cl) isoniazid pada 8 orang penderita tbc yang disertai hipoproteinemia, dengan rehabilitasi nutrisi selama 4 minggu naik dari 16.0ƒ SEM 2.6 1/jam menjadi 19.9ƒ 1/jam8(lihat
gambar 2). Ini menunjukkan adanya penurunan kemampuan metabolisme INH pada keadaan malnutrisi, yang kemudian kembali membaik sesudah perbaikan gizi.
Gambar 2. Klirens INH pada 8 orang penderita tbc dengan hipo-albuminemia pada saat masuk (I) sebesar 16.0 ƒ SEM 2.6 L/jarn dan
se-sudah rehabilitasi nutrisi dan terapi anti tbc selama 4 minggu (II) sebesar 19.9
12 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
Dari uraian di atas, maka tidak mungkin untuk membuat pedoman penyesuaian dosis pada keadaan malnutrisi untuk semua obat. Setiap obat akan mengalami perubahan-perubah-an kinetik (kalau ada) sesuai dengperubahan-perubah-an sifat-sifat fisiko kimiawi dan kinetik masing-masing.
Individualisasi dosis obat pada setiap pasien dengan kondisi khusus yang potensial bisa merubah parameter -parameter kinetika . obat, harus dibarengi dengan monitoring terapi. Besarnya dosis yang diberikan, efek terapeutik yang didapat-kan, dan efek toksik yang mungkin timbul harus selalu di-timbang-timbang. Jika memungkinkan, pengukuran kadar obat dalam plasma akan sangat membantu individualisasi dosis, terutama untuk obat-obat dengan lingkup terapeutik yang sempit. Walaupun pendekatan-pendekatan farmakokinetika su-dah diambil untuk individualisasi dosis, hal ini tidak bisa me-ngesampingkan pentingnya tindakan monitoring terapi baik secara klinik terhadap tercapainya terapeutik dan timbulnya efek toksik, maupun secara laboratorik.
PENELITIAN FARMAKOKINETIK DI INDONESIA Salah satu hambatan dalam penelitian farmakokinetika di Indonesia umumnya yaitu kurangnya sarana untuk peng-ukuran kadar obat dalam cairan biologik. Namun demikian kalau toh alat-alat yang canggih memang di luar kemampuan setiap laboratorium untuk mengadakannya, maka alat-alat yang relatif lebih murah seperti spektrofotometer maupun spektrofluorometer masih banyak bermanfaat.
Salah satu masalah yang dihadapi saat ini, seperti diuraikan di depan adalah perlunya data kinetika dari populasi (popula-tion kinetics) orang-orang Indonesia untuk obat-obat ter-tentu. Sehingga penelitian -penelitian kinetika pada populasi dari berbagai kelompok etnik di Indonesia mungkin perlu mendapatkan perhatian.
Kalau data parameter kinetika obat biasanya didapatkan dari orang sehat dengan cara pemberian dosis tunggal (single dose study), maka untuk penerapan dalam klinik perlu diteliti kinetika obat-obat pada kondisi -kondisi klinik khusus dengan cara pemberian dosis berulang (multiple dosing). Ini nantinya akan lebih mudah diterima dan dipakai oleh klinikus dalam pertimbangan-pertimbangan terapi pada kondisi yang bersang-kutan. Pengaruh-pengaruh dari cemaran-cemaran lingkungan, pengaruh penyakit -penyakit, pengaruh status gizi dan lain-lain terhadap kinetika obat mungkin menarik untuk diteliti.
KEPUSTAKAAN
1. Dost FH. Der Blutspiegel : kinetik der konsentration Sablaufo in der kreislauffussigheit. Leipzig : Thieme. 1953.
2. Greenblatt DJ. & Koch Wosser J Clinical Pharmacokinetics. N Eng J Mod 293 : 702 - 705.
3. Tognoni G Bellantuono C Bonati M D'Incalli M Gerna M Latini R Mandelli M Porro MG and Riva E. Clinical relevance of Pharma-cokinetics. Clinical PharmaPharma-cokinetics. 1980; 5 : 105 - 136. 4. Weber WW & Hein DW. Clinical pharmacokinetics of isoniazid.
Clinical Pharmacokinetics, 4 : 401 - 422.
5. Park BK & Brockonridge AM. Clinical implications of enzyme in-duction and enzyme inhibition. Clinical Pharmacokinetics, 1981; 6 : 1 - 24. (bersambung ke halaman 66)
Monitoring Kadar Terapeutik Obat
dr Armen Muchtar
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas
Indo-nesia, Jakarta
PENDAHULUAN
Yang dimaksud dengan monitoring kadar terapeutik obat adalah pemeriksaan secara berkala kadar obat dalam darah guna membantu klinisi dalam menetapkan dosis obat yang da-pat menyembuhkan atau mengobati penyakit penderita. Per-lunya monitoring kadar obat dalam tubuh sudah lama dikemu-kakan, antara lain oleh WilliamWethering, ketika fox glove yang mengandung glikosida kuat mulai digunakan, ia meng-himbau agar obat yang manjur ini tidak dengan begitu saja di-tolak penggunaannya, semata-mata karena adanya efek sam-pingyang berbahaya dan sukar dkendalikan.
Dasar-dasarmonitoring kadar terapeutik obat mulai dirin-tis oleh Brodie dan kawan-kawan ketika mereka berhasil me-ngukur kadar quinidine dalamplasmamanusia dengan menggu-nakan fluarometer' . Arti klinis dari pemeriksaan ini kemudian1
diungkapkan oleh Sokolow2, ketika ia dapat memperlihatkan
adanya perbedaan interindividuil kadar quinidin plasma se-banyak 5 kali pada dosis 3 gram per hari pada pengobatan arit-mia. Berdasarkan pengalamannya dalam memonitor kadar qu-inidin dalam serum, ia menyimpulkan sebagai berikut3
* Efektivitas quinidin dalam pengobatan aritmia atrium kro-nik dan pencegahan aritmia rekuren, serta timbulnya intoksi-kasi quinidine terlihat mempunyai korelasi yang lebih dekat dengan kadar ketimbang dosis.
* Karena kadar quinidin dalam serum dapat bervariasi lebih besar dari variasi dalam dosis, maka kadar dalam serum meru-pakan indilcasiyang lebih terpercaya bila diduga ada toksisitas. * Walaupun lebih penting dari dosis, sebaiknya kadar dalam serumtidak dianggap sebagai satu-satunya faktor yang mempe-ngaruhi toksisitas. Keparahan penyakit, deplesi elektrolit, in-feksi, ikut pula menentukan toksisitas.
Semenjak itu, sejalan dengan penemuan alat-alat baru yang sensitif untuk pemeriksaan kadar obat dalam darah, terjadi
perkembangan pesat dalam penelitian dan analisis hubungan antara dosis -kadar-respon penderita. Secara konsepsionil, de-wasa ini hubungan tertera dalam Gambar I. Secara matematis, hubungan itu oleh Wagner dirumuskan sebagai berikut :
Css = kadar dalam keadaan steady state, fD = fraksi dosis yang masuk dalam sirkulasi sistemik, t1⁄2 = waktu paruh obat dalam plasma, Vd = volume distribusi, T = interval pemberian Obat.
INDIVIDUALISASI DOSIS DALAM FARMAKOTERAPI
Dalam praktek, pemberian obat pada umumnya didasarkan atas dosis rata-rata, yaitu dosis yang diperkirakan memberikan efek terapeutik dengan efek samping minimal. Bila dosis rata-rata itu tidak menimbulkan efek sama sekali atau sudah me-nimbulkan efek yang berlebihan, biasanya dokter dengan se-gera menghentikan pengobatan karena dianggap 'tidak cocok' bagi penderita, tanpa perlu mempertimbangkan apakah do-sis yang diberilcan itu memang sudah sesuai dengan kebutuhan penderita. Pentingnya individualisasi dosis menjadi semakin beralasan ketika Brodie dkk. memperlihatkan bahwa ada per-bedaan spesies, strain dan individual dalam kecepatan meta-bolisme obat4 . Kemudian, Hammer dan Sjoqvist menemukan
ada perbedaan individual sebesar 30 x lipat dari kadar "ste-ady state" desmetil imipramin yang diresepkan pada suatu do-sis tertentu5 . Perbedaan individuil kadar obat dalam keadaan
"steady state" ini barangkali tidak menimbulkan masalah da-lam penentuan besar dosis bila 'Therapeutic window" dari obat yang bersangkutan cukup besar. Tetapi bila "therapeutic window" suatu obat sempit, individualisasi dosis menjadi pen-ting, karena perbedaan dosis yang kecil saja (dalam mg/kg BB) sudah dapat menimbulkan perbedaan nyata dalam res-pons. Individualisasi dosis dengan mudah dapat dilakukan
Gambar 1. Faktor-faktor yang menentukan hubungan antara dosis dan efek obat.
la efek obat mudah diukur, sehingga besar dosis dapat dititra-si sesuai dengan intendititra-sitas respons yang sedang diamati. Bila respons penderita sukar diamati dengan segera, misalnya kare-na tujuan pengobatan bersifat profilaksis, atau sukar membe-dakan efek akibat dosis berlebihan dengan gejala penyakit, titrasi dosis hanya dapat dilakukan dengan baik berdasarkan panduan kadar obat dalam darah. Dengan demikian dapat di-ringkaskan bahwa monitoring kadar terapeutik obat berman-faat dilakukan guna menentukan dosis dari obat-obat yang : * kecepatan metabolismenya berbeda nyata secara individual * mempunyai "therapeutic window" yang sempit
* efek terapeutiknya sukar atau tidak segera dapat diukur * gejala penyakit sukar dibedakan dengan efek samping obat * kecepatan metabolisme mudah jenuh
OBAT-OBAT YANG KADARNYA PERLU DIMONITOR Monitoring kadar obat dilakukan atas persyaratan respon sekelompok penderita mempunyai korelasi yang lebih baik dengan dosis, dan korelasi itu cukup kuat sehingga dapat diper-lihatkan pada setiap penderita. Sebelum monitoring itu diker-jakan secara rutin, terlebih dahulu perlu ada penelitian klinis yang terkontrol guna memperlihatkan adanya hubungan an-tara kadar plasma dengan respon klinis. Disain dari penelitian seperti ini tergantung pada respon yang dituju, yaitu mungkin efek terapeutik atau efek toksik atau kedua-duanya. Obat-obat yang telah diuji pada percobaan klinik yang terkontrol meme-nuhi persyaratan tersebut di atas tidak banyak, tetapi merupa-kan obat-obat penting, sebagian diantaranya masih
diperdebat-14 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
kan manfaat untuk memonitoring kadarnya, karena bila cer-mat, respon klinis penderita masih dapat diamati. (Tabel 1). Tabel 1. Obat-obat yang kadarnya sering dimonitor secara rutin. Obat Kesaran kadar
terapeutik Penjelasan
Fenitoin 10-20 mcg/ml Esensial untuk terapi yang ra-sional karena adanya satu
rati-on kenetik
Teofilin 5-20 mg/ml Esensial untuk terapi rasional sewaktu serangan akut.Variasi kenetl individual yang sangat besar; toksisitas hebat pada ka-dar 25 mg/ml.
Litium 0,6-1,2 mcg/1 untuk mencegah efek toksik Fenobarbital 15-20 mg/ml mencegah therapeutic failure
pada febrile convulsion.
Karbama zepin 5-10 mcg/ml membedakan "therapeutic
fa-ilure" dengan efek toksik
(pu-sing, ataksia, diplopia) Valproate 50-100 mcg/ml Farmakokinetikanya
kom-pleks, masih perlu uji klinik Quinidin 4-6 mcg/ml Masih perlu diteliti dengan
alat yang lebih sensitif (HPLC) Prokainamida 4-6 mcg/ml membedakan therapeutic
fai-lure dengan efek toksik Aminoglikosida
- Gentamisin 5-10 mcg/ml untuk mencegah ototoksisitas yang irreversibel
Antidepresan trisiklik
Amitriptilin AT+NT Hanya untuk depresi (AT)
Nortriptilin
120-250 mcg/ml endogen
(NT) 50-150 mcg/ml untuk segera mencapai kadar terapeutik Imipraimin (I) 150-300 mcg/ml
Digoksin 0,5-2 mcg/ml Untuk diagnosis intoksikasi INTERPRETASI HASIL PEMERIKSAAN KADAR
Haruslah disadari bahwa pemeriksaan kadar obat dalam ca-iran biologik merupakan bagian yang tak terpisahkandari " phar-maco therapeutic audit" yang tujuannya untuk memperbaiki kualitas terapi obat. Tujuan ini hanya dapat dicapai bila ada 'dialog' antara klinisi yang meminta pemeriksaan dengan la-boratorium pemeriksa. Dalam praktek, tujuan dari m onito-ring akan tercapai dengan baik bila permintaan itu dilengkapi dengan data klinis yang diperlukan untuk interpretasi (Tabel 2), dan pemeriksaan dilakukan secara berulang selama terapi pemeliharaan. (Gambar 1). Interpretasi hasil pemeriksaan ka-dar obat dalam plasma memerlukan berbagai macam data kli-nis yang lebih banyak dari data klinis yang diperlukan untuk menginterpretasikan hasil pemeriksaan kimia klinik untuk di-agnostik. Kecuali untuk tolerasi glukosa, pemeriksaan kimia klinik bila perlu hanya memerlukan puasa malam hari. Waktu
karena zat yang hendak di periksa dalam knnia klinik relatif kadarnya stabil dari jam kejam berkat adanya peranan heme-ostasis tubuh. Dilain pihak interpretasi pemeriksaan kadar terapeutik obat memerlukan data klinis yang berguna untuk memperhitungkan secara matematis besarnya dosis dan atu-ran pemberian, bila resimen dosis harus diubah agarmencapai kadar terapeutik (Gambar2).
Gambar2 . "Flow chart" monitoring kadar terapeutik obat.
UJI KUALITAS DALAMMONITORING
Uji kualitas dalam analisis kadar obat terdiri atas dua bentuk, yaitu uji kualitas internal (control) dan uji kualitas external (inter laboratory quality control). Uji kualitas internal bertujuan untuk mengawasi keseksamaan (precision, relibili-ty, reproducibility), sedangkan uji kualitas external terutama bertujuan untuk menguji ketepatan (accuracy) dari metode pengukuran. Dalam uji kualitas internalyang dimonitor adalah penyimpangan hasil pengukuran yang jauh dari harga rata-rata, yang barangkali terjadi karena kekurangcermatan peme-riksa atau gangguan keandalan (performance) dari alat-alat yang digunakan, sedangkan dalam uji kualitas externalyang d i-monitor adalah sensitifitas serta spesifisitas alat, serta kean-dalan prosedur ekstraksi dari masing-masing laboratorium.
Uji kualitas dalam monitoring kadar terapeutik obat mulai menarik perhatian ketika Richens6 melihat adanya perbedaan
besar dari hasil pengukuran kadar fenitoin dari sampel darah yang sama sumbernya yang dikirim ke enam laboratorium. Pada tahun 1976, Pippenger dkk7 mempublikasikan hasil
uji kualitas yang dilakukan secara tersamar dengan menggu-nakan 3 pooledsera yang masing-masing berisi4macam anti-konvulsan. Sampel dikirim ke laboratorium yang melayani pemeriksaan kadar obat, dan hasilnya dibandingkan dengan ha-sil pengukuran oleh 5 laboratorium yang luas pengalaman-nya dalam pengukuran kadar obat anti konvulsan. Ternyata ada perbedaan yang sangat besar, dimana pada beberapa ka-sus ditemui coefficient of variation sebesar504% (Tabel 3).
Dengan demikian, uji kualitas merupakan hal yang penting dalammonitoring kadar obat, karena hasil pengukuran yang
2 Data penderita yang diperlukan untuk menjawab permin-taan monitoring
Nama obat yang akan dianalisis
Nama penderita, umur, kelamin dan berat badan Nama pengirim dan alamat
Riwayat singkat penyakit Kehamilan
Alasan untuk memerlsa kadar Analsis yang terakhir
Tanggal dan jam pengambilan sampel Tanggal dan jam terakhir minum obat Kadar kreatininserum
Daftar dari semua obat yang diminum pada waktu yang sa-ma (dosis, bentuk sediaan,interval pemberian, awal pengoba-tan/perubahan dosis)
Tanda-tanda perbafican oleh pengobatan atau tanda-tanda efek samping
Data lain yang dirasa perlu
tidak tepat akan menuntun pengobatan kearah yang salah. Pengertian yang sesungguhnya dari uji kualitas yaitu pengece-kan terhadap setiap langkah pemeriksaan, mulai dari pengam-bilan sampel sampai pada penyerahan hasil pemeriksaan dan interpretasinya kepada dokter yang meminta. Meskipun demi-kian, uji kualitas seringkali diartikan secara sempit, yaitu uji kualitas yang terbatas pada prosedur dan teknik pemeriksaan laboratorik saja.
SUMBER KEKELIRUAN DALAM MONITORING K ADAR OBAT
Seringkali tidak disadari bahwa kealpaan atau kekeliruan dapat terjadi pada tahap-tahap yang mendahului analisis la-boratorik. Pemberian obat yang waktunya tidak sesuai dengan yang diintruksikan, pengambilan sampel darah yang tidak te-pat waktunya, sampel darah yang tidak cukup dan terjadi-nya hemolisis karena hisapan darah ke dalam tabung yang terlalu cepat adalah kesalahan yang sering terjadi. Karet pe-nutup tabung reaksi dan kanula dapat menimbulkan persoalan karena mengandung zat yang dapat menggeser obat dari ika-tan protein, dan alat yang terlepas diikat oleh sel darah me-rah8.
Satu titik lemah dalam monitoring ialah perubahan yang terjadi selama obat disimpan secara invitro dalam tabung plas-tik. Berapa lama sampel darah dapat dibiarkan sebelum dipu-sing? Bagaimana pengaruh kecepatan pusingan terhadap kadar obat dalam plasma? Apakah sampel harus disimpan pada su-hu kamar atau dalam lemari es? Apakah sampel harus dibeku-kan dan apa pengaruh pencairan kembali dengan cara pemana-san?
Perbedaan individual dalam ikatan obat -protein plasma per-lu diperhitungkan dalam menginterpretasikan hasil pemerik-saan kadar obat dalam plasma. Seringkali dikemukakan bahwa yang penting untuk diukur adalah kadar obat bebas, yang tidak terikat protein plasma, karena jumlahnya lebih mencer-minkan kadar obat pada reseptor. Kenyataannya, kebanyakan metoda pengukuran yang ada saat ini adalah mengukur kadar obat total, balk terikat maupun yang bebas. Perbedaan indi-vidual dalam jumlah obat yang tak terikat protein plasma
se-Tabel
ringkali terjadi karena adanya perbedaan sifat protein, penga-ruh obat lain yang diberikan bersama, pengapenga-ruh penyakit,
serta sifat fisik dari obat yang diberikan.
Metabolit aktif dapat mempersulit interpretasi kadar obat dalam darah, karena sifat-sifat farmakokinetika dan farmakodi-namika metabolit tidak dkctahui. Kesulitan dengan metabo-lit adalah belum semuanya dapat diukur serentak dengan
me-ngukur kadar zat asalnya.
Tabel 3. Hasil uji kualitas external obat antikonvulsan oleh penger dkk7
O b a t Jumlah labo- Rata2 Coefficient Kisaran torium yang of variation (meg/ml)
ikut (%) Fenitoin 109 13,1 57,3 00 - 70,0 5 12,8 15,7 10,7 - 16,0 Fenobarbital 108 49 50,8 0,0 - 64,0 5 48,1 17,1 34,9 -57,0 Primodon 93 12,3 77,2 0,0 -83 5 12,5 11,5 100-13,5 Etasuksemid 71 14,9 504,7 0,0 - 633,3 5 1,4 156,4 0,0-5.0
PERSONIL D AN PERALATAN DALAM MONITORING. Sesuai dengan kemampuan personil, kegiatan monitoring kadar terapeutik obat dapat dibagi atas dua kelompok; perta-ma yang mengeijakan pengukuran dan kemudian melaporkan hasilnya, dan yang kedua selain melakukan pengukuran dan pelaporan hasil, mempunyai kemampuan untuk berdialog de-ngan dokter pengirim sehubude-ngan dede-ngan statusklinik dan far-makologik penderita. Sesungguhnya yang diharapkan adalah monitoring yang terintegrasi ke dalam therapeutic audit yang bertujuan memperbaiki kualitas farmakoterapi. Dalam hal ini, seorang ahli farmakologi klinik mempunyai peranan sentral dalam kegiatan monitoring kadar terapeutik obat, karena la-tar belakang pendidlkannya dalam kedokteran dan farmako-kinetika klinik (Tabel 4).
Tabel 4 Pengukuran kadar obat dalam plasma sebagai bagian dari
therapeutic audit (Sjogvist)9
Pihak yang
terlibat Keahlian dalam kologi Klink. Analisis obat Terapi
Analisis obat Ahli farmako-logi klinik Dokter prak-tek ya Mengetahui prin-sip tidak tidak Prinsip dan pandangan global ya, dalam bidangnya tidak ya tidak
Peralatan yang digunakan untuk monitoringkadar obat me-ngalami banyak kemajuan dalam waktu 10 tahun yang ter-akhir (Tabel 5). Antara tahun 1950-1960,fotometer merupa-kan alat utama untuk pengukuran kadar obat. Dengan alat ini diperlukan volume sampel yang besar, teknik estraksi membu-tuhkan waktu dan majemuk, kurang sensitif dan banyak gang-guan, sehingga kurang disukai untuk monitoring.
Tabel 5. Metode pengukuran kadar obat dalam darah
Sfektrofotometri dan kalorimetri
Flame fotometry Bioassay Fluarometry
Kromatografi: TLC, CLC, HPLC
Ligand assays: RIA, EIA, Mass fragmentography (GC-MS)
Pada permulaan tahun 1960 kromatografi gas-cair (GLC) mulai diperkenalkan. Kelebihan dari fotometri yaitu pemerik-saan lebih spesifik, karena alat ini mampu memisahkan dan merlgukur kadar lebih dari satu macam obat. Kekurangannya alat ini memerlukan penanganan oleh teknisi yang terlatih. Perkembangan baru dalam GLC adalah pemanfaatan detektor, terutama detektor nitrogen-fosfor yang bertujuan untuk me-ningkatkan sensitifitas alat, sehingga hanya sedikit sampel darah yang diperlukan.
Kemudian muncul teknkradioimmunoassay yang memung-kinkan pengukuran kadar obat dalam volume kecil. Satu tero-bosan dalam teknilc radioimmunoassay adalah pengembangan
enzyme immunoaasay (EMIT) dapat memeniksa kadar obat dari sediaan sebanyak 50 mcl. Setelah kurva harian selesai di-buat, pengukuran setiap sediaan dapat dilakukan dalam waktu beberapa menit saja. Kelebihan EMIT adalah sampel darah yang diperlukah cukup kecil, prosedur sederhana dan hasilnya cepat diperoleh, serta akurat (Tabel 6).
Tabel 6. Uji kualitas pengukuran kadar fenitoin dengan menggunakan berbagai metoda (Page dan Richens)
M e t o d a Jumlahlaboratorium Jumlah hasilpemeriksaan
Jumlah percoba-an ypercoba-ang di luar 95% confidence limits (%). GLC senyawa asal 34 691 64 (9,3%) Turunan 51 904 47 (5,2%) Spektro-fotometri 10 138 41 (30 %) Kromato- 3 83 13 (16 %) grafi lapis tipis (TLC) EMIT 8 68 2 (2,9%)
Suatu metoda baru yang praktis dan banyak disukai dewasa ini adalah kromatografi cair bertekanan tinggi (HPLC). Kelebihannya dari kromatografi gas-cair adalah dalam keteta-patan, kesederhanaan dan ketepatan analisis, serta pemeriksaan
serentak dari zat asal dan metabolitnya.
Dalam memilih peralatan dan metoda mana yang hendak digunakan dalam monitoring, tidak ada patokan yang mudah untuk diikuti. Biasanya hal itu tergantung pada:
- pengetahuan tentang kebaikan dan kekurangan masing-ma-sing metoda
- kecakapan personil untuk mengatasi hambatan yang mung-kin dihadapi
- nilai klinis dari obat yang hendak diukur kadarnya - sistem penyediaan, pemeliharaan dari servis dari alat dan
reagensia yang diperlukan.
Berdasarkan kriteria tersebut, dewasa ini dianggap EMIT ada-lah alat yang baik untuk pelayanan rutin yang banyak, sedang-kan HPLC lebih cocok untuk penelitian dan untuk pelayanan yang permintaanya tidak banyak.
Masalah dana untuk pengadaan alat laboratorium ini seyog-yanya tidak menjadi persoalan bila kebutuhannya ada, dan
Disajilcan pada Seminar Berkala I Ikatan Ahli Farmakologi dan Simpo-sium Farmakokinetika Klinik - Yogyakarta, 3 - 4 Desember 1984.
berdasarkan cost-benefit analysis ada manfaatnya buat pende-rita.
KEPUSTAKAAN
1. Brodie BB and Underfriend S. Estimation of quinine in human plasma, with note on estimation of quinidine. J. Pharmacol and Exper. Therap. 1943; 78: 154.
2. Sokolow M and Edgar AL. Blood quinidine concentration as a guide in the treatment of cardiac arrythmias. Circulation 1950; 1:576-592.
3. Sokolow M. SOme quantitative aspects of treatment with qui-nidene. Ann Int Med, 1956; 45:482-588.
4. Brodie BB. On mice, microsomes, and man. Pharmacologist 1964;6:12-26.
5. Hammer, W. Sjoqvist F. Plasma levels of monomethy lated tri-cyclic antidepresants during treatment with imipramine-like compounds. Life sci 1967; 6: 1895-1903.
6. Richens A. Results of a phenytoin quality control scheme Cli-nical Pharmacology of Antiepileptic Drugs, Springer, 1975 p 293.
7. Pippenger CE, et al. Interlaboratory variability in determination of plasma antiepileptic drug concentration.
Arch Neurol. 1976; 33: 351-355.
8. Piafsky KM, Borga O. Inhibitor of drug protein binding in 'Va-cutainer'. Lancet 1976; 2: 963-964
9. Sjoqvist F. Therapeutic Drug Monitoring Twenty Years Expe-rience. 2nd World Conference of Clinical Pharmacology and Therapeutics (Lemberger L and Reidenberg M: eds), 1983; Ju-ly 31-August 5: 38-63
10. Page J and Richens A. Quality Control of Routine Drug Assays. Syva Monitor. The Bulletin of Therapeutic Drug Monitoring 1982;11: 1-4..
Ketersediaan Hayati Obat
Dr M. Masri Apt
Jurusan Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Gajah Mada, Yogyakarta
PENDAHULUAN
Kegiatan industri farmasi di Indonsia yang telah ada sejak puluhan tahun yang lalu, telah mendapatkan momentum per-kembangan yang pesat. Ini karena prioritas yang telah diberi-kan Pemerintah Republik Indonesia dalam rangka Pembangun-an Nasional mulai tahun 1969. Sebagai hasil nyata selama ± 15 tahun perkembangannya, yaitu banyaknya produk-produk obat yang diperdagangkan (specielite) baik ragam maupun jenisnya untuk mencukupi kebutuhan kuantitatif masyarakat. Arti penting kuantitatif produk obat ini tidak dapat terlepas dari segi kualitatifnya, yaitu tinjauandari kuali-tas terapeutik produk obat itu sendiri, yang dalam hal ini ke-tersediaan hayati (bioavailabilitas) obat ikut menjamin keber-hasilan pengobatan, sebagai salah satu variabel dalam kualitas
terapeutik obat.
Dalam praktek pengobatan, seringkali terjadi bahwa pem beri obat yang dengan berbagai dasar pertimbangannya telah mempertukarkan atau menggantilcan pemakaian suatu produk obat dengan produk lainnya yang ekivalen kimiawi dan ekiva-len farmasetik. Telah banyak publikasi menyatakan timbulnya kejadian baik yang bersifat tak efektif maupun timbulnya toksisitas obat, yang mungkin tidak diketahui kecuali melalui pengujian klinik mendalam. Masalah biokivalensi obat merupa-kan masalah serius yang memerlumerupa-kan penanganan, apabila dikehendaki suatu situasi yang Iebih balk agar kita tidak men-jadi korban dari pemakaian obat, sesuatu yang bertentangan dengan tujuan pembuatan obat dan pengobatan yaitu untuk memberiican efek terapi optimal kepada pemakai obat. Uraian di dalam paper ini bersifat umum, dengan harapan dapat di-kembangkan suatu kerja sama multidisipliner dalam pengem-bangan bioavailabilitas dan bioekivalensi obat, dan bertujuan meningkatkan kualitas terapeutik produk obat pada umum-nya.
Disajikan pada Seminar Berkala I Ikatan Ahli Farmakologi dan Simpo-dum Farmakokinetika Klinik - Yogyakarta, 3 - 4 Desember 1984. 18 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
KETERSEDIAAN HAYATI SEBAGAI KONSEP PENGEM-BANGAN KUALITAS PRODUK OBAT.
Melihat kembali publikasi penelitian pada tahun 1945 di mana Oser, Melniek dan Hoehberg mengemukakan cara mengukur vitamin-vitamin dari suatu produk obat yang di-absorpsi oleh tubuh manusia. Hasil ini telah membawa per-ubahan besar dalam konsep farmasi dariThe Art of Compoun-ding dalam pembuatan produk obat menjadi saat ini sebagai drug delivery system yang menurut Wagner1, hampir setiap
sesuatu yang dilakukan terhadap sistem ini dapat merubah kecepatan pelepasan zat aktif dari bentuk dan jumlah yang diberikan/tersedia pada tempat yang dituju di dalam tubuh. Keberhasilan pengobatan tidak ditentukan semata-mata oleh takaran zat aktif di dalam unit dose akan tetapi bentuk obat dalam arti keseluruhan. Bentuk obat yang dipandang sebagai drug delivery system harus dapat menjamin ketersediaan opti-mal obat di dalam tubuh. Dalam hal ini konsep bioavailabilitas obat yang menurut Academy of Pharmaceutical Sciences diartikan sebagai "kecepatan dan besarnya zat aktif utuh dari suatu bentuk obat yang masuk ke dalam sirkulasi umum darah", akan merupakan faktor penentu dan merupakan parameter keberhasilan pembuatan suatu produk obat.
Definisi yang lebih mendalam dariF.D.A. yaitu, bioavailabi-litas suatu (beberapa) zat aktif dari suatu produk obat di-definisikan sebagai "kecepatan dan banyaknya yang diabsorpsi dan menjadi tersedia pada tempat aksi (site of action)". Defi-nisi ini mengarahkan pengertian bioavailabilitas obat kepada konsep interaksi obat-reseptor, dan membawa arti bioavailabi-litas menjadi suatu pengertian yang lebih kompleks dan luas. Bioavailabilitas merupakan karakteristik sesuatu produk obat terhadap sistem biologis yang menggunakannya, dan men-cakup juga segi farmakokinetika obat di dalam darah atau cairan-cairan biologis,yaitu sebagai respons atau reaksi tubuh
terhadap zat kimiayang masuh ke dalam sistemnya.
Farmakokinetika obat mengandung banyak parameter yang dapat dipakai untuk menginterpretasi respons biologis atau reaksi organ terhadap obat, sehingga cara-cara pengobatan terhadap pasien akan menjadi lebih rasional, mengandung segi kuantitatif dan kualitatif.
Dengan pengembangan konsep ini secara keseluruhan, se-suatu produk obat akan mencapai tingkat yang sebaik-baik-nya untuk aplikasi klinik.
KETERSEDIAAN HAYATI OBAT SEBAGAI SALAH SATU VARIABEL PENJAMIN KUALITAS TERAPEUTIK.
Tujuan bioavailabilitas obat sesungguhnya antara lain agar suatu produk obat mampu memberikan suatu efek terapi optimal kepada pemakai obat, dalam arti suatu produk obat akan cepat dan mempunyai kemampuan dalam mengobati sesuatu penyakit yang diderita seseorang. Dengan ini effektivi-tas pengobatan akan dicapai dengan baik. Selain itu, bio-availabilitas juga menekankan tentang pembatasan atau peng-aturan pemakaian obat agar keamanan (safety) pemakaian obat dapat dijamin, dan terhindar dari pengaruh toksik atau efek-efek yang tidak dikehendaki. Untuk itu perlu diketahui sejauh mana dan bagaimana obat telah tersedia di dalam darah untuk mampu memberikan respons klinik yang sesuai, baik sebagai zat aktif tunggal ataupun kombinasi beberapa zat aktif darisuatu bentuk obat.
Seringkali penyimpangan dari tujuan-tujuan ini tidak di-ketahui dengan baik, kecuali melalui analisis klinik yang men-dalam terhadap pemakai obat, hingga dapat diketahui sebab-sebab fenomena toksik karena pemberian obat. Terutama un-tuk obat-obat yang potensinya tergolong keras, sedangkan bioavailabilitasnya dan profil farmakokinetika bentuk obat tersebut terhadap populasi pemakai obat belum diketahui. Seyogyanya bagi obat-obat tertentu tersebut didapatkan data tentang bioavailabilitas beserta profil farmakokinetikanya. Selanjutnya, apabila hal ini telah terpenuhi, perlu ditekan-kan tentang cara-cara pemberian atau pemakaian obat yang didasarkan atas penggunaan prinsip farmakokinetika obat, agar dicapai suatu kualitas terapeutik yang optimal setelah memperhatikan keadaan atau kondisi penerima obat.
ESTIMASI KETERSEDIAAN HAYATI OBAT.
Pada dasarnya, estimasi bioavailabilitas obat dapat dilaku-kan menurut metode-metode farmakokinetika dan klinik'. Metode farmakokinetika mencoba memperkirakan availabilitas fisiologis obat melalui pengukuran obat unchanged di dalam darah/urin atau metabolit-metabolit yang terbentuk, sedang-kan metode klinik didasarsedang-kan atas percobaan-percobaan klinik. Dalam hal ini diperlukan variabel klinik untuk meng-ukur efikasitas obat atau mengmeng-ukur besarnya efek obat, se-perti penurunan kadar gula darah, aktifitas komplek protrom-bin, dan sebagainya.
Selain kedua metode tersebut di atas, bioavailabilitas obat dapat juga diperkirakan dari segi farmakologis sepertiyang di-lakukan oleh beberapa peneliti2,3.
Data farmakologis yang diperlukan untuk mengevaluasi dan mengoptimasi bioavailabilitas produk obat adalah pengukuran intensitas respons farmakologis yang berupa signal-signal, dipersyaratkan suatu respons bertingkat dalam fungsinya ter-hadap dosis. Respons ini tidak lain hasil interaksi antara zat
aktif dan reseptor di tempat aksi, sehingga akan diperoleh availabilitas biofasik obat. Dalam hal ini, kemungkinan me-lakukan sampling untuk menentukan kadar obat di tempat aksi, dari mana dapat di1corelasikan antara dosis dan respons farmakologisnya.
Dengan uraian sederhana di atas, bioavailabilitas obat pada hakekatnya mempunyai arti luas dan terutama mempelajari efek-efek obat yang berasal dari suatu produk obat. Estimasi dan penilaian bioavailabilitas obat dari segi klinik meminta biaya yang tinggi dan membutuhkan banyak waktu, sedang-kan secara farmakologis relatif juga mahal.
Estimasi availabilitas fisiologis dengan mengukur plasma-level obat atau ekskresi uriner zat aktif unchanged, atau ke-mungkinan lain yaitu saliva level obat merupakan cara yang cukup ekonomis dan relatif singkat. Asalkan cara ini dapat didisain, dikelola dan dievaluasi dengan baik, diharapkan hasil-hasilnya akan relatif dekat dengan potensi obat yang se-benarnya.
Penilaian availabilitas fisiologis obat dapat ditarik dari beberapa variabel farmakokinetika, seperti luas area di bawah kurva, konsentrasi puncak, waktu mencapai konsentrasi pun-cak, jumlah ekskresi uriner, jumlah zat yang diserap, dan sebagainya.
Sasaran studi bioavailabilitas obat
Di samping memperkirakan bioavailabilitas suatu produk obat, selanjutnya perlu dipelajari faktor yang mempengaruhi-nya, faktor yang menjaga atau mempertahankan bioavailabili-tas, dan faktor kondisiyang diperlukan obat agar bioavailabili-tasnya dapat berfungsi se-efektif mungkin. Ini merupakan jangkauan studi bioavailabilitas obat.
Cakupan sasaran-sasaran studi bioavailabilitas suatu produk obat, seperti tertera pada tabel berikut4 :
Tabel : Sasaran-sasaran studi bioavailabilitas obat I. Ekivalensi
A. Bentuk obat.
B. Syarat-syarat pengaturan
C. Pemasaran (lawan produk saingan) II. Penentuan "waktu pemakaian".
A. Tentang dosis : jumlah dan bentuk
B. Route pemakaian
C. Pertimbangan-pertimbangan temporal. III. Interaksi-interaksi.
A. Kompatibilitas (absorpsi)
1. Eksipien-eksipien, bahan pemanis, dan sebagainya 2. Makanan
3. Obat-obat yang dikombinasikan atau dipakai bersamaan B. Perlakuan terhadap over dosis
C. Interferensi/Potensiasi
1. Inhibisi metabolisme 2. Induksi Enzim
IV. Korelasi -korelasi in vivo - in vitro. V. Korelasi-korelasi in vivo - binatang.
VI. Korelasi-korelasi bioavailabilitas - aktivitas (farmakologis). Kesemua studi ini adalah bagian dari studi bioavailabilitas suatu produk obat. Ini memerukan juga studi tentang bio-availabilitas produk obat lain yang sama untuk menentukan bioekivalensinya.
BIOEKIVALENSI BEBERAPA PRODUK OBAT.
Sejumlah penelitian mengungkapkan, beberapa produk obat
yang mempunyai ekivalensi kimiawi dan ekivalensi farmase-tika, namun di antara beberapa produk-produk itu tidak mem-berikan bioekivalensi. Hal ini telah diselidiki misalnya ter-hadap zat-zat aktif digoksin5 , oksitetrasiklin6, dan lain-lain.
Ketidak-bioekivalensi ini menimbulkan problem serius da-lam bidang pengobatan, yaitu apabila masing -masing produk obat belum diketahui bioavailabilitasnya, sehingga pengganti-an suatu specialite dengpengganti-an specialite lain dapat membawa risiko kepada pemakai obat. Selain itu, telah diketahui juga
adanya ketidak -bioekivalensi obat dari batch-ke-batch suatu
specialite obat dari pabrik yang sana5 .
Ketidak-bioekivalensi yang dapat terjadi baik antar produk obat atau antar batch dari suatu specialite obat ini seharusnya menjadi pemikiran dan tindakan berhati-hati produsen obat dalam memproduksi obat, yang harus menjaga stabilitas fisis-khemis dan bioavailabilitas secara bersamaan.
Studi bioekivalensi
Studi bioekivalensi produk obat pada umumnya dengan maksud membandingkan bioavailabilitas antara7 : suatu
for-mulasi baru obat standar dibandingkan terhadap forfor-mulasi asli/lama, atau suatu bentuk pemakaian baru obat dibanding-kan terhadap formulasi yang diperdagangdibanding-kan.
Karena sifatnya merupakan pembandingan bioavailabilitas antar produk obat yang berasal dari beberapa pabrik, diperlu-kan :
1. Peralatan analitik yang mempunyai kemampuan tinggi. Alat harus mampu menentukan kadar obat bahkan sampai beberapa mg/ml cairan biologis. Diperlukan alat-alat dengan presisi, ketelitian, kepekaan dan selektifitas yang tinggi. Alat-alat seperti HPLC, GLC, Radioimmune assays, teknik-teknik fluoresensi, Mass Spectrometry dan sebagainya akan sangat membantu untuk tugas-tugas tersebut.
2. Prosedur yang seragam (standar) tentang syarat atau cara bagaimana suatu percobaan bioekivalensi dikerjakan terhadap zat aktif, mencakup :
— disain eksperimental; dipilih model yang paling tepat untuk keperluan percobaan dengan mengingat jumlah produk obat yang diuji. Model yang dipilih nantinya harus mampu mem-perkirakan adanya variabilitas-variabilitas inter/antar subyek,
batch-ke-batch, interval waktu percobaan atau perlakuan.
— subyek yang dikenala percobaan dan syarat-syaratnya. 3. Metode Statistik.
Dalam hal ini perlu dipilih metode yang tepat setelah memper-timbangkan efek-efek yang ditimbulkan oleh adanya variasi-variasi, baik dari masing-masing individu di dalam kelompok, maupun variasi batch dari suatu produk.
—ukuran sampel merupakan persoalan sangat penting yang harus diperhitungkan atau dipertimbangkan dengan tepat,
sebagai faktor penentu untuk dapat membedakan bila di an-tara produk obat terdapat perbedaan yang berarti.
— Prosedur sampling perlu digariskan atau ditentukan agar hasil-hasilnya berguna dalam pengolahan data secara statistik. — Cara analisis statistik dipilih yang paling sesuai, apakah studi membandingkan 2, 3 atau lebih produk obat. Selain itu, apakah yang diukur variabel karakteristik atau beberapa variabel. Semua ini merupakan kriteria yang perlu ditentukan atau digariskan bersama untuk percobaan bioekivalensi obat.
Sasaran studi bioekivalensi produk obat
Dari sekian banyak specialite yang beredar, tentu saja tidak semua obat harus mengalami uji kesetaraan bioavailabilitasnya. Dikenal adanya obat-obat poten dengan risiko yang cukup besar bagi kehidupan manusia, obat-obat yang mudah me-nimbulkan efek kematian karena over dosis, atau lainnya, akan merupakan prioritas penelitian bioavailabilitas dan bioekiva-lensi obat.
Studi bioavailabilitas obat di Indonesia
• Di lingkungan Industri farmasi
Riset bioavailabilitas obat atau produk obat di beberapa industri memberikan arti sangat penting bagi perkembangan industri farmasi tersebut di masa yang akan datang, dan ke-pentingan masyarakat pemakai obat di fihak lainnya. Peneliti-an ini perlu digalakkPeneliti-an terhadap semua industri farmasi baik yang menghasilkan produk obat jadi, bahan baku obat dan juga kosmetika. Hal ini akan semakin perlu, baik untuk kepen-tingan masyarakat di dalam negeri, maupun untuk kemungkin-an pemasarkemungkin-an ke luar negeri, di mkemungkin-ana tuntutkemungkin-an bioavailabilitas obat akan merupakan persyaratan utama.
• Pengembangan dan pengaturan bioavailabilitas obat
Masalah bioavailabilitas obat bukan mempakan masalah se-suatu fihak, namun merupakan persoalan semua fihak yang berkepentingan terhadap obat. Di dalam hal ini perlu dikelola, dikembangkan dan diatur segala informasi tentang bioavailabi-litas dan biekivalensi obat dalam satu sistem terpadu. Untuk itu diperlukan satu wadah resmi dengan tujuan semata-mata untuk membantu meningkatkan kualitas bioavailabilitas / terapeutik produk -produk obat Organ yang mampu menam-pung, mengolah dan mendistribusi informasi bioavailabilitas dan bioekivalensi obat, di samping Drug Monitoring yang telah ada.
KESIMPULAN DAN SARAN.
Bioavailabilitas produk obat diakui merupakan salah satu faktor yang sangat penting untuk menjamin efektifitas peng-obatan dan kualitas terapeutik produk obat itu sendiri.
Bioavailabilitas obat mempunyai pengertian luas, namun dapat ditentukan beberapa kriteria yang diperlukan untuk kepentingan evaluasi dan hal ini tergantung dari kesepakatan ilmiah. Riset bioavailabilitas obat perlu lebih digalakkan ke segenap industri farmasi, pengembangan produk obat dari segi in vitro dan in vivo. Di samping itu, diperlukan suatu petun-juk atau pedoman tentang studi bioavailabilitas dan bioekiva-lensi obat pada manusia.
Dibutuhkan suatu sistem atau organ resmi yang melaksana-kan sistem informasi dari hasil riset bioavailabilitas obat,
ber-ada di bawah pengawasan POM, organ resmi yang anggota-anggotanya terdiri dari ilmuwan-ilmuwan berkompeten untuk keperluan tersebut, seperti ahli-ahli farmakologi, biostatistika, klinis, kimia. Diperlukan bantuan dari segenap industri far-masi.
Sebelum itu, diperlukan serangkaian diskusi panel tentang bioavailabilitas dan bioekivalensi obat, membahas tentang pedoman, prosedur dan hal-hal yang bersifat penilaian
bio-availabilitas dan bioekivalensi obat.
KEPUSTAKAAN
1. JG Wagner. Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, ed. I, Illinois : Drug Intelligence Publications, 1971.
(Bersambung ke halaman 61)
