LATAR BELAKANG PENDIRIANNYA
Dengan dicapainya kemajuan-kemajuan yang pesat dalam bidang farmakologi klinik, biofarmasi dan farmakokinetika, sekarang bisa diketahui bahwa :
a). terdapat hubungan yang erat antara jumlah/konsentrasi obat dalam tubuh (pada "site of action") dengan intensitas efek yang ditimbulkannya.
b). persyaratan beberapa sifat fisik dan kandungan zat aktif sediaan tidak cukup untuk bisa menjamin tercapainya efekti-fitas obat yang diharapkan. Dengan kata lain, dua sediaan (dengan komposisi zat aktif dan bentuk sediaan yang sama) yang ekivalen dalam hal persyaratan tersebut belum tentu dapat menghasilkan ketersediaan zat aktif dalam tubuh (bio-availabilitas) yang ekivalen.
Sesuai dengan motto PT. Kalbe Farma : "Mengabdikan ilmu untuk kesehatan dan kesejahteraan", maka adanya perkem-bangan ilmu-ilmu tadi telah dengan sendirinya menyebabkan perubahan pandangan dalam menilai kualitas sediaan yang dihasilkan. Persyaratan yang harus dipenuhi oleh obat-obat yang diproduksi tidak lagi cukup hanya dengan memenuhi persyaratan-persyaratan resmi yang ada saja (kandungan zat
-aktif, sifat fisik sediaan, dll.) tetapi harus benar-benar memiliki potensi terapeutik yang tinggi : bioavailabilitas yang baik. Dengan demikian, pada awal tahun 1982 pada saat Sub Bidang Farmakologi dinaikkan posisinya menjadi Bidang Farmakologi, lahirlah beberapa Sub Bidang yang berada di ba-wah Bidang Farmakologi, salah satu diantaranya adalah Sub Bidang Farmakokinetika yang tugas utamanya melaksanakan uji bioavailabilitas.
Pada tahap selanjutnya, fungsi-fungsi yang dijalankan Sub Bidang ini ternyata mengalami perkembangan, di antaranya adalah : pemeriksaan kecepatan disolusi zat aktif dari sediaan (dissolution rate), sehingga kalau melihat fungsinya yang ada sekarang ini, Sub Bidang ini mungkin akan lebih tepat kalau disebut Sub Bidang Biofarmasi &Farmakokinetika.
Gambar 1. Staf peneliti pada sub bidang Biofarmasi & Farmako-kinetika bergambar bersama Kepala Bidang Farmakologi dan Manager Puslitbang. Berdiri dari kiri ke kanan : Dr. A. Hadyana P. (Manager Puslitbang), dr. Bambang Suharto (Ka. Bid. Farmakologi), Dr. Yeyet Cahyati S., Apt. (Konsultan, Staf. Pengajar pada Jurusan Farmasi FMIPA ITB), Drs. Victor S. Ringoringo (Ka. Sub. Bid. perioda 1982—
1984); duduk dari kiri ke kanan : Yuniwati A. Chandra, Erni Suwaro, dan Tuti Resmiati (analis), Dra. Umi BS Apt. (Ka. Sub. Bid. Bio-farmasi & Farmakokinetika sejak 1984 s/d sekarang).
FUNGSI-FUNGSI YANG SUDAH DIJALANKAN
Sesuai dengan kedudukan PT. KALBE FARMA sebagai se-buah industri farmasi yang memproduksi sediaan obat jadi, fungsi-fungsi yang sudah dilaksanakan oleh Sub Bidang ini meliputi :
1). Pemilihan bahan baku zat aktif (sumbernya) yang paling baik dengan melihat kecepatan disolusinya. Sebagaimana kita tahu, suatu senyawa aktif yang dihasilkan/diproduksi oleh industri-industri yang berbeda belum tentu berkualitas sama, sedangkan kualitas bahan baku yang dipergunakan akan dapat mempengaruhi kualitas sediaan yang dihasilkan. Kecepatan
Gambar 2. "HANSON Dissolution Tester", alat uji laju disolusi type USP dengan kapasitas 6 labu yang dilengkapi dengan peralatan
sampling dan penggantian cairan dissolusi otomatis, yang sudah
di-miliki oleh Sub bidang Biofarmasi & Farmakokinetika Puslitbang PT. Kalbe Farma.
Gambar 3. Kamar dan peralatan khusus untuk pengambilan sampel cairan biologis dari sukarelawan.
disolusi zat aktif dari sediaan dalam saluran pencernaan ma-kanan cukup erat kaitannya dengan kecepatan absorbsi obat tersebut dalam tubuh.
2). Evaluasi sifat/kualitas sediaan dalam tahap pengembangan. Sub Bidang Biofarmasi. & Farmakokinetika ini ikut membantu bidang formulasi dalam pengembangan dan perbaikan formula sediaan, khususnya sediaan padat (tablet, kapsul, kaplet) dengan efek sistemik yang digunakan secara oral, yaitu dengan menentukan profil disolusi zat aktif dari masing-masing formula yang dicoba. Data ini kemudian akan menjadi suatu bahan pertimbangan untuk bidang formulasi dalam menentu-kan langkah-langkah selanjutnya mengenai formula-formula yang sudah dikembangkan tadi. Apakah harus ada perbaikan lagi, atau langsung ke penentuan bioavailabilitas dengan me-milih satu atau beberapa formula yang terbaik.
3). Penilaian tahap akhir mutu sediaan. Sediaan-sediaan yang formulasinya sudah selesai dan siap untuk diproduksi dalam skala besar untuk mulai dipasarkan, khususnya sediaan-sedia-an dalam bentuk padat ysediaan-sedia-ang digunaksediaan-sedia-an secara oral, diperiksa
mutunya dengan menilai bioavailabilitasnya. Penilaian bio-availabilitas dilakukan secara komparatif dengan membanding-kannya terhadap bioavailabilitas sediaan lain (dalam bentuk sediaan dan komposisi zat aktif yang sama), yang diproduksi oleh pabrik farmasi lain yang patut dijadikan sebagai patokan yang baik. Penelitian ini dilakukan terhadap sukarelawan sehat, di mana terhadap mereka ini terlebih dahulu dijelaskan beberapa hal yang meliputi : tujuan penelitian, obat yang dicoba, efek samping yang mungkin terjadi, tanggung jawab perusahaan, dan lain-lain. Sebelum penelitian dimulai.
4). Penilaian ketepatan aturan dosis (dosage regimen). Dengan mengetahui therapeutic window dan data farmakokinetika-nya, aturan dosis obat dinilai kembali, apakah dosis tidak ter-lalu besar sehingga pemakaian obat tidak efisien atau malah mungkin akan timbul efek-efek yang tidak diharapkan, atau mungkin terlalu kecil sehingga obat tidak akan bekerja secara efektif.
Data farmakokinetika yang dipakai di sini adalah data far-makokinetika yang telah dihasilkan dan diamati pada orang-orang Indonesia sendiri, yang penelitiannya dilakukan oleh PT. Kalbe Farma. Sebugaimana kita ketahui, data farma-kokinetika suatu obat yang dihasilkan oleh orang-orang Barat belum tentu sama dengan yang dihasilkan oleh orang-orang Indonesia. Oleh karena itu, aturan dosis yang sudah disusun untuk orang-orang Barat belum tentu sama dengan yang di-perlukan oleh orang-orang Indonesia. Dengan demikian, se-benarnya aturan pemakaian obat di Indonsia harus didasar-kan kepada kondisi-kondisi yang ada di Indonesia sendiri. Hal inilah yang sedang dirintis oleh PT. Kalbe Farina dalam rangka pemakaian obat yang lebih rasional di negara kita. SARANA YANG TERSEDIA
Untuk melaksanakan fungsi-fungsi di atas tadi, Sub Bidang Biofarmasi & Farmakokinetika telah melengkapi diri dengan sarana-sarana yang diperlukan, baik ruang dan peralatan mau-pun sumber daya manusia.
Ruangan
Sampai dengan saat ini, Sub Bidang Biofarmasi &
Farma-Gambar 4. "DESAGA Tri-dimensional Shaker", pengocok tiga dimensi yang khusus digunakan untuk ekstraksi senyawa aktif dari cairan biologis.
Gambar 5.. Satu set alat penguapan pelarut organik yang dirancang sendiri, yang memakai sistem hampa udara dan aliran gas nitrogen di samping thermostat sendiri.
kokinetika telah memiliki beberapa ruangan sendiri untuk pelaksanaan aktivitasnya, di antaranya adalah ruang labora-torium untuk penyiapan sampel (sample preparation) dan analisis, dan "ruang sukarelawan" yang digunakan untuk pem-berian sampel obat dan pengambilan sampel cairan biologis.
Peralatan
Sub Bidang ini sudah memiliki seju mlah peralatan yang cukup lengkap untuk mclaksanakan tugas -tugasnya. Peralat-an yPeralat-ang tersedia dapat diperinci sebagai berikut :
• Peralatan sampling dan penyimpanan sampel meliputi sejumlah meubelair untuk sukarelawan, lemari pendingin
(freezer), dan lain-lain.
• Peralatan untuk pengolahan dan penyiapan sampel : alat sentrifus, alat pengocok tiga dimensi (tridimensional
shaker), tabung ekstrasksi khusus (dapat dipakai sekaligus
untuk pengocokan, sentrifugasi, penguapan pelarut, dan untuk rekonstitusi ekstrak), satu set alat penguapan pelarut (terdiri dari pemanas, sistem hampa dan sistem aliran gas nitrogen), thermostat, oven, whirlimixer, dan lain-lain.
• Peralatan untuk analisis : seperangkat peralatan untuk analisis mikrobiologik (cawan petri, inkubator, dan lain -lain), dan peralatan analisis lain yang ditunjang oleh Sub Bidang Standardisasi seperti : kromatograf cair penampilan tinggi (HPLC), kromatograf gas (GC), TLC-Scanner, spektrofoto-meter UV-Visible, spektrofotospektrofoto-meter serapan atom (AAS),
• Alat disolusi (dissolution tester) type USP, model Hanson, kapasitas 6 labu dengan alat pengambil dan peng-ganti cairan disolusi yang otomatis.
• Alat simulasi (absorption simulator) SARTORIUS. • Peralatan untuk pengolahan data. Untuk pengolahan data Sub Bidang Farmakokinetika memiliki kalkulator yang dapat diprogram (programmable calculator) dan mendapat bantuan dari bagian pengolahan data elektronik (Electronical
Data Processing) untuk penggunaan komputer, khususnya
untuk keperluan penentuan parameter farmakokinetika dengan cara regresi non-linier dan untuk simulasi perkembang-an kadar obat dalam tubuh.
Personalia
Sejak mulai berdiri sampai dengan sekarang, Sub Bidang ini dipnnpin oleh seorang tenaga Apoteker yang dibantu be-berapa orang tenaga analis.
Karena fungsinya yang semakin meningkat sehingga masa-lah-masalah yang dihadapi menjadi lebih banyak, pada saat ini Sub Bidang Biofarmasi & Farmakokinetika mendapat tambahan bantuan tenaga, yaitu seorang tenaga Apoteker yang telah mendapatkan pendidikan khusus dalam bidang farmakokinetika. Bantuan lainnya adalah bantuan pelayanan dariSub Bidang Bio-analitik, dalam hal pengembangan metoda analisis dan pelaksanaan analisis yang sebenarnya yang dilaku-kan secara fisikokimia (HPLC, CC, TLC-spektrofotodensito-metri, dan lain-lain).
HASIL-HASIL YANG SUDAH DICAPAI
Telah cukup banyak penelitian- penelitian yang dilakukan oleh Sub Bidang Farmakokinetika, khususnya penelitian da-lam hal bioavailabilitas.
Penelitian bioavailabilitas yang sudah diselesaikan di antara-nya adalah penelitian bioavailabilitas untuk sediaan : ampisilin kapsul dan kaplet (Kalpicilin®), amoksisilin kapsul dan kaplet (Kalmoxilin®), eritromisin stearat kapsul dan kaplet (Kalthro-cun®), furosemid tablet (Salurix®), Josamisin tablet
(Josa-Gambar 6. Kromatograf cair penampilan tinggi (HPLC) Merek Hewlett-Packard type 1084 B, satu di antara beberapa alat analisis modern yang sudah dimiliki oleh Puslitbang PT. Kalbe Farma, yang juga digunakan untuk penentuan kadar zat aktif terapeutik dalam cair-an biologis.
Gambar 7. Salah satu =sin komputer milik PT. Kalbe Farina yang digunakan untuk identifikasi parameter farmakokinetik dcngan cara rcgresinon-linier.
xin®1, parasetamol tablet (Procold®, rifampisin kapsul (Kalrifam®), dan lain-lain.
Hasil-hasil tersebut di atas sudah dipublikasikan baik pada seminar-seminar maupun pada majalah-majalah yang sifatnya ilmiah.Diantaranya adalah :
1. Victor SR, Bioavailabilitas komparatif dua preparat kapsul Amoksi-silin 250 mg, Pekan Ilmiah & Simposium Fakultas Farmasi UGM, Yogyakarta. September 1981.
2. Victor SR, Bioavailabilitas komparatif dua preparat kapsul Rifam-pisin 300 mg, Kongres Nasional Mikrobiologi ke 3, Jakarta, 26 – 28 Nopcmber 1981.
3. Victor SR, Ern Suwaro dan Yuniwati ACh, Bioavailabilitas kom-paratif tiga preparat tablet ampisilin 500 mg, Kongres Ilmiah Far-masi Nasional ke IV, Jakarta, 20 – 22 Januari 1983.
4. Victor SR, Erni Suwaro dan Yuniwati ACh, Bioavailabilitas kom-paratif tiga preparat kapsul ampisilin 250 mg, Kongres Nasional ke V Ikatan Ahli Farmakologi Indonesia, Semarang, 27 Nopember – 1 Desember 1983.
5. Victor SR, John Tilly dan Erni Suwaro, Penetapan bioavailabilitas komparatif dua preparat tablet ampisilin 500 mg dengan metoda ekskresi urin kumulatif, Kongres Ilmiah Farmasi Nasional ke V, Bandung, 26 – 28 Agustus 1984.
6. Victor SR, Bioavailabilitas komparatif tiga preparat Amoksisilin 500 mg, Majalah Farmakologi Indonesia & Terapi, Th. II (1), 1985,
17.21.
(Yeyet CahyatiS.)
(Sambungandarihalaman 25)
Better Savety of Drugs and Pharmaceutical Products. Elsevier Biomedical Press, 1980: 117–42.
2.Ritschel WA. Handbook of Basic Pharmacokinetics, first edition, Hamilton: Drug Intelligence Publication Inc, 1976 : 143–59. 3.Rowland M & Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics: concepts and
applications, Philadelphia: Lea & Febiger, 1980 : 48–64.
4.Brun C, Hilden T & Raaschou F. The significance of the difference in systemic arterial and venous blood concentrations in renal
clearance methods. J Clin Invest, 1949 : 144–52.
5.Tucker GT. Measurement of the renal clearance of drugs. Br J Clin Pharmac, 1981; 12 : 761–70.
6.Suryawati S & Santoso B. Penurunan kecepatan eliminasi renal salisilat karena pra perlakuan propranolol. In press: Majalah Farma-kologi & Terapi Indonesia, 1985b.
7.Rane A & Wilson JT. Clinical pharmacokinetics in infants and children. Clin Pharmacokin, 1976; 1 : 2–24.
8.Crooke J, O'Malley K & Stevenson IH. Pharmacokinetics in the elderly. Clin Pharmacokin, 1976; 1 : 280–96.
9.Beckett AH & Rowland M. Urinal)) excretion kinetics of methyl-amphetamine in man. Nature, 1965; 206 : 1260–1.
10.Suryawati S & Santoso B. Pengaruh dosis terhadap eliminasi renal salisilat, sulfadiazin dan sulfametazin. Akan dipublikasi, 1985a.
(Sambungandarihalaman 20)
2. VF Smolen. Quantitative determinations of drug bioavailability and biokinetic behavior from pharmacological - data for ophthalmic and oral administrations of a mydriatic drug, J Pharm Sci 1971; 60;354 – 365.
3. VF Smolen, WA Weigand . Drug bioavailability and pharmacokinetic analysis from pharmacological data, J. Pharmacokin Biopharm 1973;1: 329 -- 335.
4. RL Wolen, A Rubin BE Rodda, AS Ridolfo, CM Gruber Jr. Pro-blems associated with bioavailability and dosage regimen studies in man, J Pharmacokin Biopharm. 1974; 2 : 365 – 377.
5. J Lindenbaum, MH Mellow, MO Blackstone, VP Butler Jr. Variation in biologic availability of digoxin from four preparations, New Engl J Med 1971; 285 – 1344 – 47.
6. Blair DC, Barnes RW, Wildner EL, Murray WJ. Biological availability of oxytetracycline hydrochloride capsules. A comparison of all manufacturing sources supplying the United States market, JAMA 1971; 215 : 251 – 254.
7. WH Hauck, S Anderson. A New Statistical procedure for testing equivalence in two - group comparative bioavailability trials. J Pharmacokin Biopharm. 1984;12 : 83 – 117.