Pengembangan teknologi formulasi baru pada dua dekade terakhir banyak ditekankan pada pengembangan bentuk sedia-an obat ysedia-ang dapat melepasksedia-an obat secara terkontrol. Salah satu di antaranya adalah pengembangan bentuk sediaan obat yang,didisain untuk meningkatkan durasi aksi obat yang ter-kandung di dalamnya. Beberapa jenis bentuk sediaan obat yang dikembangkan untuk maksud ini adalahl,2
• Sediaan pelepasan lambat • Sediaan aksi diperpanjang • Sediaan aksi berulang
Ketiga jenis sediaan di atas dapat dibedakan sebagai ber-ikut :
Sediaan pelepasan lambat
Obat dalam sediaan pelepasan lambat mempunyai sistem pelepasan obat yang unik, yaitu mula-mula dilepaskan kira-kira separuh dari dosis total yang merupakan dosis inisial, kemudian diikuti dengan pelepasan sisa obat se-cara bertahap dan seragam selama periode waktu tertentu.
Tujuan sediaan ini adalah untuk memperoleh kadar tera-peutik obat dalam darah dengan cepat, dan mempertahankan kadar tersebut selama periode waktu tertentu.
Sediaan aksi diperpanjang
Sediaan ini melepaskan obat dengan laju pelepasan tertentu, yang dapat menghasilkan durasi aksi obat yang lebih panjang dibandingkan dengan pemberian dosis tunggal yang normal. Sediaan ini berbeda dengan sediaan pelepasan lambat yaitu tidak adanya dosis inisial.
Sediaan aksi berulang
Sediaan aksi berulang didesain untuk melepaskan dengan segera satu dosis tunggal, kemudian diikuti dengan pelepasan dosis tunggal kedua, ketiga dan selanjutnya setelah interval waktu tertentu. Keuntungan utama dari sediaan ini adalah ber-kurangnya frekuensi pemberian obat. Tetapi kadar obat dalam Disajikan pada Seminar Berkala I Ikatan Ahli Farmakologi dan Simpo-slum Farmakokinetika Klinik - Yogyakarta, 3 - 4 Desember 1984.
darah sama dengan pemberian obat secara intermiten dengan dosis tunggal.
Sediaan pelepasan lambat didesain untuk memberikan kadar obat dalam darah yang adekuat selama periode waktu tertentu untuk mendapatkan keuntungan -keuntungan klinik, yaitu :
1. meningkatkan hasil terapi obat, berupa peningkatan efekti-vitas dan penurunan efek samping serta efek toksik obat 2. meningkatkan kepatuhan penderita dengan aturan dosis yang lebih menyenangkan
3. untuk obat tertentu, dari segi ekonomi dapat diperoleh penghematan biaya pengobatan
Tetapi di samping keuntungan-keuntungan di atas, ada pula kerugian-kerugian dalam pemakaian sediaan pelepasan lambat yaitu
1. tidak adanya fleksibilitas aturan dosis
2. untuk beberapa obat harganya semakin mahal oleh karena penerapan teknologi yang tinggi
3. adanya risiko over dosis 1,2
FARMAKOKINETIKA SEDIAAN PELEPASAN LAMBAT Dengan menggunakan konsep sederhana model farmakoki-netika satu kompartemen terbuka, efek laju pelepasan lambat terhadap kadar obat dalam darah dapat digambarkan sebagai berikut4 :
Keterangan
1. (fi) dan (fs) adalah fraksi dosis obat formulasi sediaan pelepasan lambat yang memberikan pelepasan cepat dan pelepasan lambat 2. kidan kradalah tetapan laju pelepasan obat fraksi pelepasan cepat
dan fraksi pelepasan lambat
3. kadan keadalah tetapan laju absorpsi dan eliminasi
4. Ci dan C~ adalah kadar obat yang dilepaskan pada tempat pemberian obat dan fraksi pelepasan cepat dan fraksi pelepasan lambat
5. Cb dan ce adalah kadar obat yang diabsorpsi dan yang dieliminasi Fraksi pelepasan cepat didesain untuk mencapai kadar terapeutik dengan cepat, dan fraksi pelepasan lambat didesain untuk mempertahankan kadar terapeutik tersebut1
EVALUASI SEDIAAN PELEPASAN LAMBAT Pengembangan sediaan pelepasan lambat bertujuan : 1. absorpsi obat dari sediaan pelepasan lambat yang maksimal 2. meminimalisir variabilitas antar pasien.
Pada pengembangan sediaan pelepasan lambat, pendekatan yang dilakukan adalah dengan memodifikasi laju pelepasan obat dengan manipulasi farmasetika, yang dapat merubah laju absorpsi obat dan kadar obat dalam darah. Oleh karena itu
harus ada jaminan dan bukti ilmiah bahwa efektivitas ab-sorpsi obat tidak terganggu, dan variabilitas tidak meningkat4.
Menurut FDA4, obat-obat dalam sediaan pelepasan lambat dianggap sebagai obat baru, sehingga harus memenuhi per-syaratan keamanan dan khasiat obat secara klinik. Sama seperti obat baru dalam bentuk sediaan konvensional, per-setujuan terhadap sediaan pelepasan lambat berdasarkan pada evaluasi khasiat dan keamanan secara klinik dan bukti karakteristik pelepasan lambatnya.
Persyaratan keamanan dan khasiat
Untuk obat yang dalam sediaan konvensional telah di-ketahui aman dan efektif :
1. diperlukan suatu studi klinik terkontrol untuk membukti-kan keamanan dan keefektifan obat tersebut dalam sediaan pelepasan lambat
2. data ketersediaan hayati obat dalam sediaan pelepasan lam-bat.
Sedangkan untuk obat yang dalam sediaan pelepasan lam-bat telah terbukti aman dan efektif, diperlukan adanya : 1. data ketersediaan hayati yang komparabel dengan standar
sediaan pelepasan lambat obat sejenis.
2. data ketersediaan hayati yang pada keadaan mantap (steady-state) komparabel dengan obat sejenis dalam sediaan pe-lepasan cepat yang konvensional.
Data ketersediaan hayati dapat berupa profil kadar obat dalam darah dan profil kecepatan ekskresi melalui urin pada keadaan mantap4.
Uji ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat ber-tujuan untuk menentukan apakah kondisi berikut ini dipe-nuhi atau tidaks
1. produk sediaan pelepasan lambat tersebut memenuhi persyaratan pelepasan lambat atau tidak. Dengan perkataan lain, apakah memang benar produk tersebut merupakan se-diaan pelepasan lambat ?
2. keadaan mantap yang ditunjukkan ekivalen dengan produk biasa yang mengandung zat aktif yang sama
3. formulasi produk tersebut menunjukkan profil farmakoki-. netika yang konsisten
38 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
Dengan demikian uji ketersediaan hayati hendaknya me-muat data in vivo tentang profil farmakokinetika, data keter-sediaan hayati yang komparabel dengan standar, dan reprodu-sibilitas prilaku in vivo.
Standar pembanding
Produk standar pembanding untuk uji ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat dapat berupa5
1. sediaan larutan atau suspensi dari obat yang sama
2. sediaan konvensional dengan aturan dosis biasa yang me-ngandung zat aktif yang sama
3. sediaan pelepasan lambat standar 4. sediaan lain.
Metoda uji ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat Dosistunggal
a) Dosis tunggal sediaan pelepasan lambat dibandingkan dengan dosis tunggal sediaan pelepasan cepat yang konven-sional. Profil farmakokinetika obat dengan t½ 1,7 jam dalam sediaan pelepasan cepat dan sediaan pelepasan lambat dapat dilihat pada Gambar 1 berikut4 :
2 6 10 14 16 20 26
Waktu (jam)
Gambar 1. Simulasi kurva kadar obat dalam plasma vs waktu dari obat dengan t½ 1,7 jam berdasarkan model farmakokinetika satu
kompartemen.
Tampak bahwa pada sediaan pelepasan lambat, kurva berben-tukflatsedang sediaan pelepasan cepat berupa lembah dengan puncak yang tinggi.
Keefektifan dan keamanan obat dalam sediaan pelepasan lam-bat ini harus dibuktikan secara klinik, dan dibandingkan de-ngan sediaan pelepasan cepatnya.
b) Dosis tunggal sediaan pelepasan lambat dibandingkan de-ngan dosis berganda sediaan pelepasan cepat yang konven-sional. Profil kadar obat dalam darah sediaan pelepasan lambat dengan t½ 1 jam, yang dibandingkan dengan 3 dosis berturut-an dari obat yberturut-ang sama dengberturut-an sediaberturut-an pelepasberturut-an cepat dapat dilihat pada Gambar 24 .
Terjadi penurunan kadar puncak sampai 30% pada. sediaan pelepasan lambat, tetapi luas area di bawah kurvanya relatif sama bila dibandingkan dengan sediaan pelepasan cepat. Profil kadar obat dalam darah sediaan pelepasan lambat harus ber-ada dalam batas-batas kber-adar terapi obat tersebut. Hal ini harus dikaitkan dengan efektivitas dan keamanan secara klinik.
Dosis berganda
Seringkali tidak mungkin untuk mengevaluasi dengan baik ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat berdasarkan dosis tunggal, sehingga penelitian ketersediaan hayati dosis
Gambar 2. Simulasi kurva kadar vs waktu dari sediaan pelepasan cepat (1) dan sediaan pelepasan lambat (2) dari obat dengan t½ 1 jam. berganda sediaan pelepasan lambat perlu dibandingkan dengan dosis berganda sediaan pelepasan cepat yang konvensional. Dalam hal ini parameter-parameter yang dipakai sebagai kri-teria adalah4 :
1) kadar obat plasma dalam keadaan mantap harus diperoleh pada obat sediaan pelepasan lambat dan obat sediaan pe-lepasan cepat pada sejumlah sukarelawan yang cukup. 2) penentuan kadar pada keadaan mantap harus ditentukan dengan membandingkan nilai-nilai Cmin (trough) pada 3 hari atau lebih.
3) kegagalan dalam memperoleh kadar keadaan mantap pada sebagian besar sukarelawan menunjukkan kurang patuhnya pasien atau kegagalan dalam formulasi.
4) perbandingan parameter-parameter farmakokinetika seperti Cmin, AUC dan lain-lain hanya terbatas pada subyek yang mencapai keadaan mantap.
5) perbandingan AUC selama interval pemberian dosis hanya dibenarkan bila kedua obat yang diuji dan obat standar berada pada keadaan mantap. Kalau tidak, perbandingan secara teoritis tidakvalid.
Evaluasi in vitro
Walaupun belum ada metoda evaluasi in vitro yang dapat meniru dengan sempurna keadaan in vivo yang sebenarnya, 'uji in vitro dapat dikembangkan untuk mensimulasi pelepasan
obat secara lambat dari sediaannya.
Metoda in vitro yang dapat dikembangkan untuk meng-evaluasi sediaan pelepasan lambat yaitu dengan uji laju di-solusi4,6
.
Persyaratan uji disolusi in vitro yaitu : 1. metoda yang reprodusibel
2. pemilihan medium yang tepat
3. hidrodinamika larutan yang terkontrol baik 4. pemilihan sink condition yang tepat.
Walaupun belum ada metoda yang resmi secara kompendial, ada beberapa metoda yang sekarang terus dikembangkan,
yaitu : metoda flow trough system dan metoda rotating-bottle. Pada metoda rotating bottle, sediaan pelepasan lambat dapat diuji pelepasannya pada berbagai variasi pH yaitu mulai dari pH 1,2 (1 jam), pH 2,5 (1 jam), pH 4,5 (1,5 jam), pH 7 (1,5 jam), dan pH 7,5 (2 jam). Urutan pH ini menggambarkan perubahan pH mulaidarilambung sampai ke usus.
Dianjurkan untuk melakukan uji disolusi in vivo dan uji ketersediaan hayati in vivo secara bersamaan. Uji in vitro yang berkorelasi baik dengan uji in vivo dapat dipakai untuk memperkirakan ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat in vivo.
KESIMPULAN
Di dalam mengevaluasi suatu obat dalam sediaan pelepasan lambat, faktor-faktor yang menjadi dasar pertimbangan ada-lah :
1. Sifat-sifat farmakokinetika, farmakodinamika, dan toksi-kologi obat.
2. Ketersediaan hayati
3. Karakteristik pelepasan lambat 4. Reprodusibilitas in vivo
5. Profil farmakokinetika yang menunjukkan pelepasan lambat
6. Bukti klinik yang mendukung keamanan dan keefektifan sediaan pelepasan lambat.
LAMPIRAN I
UJI KETERSEDIAAN HAYATI SEDIAAN PELEPASAN LAMBAT PAPAVERIN HC1
Karakteristik papaverinHCI — pKa=6,4
— Cmaks pada dosis 300 mg sediaan pelepasan cepat= 1 mcg/ ml
— t½ = 90 — 120 menit.
— Sediaan pelepasan lambat berupa encapsulated pellets atau granules dengan dosis 150 dan 300 mg, interval pemberian obat, T=8 — 12 jam.
Kriteria uji ketersediaan hayati
1.Uji ketersediaan hayati hendaknya dilakukan dengan disain menyilang (complete cross-over design) dengan mengguna-kan larutan papaverin HC1 sebagai standar pembanding. 2. Jumlah sukarelawan 20 orang.
3. Sukarelawan diperiksa kesehatannya, meliputi pemeriksaan fisik dan laboratoris. Hanya sukarelawan. sehat yang boleh diikutsertakan dalam penelitian.
4. Sukarelawan berumur 18 — 50 tahun dengan berat badan ± 10%dariberat badan idealnya.
5. Sukarelawan tidak diperkenankan meminum obat apapun selama 1 minggu sebelum penelitian berlangsung.
6. Sukarelawan harus berpuasa 8 jam sebelum uji dilaksana-kan. Obat diminum dengan 240 ml air. Minuman dan ma-kanan lain tidak boleh diberikan selama 4 jam sesudah
pemberian obat. Komposisi makanan harus diseragamkan. 7. Sampel darah harus dikumpulkan selama 12 jam atau lebih
setelah pemberian obat.
8. Sampel serum atau plasma hendaknya dianalisis dengan metoda spesifik terhadap papaverin HC1 dengan sensitivitas
0,01 mcg/ml.
9. Wash-out selama interval 1 minggu.
10. Data yang dianalisis mencakup kadar papaverin HC1 pada setiap periodesampling, Cmaks, tmaks, dan AUC.
11. Data kadar papaverin HC1 dalam darah pada setiap sam-pling hendaknya dianalisis dengan analisis varian untuk menguji perbedaan antara obat yang diperbandingkan. 12. Bila sediaan pelepasan lambat tersebut dinyatakan ekiva-len terhadap regimen dosis-berganda suatu produk dengan pelepasan cepat yang normal, maka data harus diberikan untuk membuktikan pernyataan tersebut.
Rujukan : Dittert LW, Disanto AR. The Bioavailability of Drug Products. Cumulative Edition. Washington : American Pharmaceutical Association, 1978 : 71-74.
Gambar 3. Simulasi kadar teofilin dalam serum tyh= 3,7 jam) rata-rata padaanak daribeberapa formulasi teofilin yang berbeda.
Keterangan :
__________ = absorpsi konstan - - - = tablet biasa
... = formulasi sediaan pelepasan lambat yang diabsorpsi sempurna dan reliabel
– . – . – . –= formulasi sediaan pelepasan lambat yang diabsorpsi tidak sempurna dan eratik
Dikutip dari : Weinberger M, Hendeles L, and Johnson G. Rationale and Procedures for Measuring Serum levels of Theophylline. Dalam : Baer DM, Dito WR. Interpretations in Therapeutic Drug Monitoring. Chicago : American Society of Clinical Pathologists, 1981 : 125.
KEPUSTAKAAN
1. Notari RE. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. Third Edition. New York : Marcel Dekker, Inc, 1980 : 152-72. 2. Ballard BE. Prolonged Action Pharmaceuticals. Dalam : Osol A, ed.
Remington's Pharmaceutical Sciences. 16th Edition. Pensylvania : Mack Publishing Company, 1980: 1594‚1602.
3. McGinty, Stavchansky, and Martin. Bioavailability in Tablet Tech-nology. Dalam : Lieberman HA, Lachman L. Pharmaceutical Dosage Forms. Volume II (Tablets). New York : Marcel Dekker, Inc., 1980: 434‚39.
4. Cabana. BE, Chien YH. Regulatory Considerations in Controlled Release Medications. PJB Publications Limited.
5. The National Archives of the United States. Code of Federal Re-gulations. 21 Parts 300 to 499. Washington : US. Government Printing Office, 1982: 123.
6. Hanson WA. Handbook of Dissolution Testing. Oregon : Pharma-ceutical Technology Publications, 1982: 45 -61.