BIOLOGI MOLEKULER
Dosen : Ibu Selphina KurniasihDisusun oleh Kelompok 2:
Dyah Putri Ayu D (10.04.
Sata (10.04.018)
Shera Silviana (10.04.019)
Sri Wahyuni (10.04.021)
Wahyu Wijiastutik C (10.04.024)
Yulianti Yastuti (11.04.6905)
SEKOLAH TINGGI FARMASI MUHAMMADIYAH TANGERANG
CIKUPA
– TANGERANG
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum Wr. Wb.
Puji syukur kami panjatkan kepada Allah SWT beserta junjungan kita Nabi Besar Muhammad Rasulullah S.A.W yang telah memberikan anugerah-Nya kepada kami sehingga kami dapat menyelesaikan tugas kelompok kami yang berjudul:
“Apoptosis”
Makalah ini kami susun sebagai salah satu tugas mata kuliah Kimia Analisis Farmasi Kualitatif yang diberikan oleh Ibu Selphina Kurniasih, selaku dosen yang telah banyak memberikan bimbingan dan arahan kepada kami.
Walaupun dalam penyusunan makalah ini kami banyak menemukan kesulitan terutama keterbatasan referensi yang kami dapatkan. Oleh karea itu, jika ada kesalahan dalam penulisan, kesalahan kata maupun pengetikan dalam makalah ini kami minta maaf yang sebesar-besarnya dan kami sangat mengharapkan kritik dan saran dari pembaca demi kesempurnaan makalah kami selanjutnya.
Demikian kata pengantar dari kami dengan harap semoga makalah ini dapat memberikan manfaat bagi kita semua, khususnya bagi kami sebagai tim penyusun.
Tangerang, 12 Desember 2012
DAFTAR ISI
Kata Pengantar ... ii
Daftar Isi ... iii
BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang ... 1 1.2 Tujuan Penulisan ... 2 BAB II PEMBAHASAN ... 3 2.1 ... 3 2.2 ... 4 2.3 ... 5 2.4 ... 5 2.5 ... 7 2.6 ... 8 BAB III ... 9 3.1 ... 9 3.2 ... 11 3.3 ... 12 3.4 ... 12 BAB IV PENUTUP ... 14 4.1 Kesimpulan ... 14 DAFTAR PUSTAKA ... 16
BAB I Pendahuluan
Apoptosis pertama diidentifikasikan sebagai bentuk kematian sel berdasarkan kepada morfologinya. Penelitian mengenai insiden biokomiawi dan genetic merupakan prediksi dari peranannya dalam mengontrol sel ditentukan secara genetik dan alamiah sehingga kontrol genetik dan mekanisme biokimia dari apoptosis menjadi lebih dimengerti dalam perkembangan dan strategi terapi yang mengatur kejadian dalam proses penyakit.
Kenyataannya bahwa apoptosis terjadi pada tumor bukan hal yang baru. Lebih dari 20 tahun yang lalu telah ditegaskan bahwa apoptosis telah banyak dilaporkan pada kehilangan sel secara spontan yang dikenal dari penelitian-penelitian kinetic yang terjadi pada tumor, dan hal ini telah jelas bahwa secara luas mengetahui tumor dalam menetapkan dengan baik pengobatan radiasi, khemoterapi sitositis, pemanasan dan hormonal. Walaupun demikian, selama bertahun-tahun yang lalu, pengertian terdepan pada pengontrolan apoptosis di level molekuler telah meluas dibahas secara bermakna dalam potensial onkologi dan telah melampaui jauh melengkapi suatu penjelasan mekanik dari penghapusan sel tumor. Khususnya, penemuan bahwa apoptosis dapat diatur oleh produk proto-oncogen dan tumor supresosgen p53 telah membuka jalan untuk penelitian masa depan. Usulan bahwa apoptosis adalah suatu fenomena yang berlainan terhadap perbedaan fundamental dari degeneratif kematian sel atau nekrosis berdasarkan pada morfologi, biokimia, dan insiden.
Dalam tiga dekade teakhir ini, dua bentuk sel mati berbeda secara mendasar, apoptosis dan nekrosis. Telah didefinisikan dalam istilah morfologi, biokimia dan insidennya. Dalam keadaan normal, sel-sel tubuh dapat memberikan respon atau adaptasi terhadap lingkungannya. Bila aktivitas yang dilakukan sel tersebut meningkat, atau stimulus yang diterimanya meningkat, maka untuk mencapai keseimbangan dalam merespon hal tersebut, sel akan mengalami hipertropi.
BAB II Pembahasan A. Pengertian dan Penyebab Apoptosis
Apoptosis adalah suatu proses kematian sel yang terprogram, diatur secara genetik, bersifat aktif, ditandai dengan adanya kondensasi chromatin, fragmentasi sel dan pagositosis sel tersebut oleh sel tetangganya. Beda halnya dengan nekrosis yang merupakan bentuk kematian sel sebagai akibat sel yang terluka akut, apoptosis terjadi dalam proses yang diatur sedemikian rupa yang secara umum memberi keuntungan selama siklus kehidupan suatu organisme (Gambar 1). Contohnya adalah pada diferensiasi jari manusia selama perkembangan embrio membutuhkan sel-sel di antara jari-jari untuk apoptosis sehingga jari-jari dapat terpisah. Gambar 1. Perbedaan apoptosis dan nekrosis.
Penelitian mengenai apoptosis dimulai dengan studi pada Caenorhabditis elegans. Cacing dewasa memiliki 1000 sel, di mana selama perkembangannya ada 131 sel yang mati. Ada 2 bentuk mutasi ditemukan yaitu ced 3 dan ced 4. Sekuen ced 3 homolog dengan Interleukin Converting Enzyme (ICE) yang dibutuhkan untuk aktivasi proteolitik dari prekursor interleukin 1, di mana selama aktivasi ada hormone tertentu yang dilepaskan oleh sel imun tertentu yang dapat memacu terjadinya inflamasi. Hal ini menunjukkan bahwa proteolisis dibutuhkan untuk apoptosis.
Apoptosis juga merupakan proses penting dalam pengaturan homeostasis normal, proses ini menghasilkan keseimbangan dalam jumlah sel jaringan tertentu melalui eliminasi sel yang rusak dan proliferasi fisiologis dan dengan demikian memelihara agar fungsi jaringan normal. Deregulasi apoptosis mengakibatkan keadaan patologis, termasuk proliferasi sel secara tidak terkontrol seperti dijumpai pada kanker. Ada berbagai bukti yang menyatakan kontrol apoptosis dikaitkan dengan gen yang mengatur berlangsungnya siklus sel, diantaranya gen p53, Rb, Myc, E1A dan keluarga Bcl-2. Gangguan regulasi dan proliferasi sel baik akibat aktivitas onkogen dominan maupun inaktivasi tumor suppressor genes ada hubungannya dengan kontrol apoptosis. Beberapa jenis virus onkologik melaksanakan proses transformasi sel dengan cara mengganggu fungsi apoptosis dalam sel, misalnya SV40, herpes dan adenovirus, polioma maupun virus Epstein Barr (EBV). Dalam literatur lain menyebutkan apoptosis merupakan suatu bentuk kematian sel yang didesain untuk menghilangkan sel-sel host yang tidak diinginkan melalui aktivasi serangkaian peristiwa yang terprogram secara internal melalui serangkaian produk gen. Adapun terjadinya penyebab diatas sebagai berikut:
A. Selama proses perkembangan
B. Sebagai suatu mekanisme homeostatik untuk memelihara sel di jaringan. C. Sebagai suatu mekanisme pertahanan seperti reaksi imun
D. Apabila sel-sel dihancurkan oleh penyakit atau agent-agent yang berbahaya. E. Proses Penuaan.
Faktor-faktor yang bertanggungjawab dari serangkaian peristiwa apoptosis baik fisiologis, adaptif maupun patologis adalah:
A. Kerusakan sel yang terprogram selama embriogenesis termasuk implantasi, organogenesis, involusi perkembangan dan metamorfosis yang tidak selalu didefinisikan secara fungsional sebagai kematian sel yang terprogram, Oleh ahli Embriologi terminologi ini sering digunakan.
B. Proses involusi yang tergantung hormon pada orang dewasa seperti penurunan sel endometrium selama siklus menstruasi, atresia folikuler ovarium pada menopause, regresi payudara setelah menyapih dan atropi prostat setelah katrasi.
C. Delesi sel pada populasi sel-sel yang berproliferasi seperti epitel kripta usus (intestinum).
D. Kematian sel pada tumor paling sering selama regresi tapi juga pada tumor dengan pertumbuhan sel yang aktif.
F. Kematian sel-sel imun baik limfosit B & T, setelah deflesi sitokin, seiring dengan delesi sel-sel T autoreaktif pada timus yang sedang berkembang.
G. Kematian sel yang diinduksi oleh sel-sel T Sitotoksik, seperti pada penolakan imum seluler.
H. Atropi patologis pada organ parenkim setelah obtruksi duktus, seperti yang terjadi di pankreas, kelenjer parotis & ginjal.
I. Lesi sel pada penyakit virus tertentu, misalnya pada hepatitis virus, dimana sel-sel yang mengalami apoptosis dihepar yang dikenal sebagai badan Councilman
J. Kematian sel akibat berbagai stimulus lesi yang mampu menyebabkan nekrosis, kecuali bila diberikan dosis rendah, contohnya panas, radiasi, obat-obat anti kanker sitotoksik & hipoksia dapat menyebabkan apoptosis jika kerusakan ringan, tapi dosis besar dengan stimulus yang sama menyebabkan kematian sel nekrotik.
B. Peranan Apoptosis
Apoptosis memiliki peranan penting dalam fenomena biologis, proses apoptosis yang tidak sempurna dapat menyebabkan timbulnya penyakit yang sangat bervariasi. Terlalu banyak apoptosis menyebabkan sel mengalami kekacauan, sebagaimana terlalu sedikit apoptosis juga menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkontrol (kanker). Beberapa contoh penyakit yang ditimbulkan karena apoptosis yang tidak sempurna antara lain:
a. Penyakit autoimun disebabkan karena sel T/B yang autoreaktif terus menerus. b. Neurodegeneration, seperti pada penyakit Alzheimer dan Parkinson, akibat dari apoptosis prematur yang berlebihan pada neuron di otak. Neuron yang tersisa tidak mempunyai kemampuan untuk meregenerasi sel yang hilang.
c. Stroke iskemik, aliran darah ke bagian-bagian tertentu dari otak dibatasi sehingga dapat menyebabkan kematian sel saraf melalui peningkatan apoptosis.
d. Kanker, sel tumor kehilangan kemampuannya untuk melaksanakan apoptosis sehingga proliferasi sel meningkat.
C. Fungsi Apoptosis
a. Sel yang rusak atau terinfeksi
Apoptosis dapat terjadi secara langsung ketika sel yang rusak tidak bisa diperbaiki lagi atau terinfeksi oleh virus. Keputusan untuk melakukan apoptosis dapat berasal dari sel itu sendiri, dari jaringan di sekitarnya, atau dari sel yang merupakan bagian sistem imun. Jika kemampuan sel untuk ber-apoptosis rusak atau jika inisiasi apotosis dihambat, sel yang rusak dapat terus membelah tanpa batas, berkembang menjadi kanker.
b. Respon terhadap stress atau kerusakan DNA
Kondisi stress sebagaimana kerusakan DNA sel yang disebabkan senyawa toksik atau pemaparan sinar ultraviolet atau radiasi ionisasi (sinar gamma atau sinar X), dapat menginduksi sel untuk memulai proses apoptosis. Contohnya pada kerusakan genom dalam inti sel, adanya enzim PARP-1 memacu terjadinya apoptosis. Enzim ini memiliki peranan penting dalam menjaga integritas genom, tetapi aktivasinya secara berlebihan dapat menghabiskan ATP, sehingga dapat mengubah proses kematian sel menjadi nekrosis (kematian sel yang tidak terprogram).
c. Homeostasis
Homeostasis adalah suatu keadaan keseimbangan dalam tubuh organisme yang dibutuhkan organisme hidup untuk menjaga keadaan internalnya dalam batas tertentu. Homeostasis tercapai saat tingkat mitosis (proliferasi) dalam jaringan seimbang dengan kematian sel. Jika keseimbangan ini terganggu dapat terjadi :
1. sel membelah lebih cepat dari sel mati. 2. sel membelah lebih lambat dari sel mati. D. Mekanisme Apoptosis
Mekanisme apoptosis sangat kompleks dan rumit. Secara garis besarnya apoptosis dibagi menjadi 4 tahap, yaitu :
1. Adanya signal kematian (penginduksi apoptosis).
2. Tahap integrasi atau pengaturan (transduksi signal, induksi gen apoptosis yang berhubungan, dll)
3. Tahap pelaksanaan apoptosis (degradasi DNA, pembongkaran sel, dll) 4. Fagositosis.
1. Signal Penginduksi Apoptosis
Apoptosis tidak memerlukan suatu proses transkripsi atau translasi. Molecular machine yang dibutuhkan untuk kematian sel dianggap mengalami dormansi dan hanya memerlukan aktivasi yang cepat. Signal yang menginduksi apoptosis bisa berasal dari ekstraseluler dan intraseluler.
Signal ekstraseluler contohnya hormon hormon. Hormon tiroksin menginduksi apoptosis pada ekor tadpole. Apoptosis juga bisa dipicu oleh kurangnya signal yang dibutuhkan sel untuk bertahan hidup seperti growth factor. Sel lain, sel berhubungan dengan sel yang berdekatan juga bisa memberikan signal untuk apoptosis. Signal intraseluler misalnya radiasi ionisasi, kerusakan karena oksidasi radikal bebas, dan gangguan pada siklus sel.
Kedua jalur penginduksi tersebut bertemu di dalam sel, berubah menjadi family protein pengeksekusi utama yang dikenal sebagai caspase. Sel yang berbeda memberikan respon yang berbeda terhadap penginduksi apoptosis. Misalnya sel splenic limfosit akan mengalami apoptosis saat terpapar radiasi ionisasi sedangkan sel myocyte tidak mengalami apoptosis untuk pemaparan yang sama.
2. Regulator Molekuler dari Apoptosis
Signal kematian dihubungkan dengan pelaksanaan apoptosis oleh tahap integrasi atau pengaturan. Pada tahap ini terdapat molekul regulator positif atau negatif yang dapat menghambat, memacu, mencegah apoptosis sehingga menentukan apakah sel tetap hidup atau mengalami apoptosis (mati). Apoptosis diperantarai oleh famili protease yang disebut caspase, yang diaktifkan melalui proteolisis dari bentuk prekursor inaktifnya (zymogen). Caspase merupakan endoprotease yang memiliki sisi aktif Cys (C) dan membelah pada terminal C pada residu Asp, oleh karena itu dikenal sebagai Caspases (Cys containing Asp specific protease).
Saat ini telah ditemukan 13 anggota famili caspases pada manusia. Beberapa anggota famili caspase yang terlibat dalam apoptosis dibedakan menjadi 2 golongan. Golongan yang pertama terdiri dari caspase 8, 9,10 yang mengandung prodomain yang panjang pada terminal N, fungsinya sebagai inisiator dalam proses kematian sel. Golongan yang kedua terdiri dari caspase 3, 6, 7 yang mengandung prodomain yang pendek dan berfungsi sebagai efektor, membelah berbagai substrat yang mati yang pada akhirnya menyebabkan perubahan morfologi dan biokimia yang tampak pada sel yang mengalami apoptosis. Molekul efektor lain dalam apoptosis adalah Apaf-1 (apoptotic protease activating factor) bersama sitokrom c mengambil procaspase 9 di ATP-dependent manner, dan menstimulasi proses perubahan procaspase 9 menjadi caspase 9.
Regulator apoptosis yang lain adalah anggota famili Bcl-2. Saat ini ada 18 anggota famili Bcl-2 yang telah diidentifikasi, dan dibagi ke dalam 3 grup berdasarkan strukturnya. Anggota grup pertama diwakili oleh Bcl-2 dan Bcl-xL yang berfungsi sebagai anti-apoptosis. Anggota grup kedua diwakili oleh Bax dan Bak (Bcl-2 associated killer), sebagaimana anggota grup yang ketiga yaitu Bid (a
novel BH3 domain-only death agonist) dan Bad (the Bcl-2 associated death molecule), merupakan molekul pro-apoptosis (Gambar 2).
E. F.
ICE (Interleukin Converting Enzim) secara normal tidak terlibat dalam apoptosis, tetapi aktivasi tiruannya dalam sel mamalia, dapat mendorong ke arah tersebut. Masing-masing caspase mempunyai urutan yang sama, dirancang untuk membelah, maka menjadi jelas caspase membelah satu sama lain dalam suatu jalur mekanisme pengaktifan. Dua rangkaian caspase saling melibatkan. Yang satunya menginisiasi proses aktivasi caspase lainnya. Pertanyaannya siapa yang mengaktifkan caspase yang pertama? Tampak meragukan, sampai peneliti menemukan bahwa caspase dapat diaktifkan jika mereka mengumpul pada konsentrasi kritik. Ini bisa terjadi oleh ikatan molekul signal bunuh diri di permukaan sel. Perubahan konformasi reseptor dapat mendorong ke arah agregasi dari molekul reseptor permukaan dengan serentak dengan agregasi caspases intraseluler reseptor agregasi.
Target Caspase
Apoptosis melibatkan: 1. Memadatkan inti sel
2. Memadatkan dan membagi-bagi sitoplasma ke dalam selaput ikat badan apoptotis
3. Rusaknya kromosom ke dalam fragmen yang berisi berbagai nukleosom.
Target protein pada umumnya harus protein lain, suatu DNA endonuklease. Ketika protein target pecah, DNase bebas untuk berpindah tempat ke inti dan mulai pelaksanaan. Perubahan dalam apoptosis terjadi ketika caspase 3 membelah gelsolin, suatu protein dilibatkan dalam pemeliharaan morfologi sel.
