SI ST EM KO

Sistem Komplemen

•

Kemampuan molekul sistem imun utk mengenal dan

berikatan dg benda asing (cth. molekul patogen) 

merupakan pusat dari pertahanan imunitas innate/ non

spesifik (Kidmose

et al.

2012) 

salah satunya diperankan

oleh

komplemen

• Komplemen : mediator humoral utama pd sistem imun non spesifik “ Saat ini Komplemen merupakan kelompok protein membran maupun

plasma yang memegang peranan pada sistem imun non spesifik maupun spesifik “(Atkinson, 2013)

• Sistem enzimatik yg terdiri dari sejumlah protein > 30 proteins plasma (enzymes, receptors, and complement inhibitors/ regulator)

Sifat Komplemen

• Aktivasi merupakan reaksi cascade : reaksi satu berikatan dengan reaksi selanjutnya

• Komplemen yang aktif  sejumlah molekul efektor yg memiliki efek biologik) :

– Phagocytosis (opsonisasi)

– MAC (Membrane-Attack Complex)

• Bersirkulasi di plasma darah dalam bentuk inaktif  zymogens

(enzymes that must be modified in order to be active)

• Heat labile (inaktif pada 560_{C selama 30 min)}

• Keberadaannya 10% dari total protein serum

• Disintesis di hepatosit, sel T, sel epitel, sel endotel, neuron, dsb.

Komponen Komplemen

•

T erdiri dari serangkaian kompleks protein (C1-C9)

•

C5b – C9 disebut juga komponen komplemen terminal

•

M erupakan sistem enzimatik



ada yg bertindak sbg enzim dan substrat

•

Komplemen sbg enzim diaktifkan terlebih dulu

•

Aktivasi dpt terjadi melalui 3 jalur.

•

Sistem komplemen memiliki komponen berikut (Subowo,2



9) :

1. Komponen Aktivator

2. Komponen Komplemen

3. Komponen Regulator (cth. inhibitor) 4. Komponen Reseptor Komplemen

Komponen Akt ivator

1. Jalur Klasik :

Akt ivator : semua bahan yg bersifat imunogenik , contoh : ant igen beberapa bakteri, M ycoplasma, RNA virus, komponen lipid A bakteri

endotoksin; ant igen endogenus spt kristal asam urat , deposit myloid, DNA dan sel yang rusak/ apoptosis (Johnston, 2011) ant igen ini berikatan dg

IgM atau IgGmembent uk kompleks imun  memicu akt ivasi

2. Jalur Alternatif

Akt ivator : kompleks imun IgA dan ant igen, ct h ant igen: t ripsin, Liposakarida pd permukaan patogen, asam tekoat atau endotoksin bakteri, sel yang terinfeksi virus, polisakarida pd perm. sel hewan atau t umbuhan (nonpatogen)

3. Jalur Lektin atau jalur M BL (M annose Binding Lektin)

Lektin : protein larut yg mengikat manosa (KH dari dinding sel mikroba)

Komponen Komplemen

Komplemen yg terlibat :

1. Jalur klasik : C1, C4, C2, C3 – C terminal (C5-C9)

2. Jalur Alternatif (properdin) : C3, faktor B,

properdin, faktor D dan komplemen terminal

3. Jalur Lektin : MBL, MASP



1, MASP



2, C4, C2,

dan komplemen terminal

Komponen Regulator

•

Aktivasi komplemen sangat cepat dan efisien, saat ini jaringan self akan dilindungi oleh protein regulator plasma atau

membran

•

Normalnya : Komponen komplemen teraktivasi



menempel pd perm. Patogen



sistem komplemen

teraktivasi



eliminasi antigen

•

Namun terkadang terjadi penyimpangan yaitu penempelan komplemen teraktivasi pd sel host normal



lisis sel tubuh

diperlukan komponen Regulator

(dengan menghambat formasi komplemen atau menghancurkan komplemen yang teaktivasi)

Komponen Reseptor Komplemen

•

Reseptor berfungsi utk mengenali komplemen

pada permukaan sel sasaran

Fungsi reseptor komplemen

Reseptor Spesifisitas Fungsi Jenis sel

CRI C3b, C4b M erangsang fagositosis, t ranspor erit rosit dari kompleks imun.

Erit rosit , sel

makrofag, monosit , PM N, sel B, FDC CR2 (CD21) C3b, Cdg, C3bi,

Epst rein Barr Virus (EBV)

Bagian dari co receptor sel B, EBV reseptor

Sel B, FDC

CR3 (CDIIb atau CD18)

C3bi M erangsang fagositosis Sel makrofag,

monosit , PM N, FDC CR4 (CDIIc atau

CD18)

C3bi M erangsang fagositosis Sel makrofag, monosit , PM N CIQ receptor Ciq (Collagen

region)

M engikat kompleks imun unt uk fagositosis

Sel B, sel makrofag, monosit , t rombosit , sel endotel

2. Nomenclature Komplemen

•

C : singkatan dari

Complement

•

Komplemen merupakan sistem enzimatis



ada

komponen yg aktif dan inaktif

•

Komponen aktif : terdapat garis diatas huruf , cth :

C1

•

Komponen inaktif : tambahan huruf i didepan, cth

: iC3b

•

Angka dibelakang huruf C menunjukkan

munculnya pada

cascade ,

cth. C5 aktif sebelum

C6, C6 aktif sebelum C7, dst.

Kecuali

C4 aktif

•

Komponen komplemen yg berfungsi sbg substrat

dpt dipecah mjd fragmen yg lebih kecil, cth : C4

dipecah mjd C4

a

dan C4b



fragmen yg lebih

kecil diberi tambahan huruf

a

, fragmen yg lebih

besar di tambahkan huruf

b,

dst



perkecualian

utk C2

•

Pada jalur alternatif, komponen protein yang

terlibat disebut ‘faktor’ (faktor B, faktor D)

•

Untuk komponen reseptor disebut dengan

singkatan, cth. CR1

(complement reseptor

1

)

3. Akt ivasi Komplemen

•

Terdapat

tiga jalur

aktivasi komplemen

•

Pengaktifan komplemen melalui

Jalur klasik

merupakan bagian dari

imun spesifik



bergantung

pada kompleks Ag



Ab

•

Jalur alternatif :

jalur aktivasi komplemen yg

ditemukan setelah jalur klasik, tp merupakan jalur

yg paling kuno

•

Walaupun pengaktifan komplemen diawali oleh 3

jalur berbeda



berujung pd aktivasi C3b



Membrane-Attack Complex

Akt ivasi komplemen melalui 3 jalur

Johnston, complement system; Nelson Textbook of Pediatrics , Nineteenth Edition, 2011

4. Fungsi Komponen M ediator Komplemen

•

Akt ivasi komplemen menghasilkan

diakt ifkannya komponen komplemen t ert ent u

•

Komponen komplemen yg akt if menghasilkan

efek biologikal yang berfungsi unt uk:

1. Lisis sel target

2. Opsonisasi

3. M engakt ifkan respon inflamasi

1. Lisis

•

Aktivitas komplemen yg terjadi dipermukaan

sel bakteri



membentuk MAC



lisis

osmotik sel bakteri

•

Umumnya melisikan

bakteri gram negatif

krn

memiliki lapisan peptidoglikan yg tipis



mudah mengalami MAC

•

Komponen komplemen yang berperan tdh lisis

antigen:

komplemen terminal (C5b- C9)

2. Opsonisasi

•

Opsonin : molekul yang dpt diikat oleh bakteri

(antigen) dan oleh reseptornya pada sel fagosit



memudahkan

fagositosis

•

Opsonin disebut juga

binding enhancer

pd proses

fagositosis

•

Bagaimana fagositosis pada respon imun primer



fagosit tdk memiliki reseptor kuat pada Fc pd IgM



opsonisasi sangat terbantu dg adanya

komplemen

Skema opsonisasi oleh C3b dan Ab

3. Respon inflamasi

•

Inflamasi terjadi :

1.



suplai darah ke tempat infeksi

2.



permeabilitas kapiler

3. Migrasi Ab dan sel fagosit atau se efektor

inflamasi dari sirkulasi ke sel/ jaringan

terinfeksi

•

Aktivasi komplemen(C3 dan C5)



anafilatoksin C3a,

C5a dan C4a



4.

Clearance

kompleks imun

•

Terjadinya kompleks imun (Ag-Ab)



mengendapkan reseptor komplemen di

permukaan kompleks tsb

•

Jika kompleks Ag



Ab tsb tidak disingkirkan



deposit di jaringan yang normal



inflamasi

dan penyakit autoimun

•

C3b dan kompleks imun



selanjutnya diikat

reseptor CR1 di eritrosit



hati dan limpa utk

dihancurkan

•

Komplemen yang teribat :

C3b, CR1

Komponen Komplemen dan fungsinya

5. Defisiensi Komplemen

•

Defisiensi komplemen



rentan terhadap suat u

penyakit , atau just ru menimbulkan kerusakan jaringan yang parah

1. Jalur klasik : defisiensi C1q, C4 dan C2 plg sering terjadi pada pasien SLE

2. Jalur alternat if : defisiensi C3 terkait dengan infeksi pyogenik berulang

defisiensi properdin, faktor B, atau faktor D



infeksi meningococal, tidak terkait autoimun



Defisiensi DAF dan CD59 (regulator komplemen)

Paroxysmal Nocturnal H emoglobinuria



hemolisisRBC

intermittent karena deposisi yg tdk teratur akibat aktivasi komplemen pada permukaan sel

•

C1



C3 merupakan komplemen yang umumnya berfungsi sebagai opsonin

•

Defisiensi C1



C3



rentan thd infeksi dari enkapsulasi bakteri, dimana opsonisasi diperlukan pada pertahanan primer host dari enkapsulasi bakteri ; cth : Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes dan H aemophilus influenzae

•

Komplemen terminal



berfungsi sbgbakterisida(M AC



•

Defisiensi C5



C9 : rentan thd infeksi spesiesNeisseria



bakterisida sgt diperlukan utk pertahanan terhadap bakteri tsb

Inflamasi

Inflammare (lat in)



t o set on fire

•

Inflamasi adalah respon protekt if dari t ubuh ut k

memast ikan pemusnahan st imuli yang merusak



proses perbaikan jaringan jaringan yang rusak (Takeuchi and

Akira, 2010)

•

Inflamasi merupakan fase pertama yang berlangsung segera setelah perlukaan



influx neut rofil ke tempat terjadinya luka (Babu et al., 2011)

•

Inflamasi : proses setelah perlukaan yang bert ujuan unt uk membatasi invasi dan kerusakan jaringan (Bosma-den

Boer et al., 2012)

Trauma Infeksi

M ikroorganisme

Agen kimia Keadaan panas/

dingin

Kerusakan jaringan/

t issue injury

Inflamasi

Akut

_Kronis

• Respon awal terhadap stimuli berbahaya

• Peningkatan plasma dan leukosit ke daerah luka • Peningkatan berbagai macam tipe sel pada

jaringan luka  destruksi jaringan tsb  wound healing

Tidak ada

penyembuhan luka

30

W hat Causes Inflammation

?

DAILY LIVING

Diet

Worry

Sunlight

Cosmetic ingredients & other chemicals

Stress Infeksi :

Tujuan Inflamasi



Reaksi pertahanan diri terhadap infeksi, maupun trauma fisik dan zat kimia yang merusak



M enghilangkan dan menghancurkan, zat-zat asing, memusnahkan sel dan jaringan yang rusak/ nekrosis



Untuk mempersiapkan perbaikan pada jaringan yang mengalami kerusakan dan membantu dalam

Perist iwa biologis yang terjadi saat

inflamasi

1. Vasodilatasi pembuluh darah lokal

2. Peningkatan permeabilitas vaskuler



t jd

kebocoran/ perpindahan cairan dari pemb. Darah ke jaringan luka

3. Pembekuan cairan di jaringan sekitar luka krn

fibrinogen dan protein lain ↑ dari kebocoran pemb.

Darah

4. M igrasi granulosit dan monosit ke dalam jaringan luka

5 ciri inflamasi/

cardinal sign

(funct io laesa)

Peningkatan aliran darah  vasodilatasi ke jaringan luka

Bocornya plasma dan migrasi sel imun ke jaringan luka

Komponen Inflamasi

•

Komponen seluler : leukosit (dalam aliran darah)



migrasi ke jaringan luka disebut ekstravasasi

•

Neutofil, makrofag dan limfosit



sel efektor utama inflamasi akut

•

Sel inflamasi dalam sirkulasi : limfosit , neut rofi, eosinofil, basofil dan t rombosit

•

Sel inflamasi dalam jaringan : sel mast dan makrofag

•

Sel endotel : Berperan dalam pengat uran tonus vaskuler dan perfusi jaringan melalui pelepasan komponen

M olekul adhesi – M igrasi lekosit

• Pada keadaaan normal, lekosit hanya melekat sedikit pada sel endotel ,

jika terjadi inflamasi, adhesi antara lekosit dan Sel endotel

• Interaksi adhesi (leukosit dan sel endotel) diatur oleh ekspresi molekul adhesi (selektin dan integrin) di permukaan sel endotel

• Inflamasi akut terkait dg pelepasan mediator

• Pelepasan mediator inflamasi meningkatkan : - adhesi

- perubahan arus darah

- marginasi

M ediator Inflamasi



Protein plasma seperti komplemen & antibodi.



Protein lain seperti secreted phospholipase A II (sPLA2) dan fase akut reaktan.



Sitokin dan Chemokin (proinflamasi): IL-1, IL-6 dan TNF-

α

menginduksi perubahan lokal dan sistemik



3 sitokin tsb



menginduksi koagulasi

•

TNF-

α

meningkatkan ekspresi selektin E

•

TNF

α

mengaktifkan makrofag dan neutrofil



meningkatkan fagositosis

M ediator inflamasi



Lipid seperti prostaglandin dan PAF (platelet-activating factor)



Vasoaktif Amina seperti :



Histamin vasodilatasi & kontraksi otot polos



Prostaglandin



vasodilatasi dan peningkatan permiabilitas vaskuler



'Gas' seperti NO dan O2-.



Kinins seperti bradikinin



menginduksi vasodilatasi dan peningkatan permiabilitas vaskuler



efek

anafilatoksin : C3a dan C5a



degranulasi sel mast melepas histamin

Inflamasi

Tissue trauma

Dilation of arterioles, and

capillaries Pyremia - heat

Cellular response of leukocytes

Emigration

M argination Pavementing

Rolling/ Tumbling Adhesion

Transmigration Chemotaxis

Phagocytosis

Opsonization

Intracellular microbial killing Oxygen-dependent

Intracellular microbial killing:

Oxygen-dependent killing is the M OST important

microbial process

Phagocytosis activates HM P (hexose monophosphate) shunt

oxidative burst

suplies electrons to NADPH oxidase

superoxide anion (O2 -)

Proses ini meliputi beberapa tahapan:

(1) Initial phases perubahan dalam aliran darah & akumulasi dari sel inflamasi (neutrofil, makrofag, DCs, & limfosit) & molekul plasma

(2) M idle phase resolusi initial insults , mulai dibentuk molekul anti-inflamasi

(3) Final phase terminasi pada inflamasi dan perbaikan jaringan

•

Sitokin dan kemokin anti Inflamasi (lipoxin/ Lx) mampu untuk menghentikan proses pro-inflamasi

Perjalanan Inflamasi



Inflamasi akan terus berlangsung hingga antigen disingkirkan



Inflamasi akan pulih setelah mediator pro-inflamasi di non aktifkan, jika hal ini tidak dapat diatasi



Tipe Inflammation

Akut

• Lokal • Intens

• Durasi pendek (menit - hari) • Respon biasanya cepat,

terutama neutrofil

Kronis

• Dipicu jika fase AKUT tidak efektif

• Intensitasnya rendah

• Durasi panjang (hari - seumur hidup)

• Akumulasi makrofag dan limfosit

• M engarah ke kerusakan jaringan

Could not find cit at ion for EID: null

Inflamasi Lokal



Inflamasi lokal



memberikan proteksi dini terhadap infeksi atau cedera jaringan



Reaksi Lokal



tumor, rubor, kalor, dolor & gangguan fungsi



Respon inflamasi lokal disertai dengan respon fase akut sistemik



ditandai dengan

- demam

2/11/2015 50

Thank