1
PENDAHULUAN
I.1 Latar Belakang
Kanker masih menjadi permasalahan kesehatan utama di dunia, termasuk di Indonesia hingga saat ini. Penyakit ini merupakan penyebab kematian kedua terbesar di seluruh dunia setelah penyakit kardiovaskuler dan masih berkembang pesat sejak abad ke-21. Pada tahun 2004 kematian akibat kanker mencapai 7,4 juta, tahun 2012 meningkat menjadi 8,2 juta dan pada tahun 2030 diperkirakan akan mencapai 22 juta kasus kematian (Anonim, 2012).
Berdasarkan data GLOBOCAN (2012) terdapat 14,1 juta kasus kanker baru, 8,2 juta kasus kematian akibat kanker dan 32,5 juta jiwa pengidap kanker (dalam prevalensi 5 tahun) pada tahun 2012 di seluruh dunia. Sebanyak 57% (8 juta) dari kasus kanker baru, 65% (5,3 juta) dari kasus kematian akibat kanker dan 48% (15,6 juta) dari prevalensi 5 tahun kasus kanker terjadi pada wilayah yang kurang berkembang. Di Indonesia sendiri, jenis kanker yang menduduki urutan pertama pada tahun 2004-2008 adalah kanker payudara (Anonim, 2008).
Penyebab terbesar kematian akibat kanker setiap tahunnya antara lain kanker paru-paru, hati, perut, kolorektal, dan payudara. Indeks massa tubuh yang tinggi, kurangnya konsumsi buah dan sayur, kurangnya aktivitas fisik, penggunaan rokok dan konsumsi alkohol secara berlebihan merupakan faktor-faktor kematian akibat kanker tertinggi dengan persentase lebih dari 30% (Anonim, 2013).
Pencegahan maupun pengobatan kanker menjadi sesuatu yang cukup kompleks karena banyaknya faktor endogen dan eksogen yang berperan terhadap timbulnya kanker. Berbagai upaya pengobatan telah dilakukan untuk menanggulangi penyakit kanker seperti operasi, radiasi, dan kemoterapi. Namun, metode-metode tersebut banyak menimbulkan efek samping umum maupun lokal sehingga diperlukan alternatif metode pengobatan lain yang memberikan efek samping yang kecil bahkan tanpa efek samping. Salah satu metode alternatif yang banyak dikembangkan saat ini adalah penggunaan bahan alam, bahan sintetis, maupun modifikasi keduanya (semisintetis). Bahan-bahan ini berpotensi sebagai
agen kemopreventif baru dan berfungsi untuk mencegah atau menghambat pertumbuhan sel kanker (Handayani dkk., 2013; Prasetyorini dkk., 2011).
Penggunaan bahan alam sebagai obat antikanker telah banyak diisolasi dan diekstraksi. Namun, metode ini menghasilkan rendemen yang sangat sedikit sehingga diperlukan metode lain untuk menghasilkan agen antikanker dengan rendemen yang tinggi. Metode yang disarankan adalah sintesis senyawa aktif sebagai agen antikanker dengan berbagai pendekatan untuk mengatasi masalah resistensi obat dan meningkatkan aktivitas obat menjadi lebih baik.
Tanaman vanili (Vanilla planifolia) merupakan salah satu bahan alam yang banyak dimanfaatkan dalam bidang kosmetik, industri makanan dan minuman, serta farmasi dan kedokteran. Biji vanili mengandung 85% vanilin sebagai komponen utama dari total senyawa volatil. Vanilin (4-hidroksi-3-metoksibenzaldehida) dilaporkan memiliki aktivitas sebagai antioksidan dan antikanker. Hal ini berhubungan dengan strukturnya yang dapat dimodifikasi lebih lanjut menjadi turunannya melalui kondensasi aldol silang dengan senyawa lain yang memiliki Hα (Handayani dkk., 2013). Adanya gugus hidroksi dan metoksi dalam strukturnya mampu meningkatkan sifat toksisitas senyawa hasil modifikasi sebagai agen antikanker.
Gambar I.1 Struktur pirazolina yang aktif secara biologis
Salah satu senyawa sintetis yang aktif secara biologis adalah senyawa heterosiklis. Hingga saat ini, senyawa heterosiklis banyak dikembangkan karena memiliki potensi aktivitas biologis dan farmakologis yang baik (Kotla dkk., 2012). Pirazolina merupakan suatu senyawa heterosiklis cincin anggota lima yang memiliki dua atom nitrogen yang berdekatan dalam cincinnya. Atom nitrogen ini kaya akan elektron yang berperan penting terhadap aktivitas biologis (Rahman dan
Siddiqui, 2010). Penelitian menunjukkan bahwa pirazolina memiliki berbagai aktivitas biologis dan farmakologis seperti antibakteri, antituberkulosis, antimikroba, antiinflamasi, antitumor, antijamur, antioksidan dan lain-lain (Parajuli dkk., 2013). Pirazolina dapat dikembangkan lebih luas sebagai antikanker dengan melakukan modifikasi pada turunan senyawanya.
Pirazolina dapat disintesis melalui berbagai jalur, salah satunya adalah reaksi siklokondensasi antara senyawa turunan kalkon dengan suatu hidrazin. Kalkon sebagai bahan utama pembuatan pirazolina merupakan senyawa flavonoid yang memiliki ikatan rangkap terkonjugasi dan disintesis melalui reaksi kondensasi Claisen-Schmidt antara senyawa yang mempunyai gugus aldehida dan keton. Secara umum reaksi siklokondensasi merupakan reaksi penggabungan dua senyawa yang melibatkan reaksi siklisasi atau pembentukan cincin. Terbentuknya cincin pirazolina akibat dari terjadinya ikatan antara dua atom N pada hidrazin dengan rantai C3 pada kalkon.
Gambar I.2 Analisis retrosintesis pirazolina
Berdasarkan hasil analisis retrosintesis (Gambar I.2) dapat diketahui bahwa terdapat gugus R pada cincin aromatis senyawa aril aldehida maupun aril keton. Gugus R pada kedua bahan dasar ini merupakan gugus pengganti atau farmakofor yang mempunyai peran terhadap interaksi senyawa obat dengan reseptor pada enzim penyebab meningkatnya proliferasi sel kanker. Interaksi antara senyawa obat dengan reseptor dapat terjadi akibat adanya ikatan kimia seperti ikatan hidrogen
pada gugus hidroksi, ikatan dipol-dipol yang terjadi pada gugus karbonil maupun ikatan hidrofob pada gugus nonpolar seperti gugus metil, etil, benzena, dan sebagainya (Siswandono dan Soekardjo, 1995). Oleh karena itu dilakukan pemilihan gugus farmakofor agar peran senyawa sebagai antikanker dapat meningkat.
Penambahan gugus halogen, alkoksi dan hidroksi sebagai gugus farmakofor pada cincin aromatis pirazolina dipilih karena sitotoksisitas dan aktivitas apoptosis yang signifikan. Divekar dkk. (2014) membuktikan bahwa gugus alkoksi seperti metoksi, halogen seperti kloro dan hidroksi memberikan pengaruh yang signifikan terhadap aktivitas antikanker senyawa pirazolina dengan menghambat pertumbuhan sel Ehrlich Ascites Carcinoma (EAC) dengan nilai CTC50 110-440 μg mL-1. Manna dkk. (2005) menyatakan bahwa gugus metoksi pada cincin B (lihat Gambar I.1) memberikan sifat antikanker dengan cara pengikatan P-glikoprotein yang berperan dalam efluks pelepasan obat keluar sel kembali sehingga obat tidak dapat terabsorpsi ke dalam sel dengan baik dengan nilai Inhibitory Concentration 50% (IC50) di atas 10 μM. Gugus metoksi dan kloro mampu berperan dalam penghambatan enzim epidermal growth factor receptor
(EGFR) kinase yang memicu percepatan pembelahan sel kanker. Pirazolina dengan gugus pengganti tersebut dapat mengikat ligan pada enzim EGFR kinase dengan nilai IC50 0,07-28,69 μM (Lv dkk., 2010). Berdasarkan penjelasan tersebut, maka gugus farmakofor yang dipilih adalah metoksi, hidroksi dan kloro. Senyawa aril aldehida dan aril keton yang memiliki gugus ini antara lain vanilin sebagai aril aldehida dan 4-kloroasetofenon sebagai aril keton. Dengan kombinasi gugus farmakofor dalam cincin aromatis ini, diharapkan dapat terbentuk senyawa turunan pirazolina dengan aktivitas antikanker yang baik dalam menghambat pertumbuhan beberapa sel kanker seperti sel T47D, HeLa dan WiDr.
I.2 Tujuan Penelitian
1. Mendapatkan senyawa 1-(4-klorofenil)-3-(4-hidroksi-3-metoksifenil)-2-propen-1-on (kalkon) melalui reaksi kondensasi Claisen-Schmidt antara vanilin dan 4-kloroasetofenon.
2. Mendapatkan senyawa 1-asetil-3-(4-klorofenil)-5-(4-hidroksi-3-metoksifenil)-2-pirazolina (pirazolina 1) dan 1-fenil-3-(4-klorofenil)-5-(4-hidroksi-3-metoksifenil)-2-pirazolina (pirazolina 2) melalui reaksi siklokondensasi kalkon hasil sintesis.
3. Mengetahui aktivitas antikanker dari kalkon dan pirazolina hasil sintesis secara in vitro dengan menentukan nilai IC50 terhadap beberapa sel kanker yaitu T47D, HeLa dan WiDr.
I.3 Manfaat Penelitian
Manfaat dari penelitian ini adalah untuk meningkatkan nilai guna bahan alam sebagai bahan dasar dalam pembuatan senyawa antikanker, memberikan kontribusi ilmiah dalam rangka penggunaan senyawa heterosiklis yaitu pirazolina untuk mengembangkan obat antikanker, menunjang perkembangan ilmu pengetahuan khususnya di bidang kesehatan dengan ditemukannya senyawa antikanker baru, dan dapat digunakan sebagai bahan acuan untuk penelitian selanjutnya guna meningkatkan khazanah ilmu pengetahuan khususnya bidang kimia.
