TESIS
PEMBERIAN DOXYCYCLINE 200 MG
MENGHAMBAT PERTUMBUHAN PTERIGIUM
LEBIH BESAR DIBANDINGKAN PLASEBO
NYOMAN YENNY KHRISTIAWATI
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2015
i TESIS
PEMBERIAN DOXYCYCLINE 200 MG
MENGHAMBAT PERTUMBUHAN PTERIGIUM
LEBIH BESAR DIBANDINGKAN PLASEBO
NYOMAN YENNY KHRISTIAWATI NIM 1114128103
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
ii TESIS
PEMBERIAN DOXYCYCLINE 200 MG
MENGHAMBAT PERTUMBUHAN PTERIGIUM
LEBIH BESAR DIBANDINGKAN PLASEBO
Tesis ini untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik
Program Pascasarjana Universitas Udayana
NYOMAN YENNY KHRISTIAWATI NIM 1114128103
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
iii
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI
PADA TANGGAL 7 Agustus 2015
Pembimbing I, Pembimbing II,
dr. Wayan Gede Jayanegara, Sp.M.(K) dr. I Putu Budhiastra, Sp.M.(K) NIP. 196402291991031002 NIP. 195405081980121001
Mengetahui,
Ketua Program Studi Direktur
Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas Udayana Universitas Udayana
Dr.dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK Prof.Dr.dr.A.A. Raka Sudewi, Sp.S.(K)
iv
Tesis Ini Telah Diuji Pada Tanggal 7 Agustus 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana No. 1969/UN14.4/HK/2015 Tanggal 1 Juli 2015
Ketua : dr. Wayan Gede Jayanegara, Sp.M.(K) Sekretaris : dr. I Putu Budhiastra, Sp.M.(K)
1. Prof.Dr.dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH 2. dr, I Made Agus Kusumadjaja, Sp.M.(K) 3. Prof.Dr.dr. N. Adiputra,M.OH
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kepada Ida Sang Hyang Widhi Wasa, atas karunia-Nya, sehingga tesis ini dapat
terselesaikan. Penulis menyadari tesis ini tidak mungkin dapat selesai tanpa bantuan dari berbagai pihak. Pada kesempatan ini, izinkan penulis dengan tulus menghaturkan terima kasih kepada :
1. Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Magister Pascasarjana dan Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Universitas Udayana.
2. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. AA Raka Sudewi, Sp.S(K) atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan sebagai mahasiswi Program Pascasarjana Universitas Udayana.
3. Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Combined Degree Dr.dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti pendidikan Program Studi Ilmu Biomedik Combined Degree. 4. Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes atas
kesempatan dan fasilitas yang diberikan dalam menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Bagian Ilmu Kesehatan Mata.
vii
5. Kepala Bagian Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, dr. Putu Budhiastra, Sp.M(K) yang telah memberikan kesempatan mengikuti program pendidikan spesialisasi dan memberikan bimbingan selama menjalani pendidikan.
6. Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, dr. AAA Sukartini Djelantik, Sp.M(K) yang telah memberikan kesempatan mengikuti program pendidikan spesialisasi, dan memberikan bimbingan selama menjalani pendidikan.
7. dr. Wayan Gede Jayanegara, Sp.M(K) sebagai pembimbing I sekaligus Pembimbing Akademik yang telah meluangkan waktu, memberikan petunjuk dan pengarahan, sejak awal penulisan sampai dapat menyelesaikan tesis ini.
8. dr. Putu Budhiastra, Sp.M(K) sebagai pembimbing II yang telah meluangkan waktu dan memberikan petunjuk penulisan sejak awal sampai dapat menyelesaikan tesis ini.
9. Prof. Dr. dr I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH sebagai penguji sekaligus pembimbing dalam bidang statistik yang telah meluangkan waktu dan memberikan pengarahan sejak awal penulisan sampai dapat menyelesaikan tesis ini.
10. dr. Made Agus Kusamadjaja, Sp.M(K) dan Prof. Dr. dr. N. Adiputra,M.OH sebagai penguji atas semua masukan, koreksi, dan saran dalam penyelesaian tesis ini.
viii
11. Direktur RS Indera Denpasar atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melaksanakan penelitian di RS Indera Denpasar.
12. dr. I.G.N. Made Sugiana, Sp.M(K) sebagai Kepala SMF Mata RS Indera Denpasar yang telah memberikan kesempatan untuk melaksanakan penelitian di RS Indera Denpasar.
13. dr. Cokorda I. Dewiyani, Sp.M(K) dan dr. I.G.N. Made Sugiana, Sp.M(K) sebagai konsultan di RS Indera Denpasar yang telah banyak membantu dalam pelaksanaan penelitian di RS Indera Denpasar.
14. dr. Ida Ayu Wirawati, Sp.PK serta seluruh petugas laboratorium Patologi Klinik RSUP Sanglah atas izin dan kerjasamanya selama penelitian.
15. Seluruh Konsultan Ilmu Kesehatan Mata serta dosen Pascasarjana Program Studi Ilmu Biomedik Combined Degree atas segala bimbingannya selama masa pendidikan.
16. Seluruh teman sejawat residen di Bagian Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Udayana atas bantuan dan dukungannya selama ini. 17. Seluruh paramedik di Poli Mata RSUP Sanglah dan RS Indera Denpasar atas bantuan dan kerjasamanya dalam masa pendidikan dan dalam pengumpulan sampel penelitian.
18. Para pasien yang telah bersedia membantu penelitian saya, dan para pasien selama pendidikan saya yang telah menjadi guru terbaik selama pendidikan.
ix
Rasa syukur dan hormat kepada Ayahanda dan Ibunda saya, I Gde Sugiartha, SH dan (almh) Hanny Setiawan, SH yang telah memberikan dukungan, motivasi, dan kasih sayang terbesar kepada penulis. Ayahanda dan Ibunda mertua Drs. I.B Pidada dan I.A. Gede Widnyani, terima kasih atas dukungannya selama ini. Kakak-kakak tercinta, dr. Luh Devy Khristianti dan keluarga, Made Ailien Khrismadewi,SE,MM atas motivasi dan dukungannya. Akhirnya kepada suami tercinta dr. I.B. Gede Wisnu Wardhana atas doa dan dukungannya selama penulis menyelesaikan pendidikan dan penelitian ini.
Semoga tesis ini memberkan manfaat dan sumbangan yang berguna untuk pelayanan kesehatan mata serta kemajuan ilmu di bagian IK Mata. Perkenankanlah penulis memohon maaf atas kekhilafan dan perilaku yang kurang berkenan selama mengikuti pendidikan di Bagian IK Mata FK Unud RSUP Sanglah, Denpasar. Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa melimpahkan berkah dan karunia-Nya pada kita semua. Om Santi Santi Santi Om.
Denpasar, Juli 2015
x ABSTRAK
PEMBERIAN DOXYCYCLINE 200 MG MENGHAMBAT PERTUMBUHAN PTERIGIUM LEBIH BESAR DIBANDINGKAN
PLASEBO
Pterigium merupakan suatu kelainan yang ditandai dengan pertumbuhan jaringan fibrovaskuler menyerupai sayap, merupakan lipatan dari konjungtiva yang menginvasi bagian superfisial dari kornea. Penggunaan doxycycline oral dikatakan dapat mengurangi ukuran pterigium dan dapat digunakan sebagai terapi gejala pterigium atau untuk menunda eksisi pterigium. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui apakah pemberian doxycycline 200 mg dapat menghambat pertumbuhan pterigium lebih besar dibandingkan plasebo.
Penelitian ini merupakan penelitian uji klinis dengan perluasan Randomized, Double Blinded, Placebo-Controlled, Pre and Posttest Group Design yang dilaksanakan di RSUP Sanglah dan RS Indera Denpasar, mulai bulan Juli 2014 sampai Desember 2014. Jumlah sampel yang memenuhi kriteria sebanyak 32 pasien. Dilakukan randomisasi untuk ditentukan jenis obat yang diberikan, 16 pasien pterigium primer diberikan doxycycline 200 mg dan 16 pasien pterigium primer diberikan plasebo. Pasien dilakukan pemeriksaan luas pterigium awal dengan kaliper dan slit lamp, serta dianalisis kadar SGOT dan SGPT nya. Pasien dilakukan pemeriksaan ulang luas pterigium serta kadar SGOT dan SGPT pada minggu ke-empat.
Perbedaan luas pterigium dianalisis dengan uji Mann-Whitney. Perbedaan luas pada Kelompok doxycycline 200 mg didapatkan sebesar 0,13 (0,01-0,50), sedangkan pada Kelompok pemberian plasebo didapatkan sebesar -0,63 (-1,00-(-0,28)). Perbedaan rerata luas pterigium pada ke dua kelompok bermakna secara statistik (p<0,01).
Pada penelitian ini dapat disimpulkan bahwa pemberian doxycycline 200 mg menghambat pertumbuhan pterigium lebih besar dibandingkan plasebo.
xi ABSTRACT
DOXYCYCLINE 200 MG MORE INHIBITS PTERYGIUM GROWTH GREATER THAN PLACEBO
Pterygium is an abnormalities fibrovascular tissue growth with wing resemble, invading superficial layer of cornea. Usage of oral doxycycline has been told could reduce pterygium size and could be use as symptomatic therapy or to delay surgery. Purpose of this research is to know is it doxycycline 200 mg inhibits pterygium growth significantly compared to placebo.
This research was a randomized, double blinded, placebo-controlled, pre and posttest group design clinical trial study taking place in Sanglah Hospital and Indera Hospital Denpasar, starting from January 2014 until December 2014. Samples that met the inclusion and exclusion criteria were 32 patients, randomized and divided into 16 patients with primary pterigium on doxycycline 200 mg group and 16 patients with primary pterygium on placebo group. Patients were examined for first pterigium wide using caliper and slit lamp, also examined for ALT and AST value. Patients then re-examined for pterygium wide, also ALT and AST value in the fourth week.
The wide difference was conducted with Mann-Whitney test. The wide difference on doxycycline 200 mg group was 0.13 (0.01-0.50), while on placebo group was -0.63 (-1.00-(-0.28)). Mean difference wide of pterygium was statsistically significant (p<0.01).
This study concludes that doxycycline 200 mg inhibits pterygium growth greater than placebo.
xii DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL……….. i PRASYARAT GELAR……… ii
LEMBAR PENGESAHAN……… iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI………..……… iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT……….. v
UCAPAN TERIMA KASIH... vi
ABSTRAK……….. x
ABSTRACT……… xi
DAFTAR ISI……… xii
DAFTAR TABEL………. xvi
DAFTAR GAMBAR……… xvii
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG……… xviii
DAFTAR LAMPIRAN……… xix
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang……… 1 1.2 Rumusan Masalah……… 5 1.3 Tujuan Penelitian……… 6 1.3.1 Tujuan umum……… 1.3.2 Tujuan khusus………... 1.4 Manfaat Penelitian……… 6 6 6 1.4.1 Manfaat teoritis ..……… 6 1.4.2 Manfaat praktis……….... 6
xiii BAB II KAJIAN PUSTAKA
2.1 Pterigium………...………... 8
2.2 Matrix Metalloproteinase (MMPs) ... 14
2.3 Doxycycline………... 2.3.1 Struktur kimia Doxycycline……… 2.3.2 Farmakokinetik dan farmakodinamik……… 2.3.3 Interaksi obat……… 2.3.4 Dosis pemberian……… 2.3.5 Penggunaan klinis……… 2.3.6 Efek samping……… 16 18 18 19 20 20 21 BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir .……… 22
3.2 Kerangka Konsep………...……… 23
3.3 Hipotesis Penelitian ………….……… 24
BAB IV METODE PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian……… 25
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian……… 25
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian……...……… 26
4.3.1 Populasi penelitian...……… 26
4.3.2 Sampel penelitian ……… 26
4.3.2.1 Kriteria inklusi dan eksklusi penelitian ... 4.3.2.1.1 Kriteria inklusi... 4.3.2.1.2 Kriteria eksklusi... 26 26 27 4.3.2.2 Besar sampel...……….. 27
4.3.2.3 Cara pemilihan sampel…...……… 28
xiv
4.4.1 Klasifikasi dan identifikasi variabel……… 28
4.4.2 Definisi operasional variabel……… 29
4.5 Instrumen Penelitian... 33 4.6 Prosedur Penelitian... 34 4.6.1 Tahap persiapan... 4.6.1.1 Pengacakan... 4.6.1.2 Blinding... 34 34 34 4.6.2 Pelaksanaan penelitian... 35 4.7 Alur Penelitian ... 37 4.8 Analisis Data ...……… 39
BAB V HASIL PENELITIAN 5.1 Karakteristik Subjek Penelitian……… 41 5.2 Perbedaan Luas Pterigium pada Awal dan pada 4 Minggu
Pemberian Doxycycline 200 mg dan Plasebo pada Pasien Pterigium………
42
5.3 Perbedaan Luas Pterigium Sebelum dan Setelah Pemberian Doxycycline 200 mg dan Plasebo dengan Mengontrol Tipe Pterigium...………
44
5.4 Perbedaan Kadar SGOT pada Awal dan pada 4 Minggu Pemberian Doxycycline 200 mg dan Plasebo pada Pasien Pterigium ……….…………..
45
5.5 Perbedaan Kadar SGPT pada Awal dan pada 4 Minggu Pemberian Doxycycline 200 mg dan Plasebo pada Pasien Pterigium ………...…… 5.6 Efek Samping Obat dan Tingkat Kepatuhan Subjek……..
46
xv BAB VI PEMBAHASAN
6.1 Subjek Penelitian……….……… 49
6.2 Perbedaan Luas Pterigium Awal dan pada 4 Minggu Pemberian Doxycycline 200 mg dan Plasebo pada Pasien Pterigium ………..………
53
6.3 Perbedaan Luas Pterigium Sebelum dan Setelah Pemberian Doxycycline 200 mg dan Plasebo dengan Mengontrol Tipe Pterigium...
56
6.4 Perbedaan Kadar SGOT dan SGPT pada Awal dan pada 4 Minggu Pemberian Doxycycline 200 mg dan Plasebo pada Pasien Pterigium………...
57
6.5 Efek Samping Obat dan Tingkat Kepatuhan Subjek……... 59
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN
7.1 Simpulan……….……… 61
7.2 Saran………..……… 61
DAFTAR REFERENSI 62
xvi
DAFTAR TABEL
Halaman
5.1 5.2
Karakteristik Subjek Penelitian... Perbedaan Luas Pterigium pada Awal dan pada 4 Minggu Pemberian Doxycycline 200 mg dan Plasebo pada Pasien Pterigium……….………..
41 43
5.3 Perbedaan Luas Pterigium Sebelum dan Setelah Pemberian Doxycycline 200 mg dan Plasebo dengan Mengontrol Pengaruh Tipe Pterigium………..
44
5.4 Perbedaan Kadar SGOT pada Awal dan pada 4 Minggu Pemberian Doxycycline 200 mg dan Plasebo pada Pasien Pterigium………
45
5.5 Perbedaan Kadar SGPT pada Awal dan pada 4 Minggu Pemberian Doxycycline 200 mg dan Plasebo pada Pasien Pterigium………
xvii
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1 2.2
Derajat vaskularisasi pterigium ... Tipe pterigium………..………..
11 12
2.3 Jalur patogenesis pterigium……… 16
3.1 Bagan kerangka konsep penelitian ... 23
4.1 Rancangan Penelitian ... 25
4.2 Skema Hubungan Antar Variabel ... 29
4.3 Skema Alur Penelitian ... 38
5.1 Profil Penelitian……….. 40
xviii
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
AUCs = Area Under serum time Curve bFGF = basic Fibroblast Growth Factors CAP = Community Acquired Pneumonia DIVAA = Directed In Vivo Angiogenesis Assay DNA = Deoxyribonucleic Acid
MMPs = Matrix Metalloproteinase mRNA = messenger Ribonucleic Acid
PLD = Phospolipase D
SGOT = Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGPT = Serum Glutamic Pyruvic Transaminase TGF-b = Tumour Growth Factor-b
UV = Ultraviolet
xix
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Surat Ijin Penelitian …... 67 Lampiran 2 Kelaikan Etik………... 69 Lampiran 3 Penjelasan Penelitian ...………... 70 LLampiran 4 Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan.….... 73 LLampiran 5 Kuesioner Penelitian………... 74 LLampiran 6 Daftar Nomor Urut Sampel dan Perlakuan…. 78 Lampiran 7 Tabel Induk Data Penelitian………... 79 Lampiran 8 Hasil Output SPSS………….………. 81
