DRUG INTERACTIONS MK FARMASI KLINIK ANTONIUS NW PRATAMA BAG FARMASI KLINIK DAN KOMUNITAS FAKULTAS FARMASI UNEJ

(1)

M K F A R M A S I K L I N I K A N T O N I U S N W P R A T A M A

B A G F A R M A S I K L I N I K D A N K O M U N I T A S F A K U L T A S F A R M A S I U N E J

(2)

R E F E R E N S I : F I S H , J . , 2 0 0 7 , D R U G - D R U G I N T E R A C T I O N S , J P S W J U L Y / A U G U S T 2 0 0 7 , P . 1 6 - 2 5 A V A I L A B L E I N P D F A C C E S S H T T P : / / W W W . P S W I . O R G / M E E T I N G S / C E / 0 7 0 8 0 7 B . P D F

DRUG-DRUG INTERACTION

(3)

Insiden



Penelitian di Kanada 1 Jan 1994—31 Des 2000



Case-control



Pasien > 65 th, ranap

 Sulfonylurea (glyburide)—sulfonamide  3,8% hypoglycemia  Digoxin—clarythromycin  2,6% digoxin toxicity

 ACE-inhibitor—potassium-sparing diuretic 8,2%

(4)

Mekanisme Interaksi Obat



Interaksi obat yg relevan secara klinis: efikasi atau

toksisitas suatu obat—substrat—yg diubah melalui

penggunaan obat yg lain



Interaksi farmakodinamik

 Perubahan efek tanpa terjadi perubahan konsentrasi

 Erythromycin—amiodarone Toksisitas amiodarone

(berupa perpanjangan QT)

 Acetaminophen—codeineAntinyeri yg efektif



Interaksi farmakokinetik

 Perubahan konsentrasi obat pada tempat aksi

 Perubahan ADME

(5)

Paradigma Baru Interaksi Farmakokinetik



Perubahan konsentrasi obat pada fase distribusi

akibat ikatan plasmatidak lagi signifikan sbg

penyebab



Bentuk tak terikat (unbound) didorong ke arah

eliminasi (metabolisme atau ekskresi)



E.g. warfarin (99% terikat,Vd = 9 L), fenitoin (90%

terikat, Vd = 35 L), tolbutamid (96% terikat, Vd = 10

L)

(6)

Metabolisme Obat

(7)

Lanjutan metabolisme...



Kondisi yang mempengaruhi:

 Reaksi fase I: inflamasi dan infeksi  Reaksi fase II: siroris



Bagaimana interaksi obat-obat terjadi pada fase

metabolisme?

(8)

Inhibisi Metabolisme Substrat

 Kapan dikatakan signifikan?

 Pada jalur metabolisme yg spesifik terhitung <= 30% dari total

klirens substrat

 Kompetitif: paling umum terjadi, inhibitor berikatan

dengan sisi katalitik

 Non-kompetitif: jarang, sisi ikatan substrat dan inhibitor

pada enzim berbeda

 Berapa lama onset inhibisi?  Reversibel atau irreversibel?

 Chlarithromycin, erythromycin, verapamil?

 Nasib prodrug?

(9)

Induksi Metabolisme Substrat



Peningkatan sintesis enzim baru



Onset induksi?

(10)

Cytochrome P450 Enzyme System



Berhubungan dengan + 75-90% obat



CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP1A2 > CYP2E1

(11)

Drug Transporting Proteins

 Pompa efflux or influx senyawa untuk melintasi membran  Efflux transporter: P-glycoprotein

 Lokasi

 Sel epitel usus halus dan usus besar  Membran kanalikuler hepatosit

 Tubulus proksimal ginjal

 Permukaan sel medula dan korteks kelenjar adrenal  Duktul pankreas

 Sel epitel penyusun blood-brain barrier dan blood-testes barrier

(12)

Lanjutan Drug...

 http://www.medscape.com/viewarticle

(13)

Lanjutan Drug...



Influx transporter:

 Organic anion transporting protein (OATP)

 Organic cation transporter (OCT)



OATP

 Hati, ginjal, intestine, otak, plasenta  Substrat: digoxin, rifampin, statin

 Statin—gemfibrozil



OCT

 Sekresi tubuler

(14)

Beberapa Interaksi Obat yang Fatal

 2001, panel

ahli

interaksi obat

(15)

(16)

A true positive : clinically significant drug interaction was identified.

A false positive : interaction was identified but was not clinically important. A true negative : clinically unimportant drug interaction was not identified. A false negative : clinically significant interaction was not identified.

(17)

Lanjutan contoh…



Macam rekomendasi dari kompendia:

 Hindari kombinasi

 Atur dosis obat substrat untuk menghindari toksisitas  Pisahkan pendosisan untuk menghindari interaksi

 Jika tidak ada alternatif, monitor dan edukasi kpd pasien ttg

(18)

Saran Praktis



Buat daftar obat-obat yang biasa berkaitan dengan

interaksi obat



Lihat regimen dosis dan coba memahami rencana

terapi

 Apakah obat yg baru dalam dosis tinggi?

 Berapa lama digunakan?

 Rute mana yang digunakan?

 Apakah mengatur waktu pendosisan dapat menghindari

interaksi?

 Pada urutan seperti apa obat-obat yg berinteraksi

tersebut dimulai? E.g. mana yang lebih dulu, substrat atau inhibitor?

(19)

Contoh Sumber Informasi Interaksi Obat



Stockley’s Drug Interactions



Hansten and Horn's Drug Interaction Analysis and

Management

(20)

Referensi:

Schmidt, L.E., Dalhoff, K., 2002, Food-Drug Interactions [review article], Drugs, 62(10): 1481-1502, Adis International Limited

(21)

Mekanisme

 Farmakokinetik, farmakodinamik  Karakteristik obat  Sifat fisika-kimia  Formulasi  Karakteristik makanan

 Porsi dan komposisi makanan

 Bioavalabilitas obat lipofil dgn makanan berlemak?

 Peningkatan kelarutan (albendazole, isotretinoin) atau  Stimulasi sekresi empedu (griseovulfin, halofantrine)

 Bioavailabilitas beberapa obat berkurang (digoxin, lovastatin) dgn

makanan berserat

 Mengapa?

(22)

Lanjutan mekanisme ...



Parameter farmakokinetik

 Bioavailabilitas (absorpsi dan first-pass metabolism)

 Reaksi antara obat—makanan (kelasi)  Perubahan respon fisiologis

 Perubahan keasaman lambung  Sekresi empedu

 Motilitas GI

 Metabolisme, distribusi, eliminasi  jarang, kecuali

grapefruit juice (GJ)



Parameter efek secara klinis  rumit

 Tipe obat (antibakteri, antihipertensi, antikoagulan)  Banyak obat dengan efek farmakologis tidak bisa

(23)

Rangkuman Obat-obat yang Direkomendasikan untuk

Digunakan BERSAMA MAKANAN



Albendazole



Griseofulvin



Isotretinoin



Itraconazole (kapsul)



Lovastatin



Saquinavir



Tacrolimus

(24)

Rangkuman Obat-obat yang Direkomendasikan untuk

Digunakan TANPA MAKANAN



Ampicillin



Ciprofloxacin



Didanosine



Erithromycin



Halofantrine



Indinavir



Itraconazole (sol)



MAO Inhibitor



Spironolactone



Tetracycline

(25)

Referensi:

Fuhr, U., 1998, Drug Interactions with Grapefruit Juice Extent, Probable

Mechanism and Clinical Relevance [drug experience], Drug Safety

(26)

GJ dan Felodipine

 Studi interaksi

felodipine-alcohol oleh Bailey et al.  dikonfirmasi oleh 9 studi lainnya

 AUC dan Cmax ↑

 Peningkatan metabolit

dehydrofelodipine, tapi tidak sebanyak

 Half-life tidak berubah  Dosis GJ: 200-500 mL

(27)

Dugaan Mekanisme

 Obat-obat yg dipelajari

mengalami first-pass metabolism

 Tempat utama metabolisme di

dinding sal cerna

 Bioavailabilitas ↑, half-life tidak

berubah

 Metabolisme di hati (fase I)

tidak berubah secara signifikan

 GJ tidak berpengaruh jika obat

diberikan i.v.

(28)

Kandungan



Citrus paradisi



Naringenin

(flavonoid), inhibitor

CYP3A4



Turunan coumarin dan

psoralen

(furocoumarin)

 Psoraleninhibitor

poten thd CYP3A4 pada hati tikus dan manusia

(29)

Rekomendasi

 Hindari konsumsi secara bersamaan (obat yg terbukti

maupun diduga berinteraksi dengan GJ)

 Verapamil  Terfenadine  Cyclosporin  Ethinylestradiol  Prednisone  Midazolam  Quinidine  Saquinavir

(30)

Referensi:

Izzo, A.A., 2004, Herb-Drug interactions: an overview of the clinical evidence [review article], Fundamental & Clinical Pharmacology, 19(2004): 1-16

(31)

Pendahuluan



Sebuah survei

 2 dari 3 perempuan menggunakan herbal untuk gejala

menopause

 45% ortu memberikan herbal treatment kpd anaknya  45% perempuan hamil mencoba pengobatan herbal



Produk herbal, natural, dipromosikan tdk

berbahaya; tapi tetap tidak bebas dari adverse

effects



Obat-obat herbal biasa berisi lebih dari 100 bahan

(32)

Mekanisme

 Farmakokinetik

 Penelitian >>

 CYP hepatik/intestinal

 Herbal, e.g. St. John’s Wort, echinaceae, garlic  Isolat herbal, e.g. flavonoid, coumarin, caffeine

 P-glycoprotein,e.g. curcumin, ginsenoside, piperine, catechin

 Farmakodinamik

 Penelitian <<

 Additive (sinergistic), herbal mempotensiasi aksi obat sintetis, e.g.

antikoagulan warfarin dengan herbal antiplatelet

 Antagonistic, herbal mereduksi efikasi obat sintetis, e.g. kava dan

(33)

Produk Herbal di Indonesia



Jamu



OHT



Fitofarmaka

 Nodiar (PT Kimia Farma)

 Rheumaneer (PT Nyonya Meneer)  Stimuno (PT Dexa Medica)

 Tensigard Agromed (PT Phapros)  X-gra (PT Phapros)

(34)

Fitofarmaka

 1. Nodiar (POM FF 031 500 361)

 Komposisi:

 Attapulgite 300 mg

 Psidii Folium ekstrak 50 mg

 Curcumae domesticae Rhizoma

ekstrak 7,5 mg

 2. Rheumaneer (POM FF 032 300 351)

 Komposisi:

 Curcumae domesticae Rhizoma 95 mg

 Zingiberis Rhizoma ekstrak 85 mg

 Curcumae Rhizoma ekstrak 120 mg

 Panduratae Rhizoma ekstrak 75 mg

 Retrofracti Fructus ekstrak 125 mg

 3. Stimuno (POM FF 041 300 411, POM

FF 041 600 421)

 Komposisi:

 Phyllanthi Herba ekstrak 50 mg

 4. Tensigrad Agromed ( POM FF 031 300

031, POM FF 031 300 041)

 Komposisi:

 Apii Herba ekstrak 95 mg

 5. X-Gra (POM FF 031 300 011, POM FF

031 300 021)

 Komposisi:

 Ganoderma lucidum 150 mg

 Eurycomae Radix 50 mg

 Panacis ginseng Radix 30 mg

 Retrofracti Fructus 2,5 mg

(35)

Lam, Y.W.F., Huang, S.M., Hall, S.D. (eds.), 2006, Herbal Supplements–Drug Interactions Scientific and Regulatory Perspectives Taylor & Francis Group, LLC, Chapter 4 & 5