BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan Fisologi payudara 2.1.1 Anatomi Payudara
Perkembangan dan struktur dari kelenjar mamaria berkaitan dengan kulit. Fungsi utamanya adalah menyekresi susu untuk bayi. Payudara terdiri dari jaringan kelenjar, fibrosa, dan lemak. Jaringan ikat memisahkan payudara dari otot-otot dinding dada, otot pektoralis dan seratus anterior. Sedikit di bawah pusat payudara dewasa terdapat puting (papilla mamaria), tonjolan yang berpigmen dikelilingi oleh areola. Puting mempunyai perforasi pada ujungnya dengan beberapa lubang kecil, yaitu aperture duktus laktiferosa. Tuberkel-tuberkel Mantgomery adalah kelenjar sebasea pada permukaan areola (Price, et al., 2006). Kelenjar payudara dewasa adalah kelenjar tubuloalveolar kompleks yang terdiri atas kurang lebih 20 lobi. Semua lobi berhubungan dengan duktus laktiferus yang bermuara di puting susu. Lobus dipisahkan oleh sekat-sekat jaringan ikat dan jaringan lemak (Eroschenko, 2003).
2.1.2 Fisiologi Payudara
Payudara mulai berkembang saat pubertas, yang distimulasi oleh estrogen yang berasal dari siklus seksual wanita bulanan; estrogen merangsang pertumbuhan kelenjar payudara ditambah dengan deposit lemak untuk memberi massa payudara. Payudara bertumbuh menjadi yang lebih besar selama massa kehamilan, karena dipengaruhi hormon estrogen yang disekresikan oleh plasenta sehingga sistem duktus payudara tumbuh dan bercabang. Pada saat yang bersamaan, stroma payudara juga bertambah disertai bertambahnya lemak di antara stroma. Hormon-hormon lain yang juga berperan penting dalam pertumbuhan sistem duktus yaitu: hormon pertumbuhan, prolaktin, glukokortikoid adrenal, dan insulin. Perkembangan akhir payudara juga dipengaruhi oleh hormon progesteron. Pada sistem duktus yang telah berkembang, hormon progesteron dan estrogen bekerja secara sinergistik, berserta hormon lainnya juga mempengaruhi pertumbuhan lobulus payudara, melalui pertunasan alveolus, dan perkembangan sifat-sifat sekresi dari sel-sel alveoli (Guyton, et al., 2007).
Penurunan mendadak estrogen dan progesteron terjadi seiring dengan keluarnya plasenta pada persalinan akan memicu laktasi. Setelah persalinan, laktasi dipertahankan oleh dua hormon penting: (1). Prolaktin, yang bekerja pada epitel alveolus untuk meningkatkan sekresi susu; dan (2). Oksitosin, yang menyebabkan penyemprotan susu (Sheerwood, 2001).
2.2 Kanker payudara
Kanker payudara merupakan pertumbuhan jaringan payudara abnormal yang tidak memandang jaringan sekitarnya, tumbuh infiltratif dan destruktif, serta dapat bermetastase. Tumor ini tumbuh progresif, dan relatif cepat membesar. Pada stadium awal tidak terdapat keluhan sama sekali, hanya berupa fibroadenoma atau fibrokistik yang kecil saja, bentuk tidak teratur, batas tidak tegas, permukaan tidak rata, dan konsistensi padat dan keras (Ramli, 1994).
dari 40.000 wanita di antaranya meninggal (Lester, 2010).
Kanker payudara merupakan penyakit yang bersifat heterogen dengan ‘array’ gambaran histologi yang luas. Berdasarkan studi gene profiling, terdapat beragam jenis kanker payudara namun sebagian besar karsinoma dikelompokan berdasarkan sifat biologi dan perbedaan klinisnya. Sebagian besar karsinoma payudara menampilkan estrogen receptor (ER) yang positif yang ditandai berbagai gene signature yang mendominasi berbagai gen di bawah pengaruh estrogen. Karsinoma payudara dengan ER positif dan ER negatif menunjukkan karakteristik pasien, gambaran patologi, respon terapi dan outcome yang berbeda (Lester, 2010).
2.2.1 Manifestasi Klinis
Kanker payudara mempunyai manifestasi klinis berupa: adanya benjolan pada kuadran superior medial (bagian atas daerah dalam) payudara, atau di daerah di bawah ketiak dengan bentuk yang tidak beraturan dan kadang-kadang terfiksasi/melekat pada jaringan di sekitarnya; terdapat rasa nyeri di daerah benjolan, bentuk payudara berubah dan terjadi pembesaran; adanya lekukan ke dalam, tarikan dan refraksi pada areola mammae; dijumpai warna kemerahan/penebalan pada kulit puting payudara; pengelupasan papillae mammae; keluarnya cairan abnormal dari putting susu berupa nanah, darah, cairan encer pada ibu yang tidak sedang hamil maupun menyusui; terdapat lesi pada pemeriksaan mamografi; pembengkakan pada seluruh atau sebagian payudara yang terasa panas dan berwarna kemerahan; terdapat iritasi pada kulit payudara yang sulit sembuh dan terasa sangat gatal; dan adanya benjolan yang keras di payudara. Pada stadium awal kanker payudara, biasanya benjolan dimulai hanya pada salah satu payudara, berupa benjolan yang keras dan tidak dapat digerakan (terfiksasi), serta tidak terasa sakit (Lester, 2010).
2.2.2 Faktor risiko
riwayat menstruasi (pre-menopause, peri-menopause, dan post-menopause), keteraturan siklus menstruasi, riwayat paparan hormone/pemakaian obat hormonal (HRT/Hormonal replace therapy), riwayat keluarga menderita kanker payudara atau kanker lain, riwayat operasi tumor payudara/tumor ginekologik lainnya, riwayat merokok, serta riwayat radiasi dinding dada (Lester, 2010).
2.2.3 Etiologi dan patogenesis
Sebagian besar faktor risiko terjadinya kanker payudara dikaitkan dengan faktor hormonal dan genetik. Karsinoma payudara dapat terjadi secara sporadik maupun herediter. Pada karsinoma payudara yang terjadi secara sporadik sering yang dihubungkan dengan paparan hormonal, sedangkan karsinoma payudara yang didapat secara herediter dikaitkan dengan mutasi germline (Lester, 2010).
2.2.3.1 Kanker payudara herediter
Hampir 12% kanker payudara bersifat herediter, yang dikaitkan dengan faktor genetik. Etiologi herediter kemungkinan meningkatkan kejadian kanker payudara dengan adanya riwayat keluarga (first-degree relative) yang menderita kanker payudara atau kanker jenis lainnya (Lester, 2010).
Pada sebagian keluarga yang berisiko tinggi menderita kanker payudara dikaitkan dengan single mutasi gen dari BRCA1, BRCA2, p53, atau CHEK2 (Lester, 2010).
2.2.3.2 Kanker payudara sporadik
Faktor risiko kanker payudara sporadik sering dikaitkan dengan paparan hormon estrogen, seperti jenis kelamin, umur pada saat menarche dan menopause, riwayat paritas, menyusui, dan asupan estrogen eksogen. Pada umumnya kanker payudara sporadik terjadi pada wanita post-menopause dan yang mempunyai tampilan ER positif. Paparan hormon meningkatkan sejumlah sel target selama massa pubertas, siklus menstruasi, dan massa kehamilan. Hormon juga mempengaruhi siklus proliferasi sel, yang berisiko terjadi kerusakan DNA (Lester, 2010).
Metabolit estrogen dapat menyebabkan mutasi dan kerusakan DNA karena radikal bebas di dalam sel (Yager and Davidson, 2006). Berbagai gen yang terlibat dalam sintesa dan metabolisme estrogen dapat meningkatkan risiko kanker payudara, seperti variant yang analog terhadap cytochrome P-450 alleles yang merusak metabolisme tamoxifen pada sebagian wanita (Desta and Flockhart, 2007).
2.2.4 Klasifikasi kanker payudara
Hampir 95% kanker payudara adalah jenis adenokarsinoma yang terdiri dari karsinoma in-situ dan karsinoma invasive. Menurut WHO Histological Classification on Breast Tumors (2012) karsinoma payudara dibagi atas dua bagian besar yaitu: (1). Kanker payudara non-invasive; dan (2). Kanker payudara invasive.
2.2.4.1 Kanker payudara in-situ/non-invasive
Kanker payudara in-situ/non-invasive, merupakan proliferasi sel neoplasma yang terbatas pada membran basal duktus maupun lobules. Berdasarkan kemiripan dalam keterlibatan duktus dan lobules normal, karsinoma non-invasive diklasifikasikan sebagai berikut yaitu:
A. Karsinoma intraduktus non-invasive
Karsinoma intraduktus non-invasive atau karsinoma duktal in-situ sering ditemukan pada saat dilakukan skrining mamografi, insidensinya yang 5% meningkat dengan cepat menjadi 15-30% (Burstein, 2004).
Karsinoma payudara intraduktus terbagi atas 5 sub-tipe yaitu: komedokarsinoma, solid, kribfiromis, papiler, dan mikrokapiler. Komedokarsinoma ditandai dengan sel sel yang berpoliferasi cepat dan memiliki derajat keganasan tinggi. Karsinoma jenis ini dapat meluas ke duktus ekskretorius utama, kemudian menginfiltrasi papilla dan aerola, sehingga dapat menyebabkan penyakit Paget pada payudara (WHO, 2010).
B. Karsinoma lobular in-situ
dan atau tubulus, tanpa disertai infiltrasi ke dalam stroma. Sel sel berukuran lebih besar dari normal, inti bulat kecil dan jarang disertai mitosis (WHO, 2010).
2.2.4.2 Kanker payudara invasive
Karsinoma payudara invasive merupakan jenis karsinoma berupa benjolan yang dapat teraba (WHO, 2010).
A. Karsinoma duktus invasive
Karsinoma duktus invasive disebut juga sebagai infiltrating ductus carcinoma not otherwise specified (NOS), schirrhous carcinoma, infiltrating carcinoma, atau carcinoma symplex. Karsinoma duktus invasive merupakan jenis kanker payudara yang paling sering dijumpai, sekitar 65-80% dari semua jenis karsinoma payudara. Gambaran histopatologi terdiri dari jaringan ikat padat yang tersebar berbentuk sarang. Sel berbentuk bulat sampai poligonal, bentuk inti kecil dengan jumlah mitosis yang sedikit. Pada tepi tumor, tampak sel kanker mengadakan infiltrasi ke jaringan sekitar membentuk gambaran seperti sarang, kawat, atau seperti kelenjar (WHO, 2010).
B. Karsinoma lobular invasive
Jenis ini merupakan karsinoma infiltrative yang terdiri dari sel-sel berukuran kecil dan seragam, serta sedikit pleomorfik. Karsinoma lobular invasive biasanya memiliki jumlah mitosis yang sedikit. Sel infiltrative biasanya tersusun konentris di sekitar duktus membentuk gambaran seperti target. Sel tumor dapat membentuk sel signet-ring, tubulo-alveolar, atau solid (WHO, 2010).
C. Karsinoma musinosum
berupa susunan jaringan yang tidak teratur mengandung sel tumor yang tidak berdiferensiasi, sebagian besar sel berbentuk sel signet-ring (WHO, 2010).
D. Karsinoma medulari
Sel berukuran besar berbentuk poligonal/lonjong dengan batas sitoplasma tidak jelas. Diferensiasi dari jenis karsinoma ini buruk, tetapi memiliki prognosis lebih baik daripada karsinoma duktus infiltrative. Biasanya terdapat infiltrasi limfosit yang nyata dalam jumlah sedang diantara sel kanker, terutama dibagian tepi jaringan kanker (WHO, 2010).
E. Karsinoma papilari invasive
Komponen invasive dari jenis karsinoma ini berbentuk papiler (WHO, 2010).
F. Karsinoma tubuler
Pada karsinoma tubuler, bentuk sel teratur dan tersusun secara tubuler selapis, dikelilingi oleh stroma fibrous. Jenis ini merupakan karsinoma dengan diferensiasi tinggi (WHO, 2010).
G. Karsinoma adenokistik
Jenis ini merupakan karsinoma invasive dengan karakteristik sel yang berbentuk kribriformis. Sangat jarang ditemukan pada payudara (WHO, 2010).
H. Karsinoma apokrin
Karsinoma ini didominasi dengan sel yang memiliki sitoplasma eosinofilik, sehingga menyerupai sel apokrin yang mengalami metaplasia. Bentuk karsinoma apokrin dapat ditemukan juga pada jenis karsinoma payudara yang lain (WHO, 2010).
2.2.5 Staging dan sistem grading kanker payudara 2.2.5.1 Staging kanker payudara
UICC/AJCC (The American Joint Committee on Cancer) tahun 2006 yang terdiri dari: T (ukuran tumor); N (ada atau tidak benjolan di kelenjar getah bening regional); dan M (ada atau tidaknya metastasis) yang dapat dilibat pada Tabel 2.1.
Tabel 2.1 Stadium kanker payudara berdasarkan sistem TNM UICC/AJCC (2006).
Sistem TNM T (ukuran tumor primer )
TX
tumor primer tidak bisa diperiksa tidak ada bukti tumor primer Karsinoma in situ
Ductal carcinoma in situ Lobular carcinoma in situ
Penyakit Paget puting susu tanpa disertai massa tumor
T1
Tumor berukuran < 2cm (3/4) inchi) Mikroinvasi ≤ 0,1 cm
Tumor berukuran > 0,1 cm, tapi <0,5 cm Tumor berukuran > 0,5 cm, tapi < 1 cm Tumor berukuran >1 cm, tapi < 2 cm
Tumor berukuran > 2 cm, tapi < 5 cm (2 inchi) Tumor berukuran > 5 cm
Tumor dengan ukuran berapapun yang tumbuh di dalam dinding dada/kulit.
Ekstensi ke dinding dada, tanpa mengikutsertakan otot pektoralis
Edema (termasuk peau d’orange) atau ulserasi kulit payudara, atau nodul satelit pada kulit payudara. T4a ditambah T4b
Inflamatory breast cancer N = Kelenjar getah bening regional
Nx No
N1
N2
N3
KGB regional tidak bisa diperiksa (telah diambil sebelumnya)
Kanker tidak menyebar ke kelenjar getah bening terdekat
Kanker telah menyebar ke 1-3 KGB aksila/sebagian kecil kanker ditemukan pada KGB internal mammary pada biopsi KGB sentinel
Kanker telah menyebar ke 4-9 KGB aksila/kanker telah membesar pada KGD internal mammary Salah satu dari kriteria dibawah ini:
Kanker telah menyebar ke KGB di bawah klavikula (tulang collar)
− Kanker telah menyebar ke KGB di atas klavikula − Kanker telah melibatkan KGB aksila dan membesar
pada KGB internal mammary
− Kanker telah melibatkan 4/lebih KGB aksila/sebagian kecil kanker ditemukan pada KGB internal mammary pada biopsi sentinel.
M = Metastasis MX
M0 M1
adanya penyebaran jauh tidak bisa diperiksa M0 : tidak ada penyebaran jarak jauh
M1 : penyebaran ke organ jauh ada
Setelah kategori TNM ditentukan, maka informasi ini akan digabung untuk dilakukan stadium (stage grouping). Kanker dengan stadium yang sama cendrung memiliki prognosis sama, dan sering diberi penanganan sama. Stadium ditulis dengan angka Romawi I - IV. Kanker non-invasive ditulis dengan stadium 0 (PERABOI, 2003).
Tabel 2.2 Staging kanker payudara berdasarkan UICC/AJCC (2006).
Stadium Tumor primer (T) Kelenjar getah bening (N)
2.2.5.2 Sistem Grading kanker payudara
grading berdasarkan gambaran histologi. Sistem grading histologi yang direkomendasikan menurut The Nottingham Combined Histologic Grade menurut Elston-Ellis, yang merupakan modifikasi dari Bloom-Richardson. Grading ini terbagi atas: Gx (grading tidak dapat dinilai); G1 (low grade/rendah) dengan skor 3-5; G2 (intermediate grade/sedang) dengan skor 6-7; dan G3 (high grade/tinggi) dengan skor 8-9 (Elston and Ellis, 1991).
Tabel 2.3 Grading kanker payudara berdasarkan The Nottingham Combined Histologic Grade.
Score 1) Tubule formation
Majority of tumour (>75%) 1 Moderate amount (10-75%) 2 Little or none (<10%) 3 2) Nuclear size
Regular uniform 1
Larger variation 2
Marked variation 3
3) Number of mitoses
<10 mitoses in 10 high power fields 1 10-20 mitoses 2 >20 per 10 high power fields 3
2.2.6 Diagnosis dan pencegahan
Diagnosa kanker payudara dilakukan berdasarkan keluhan dan gambaran klinis berupa anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan radiologi (USG, mammografi, bone scanning dan/ bone survey, dan CT-scan), pemeriksaan sitologi biopsi aspirasi jarum halus (FNAB/Fine needle aspiration biopsy), dan core biopsy (ACS, 2009).
kekurangan mamografi adalah tidak efektif digunakan pada wanita dengan payudara yang padat atau bila usia wanita masih muda, maupun wanita yang menggunakan terapi pengganti hormon (HRT) (ACS, 2009; ACR, 1998).
2.3 Kanker payudara Triple Negative (TNBC/Triple Negative Breast Cancer) Kanker payudara (TNBC/Triple Negative Breast Cancer) didefinisikan sebagai jenis kanker payudara yang tidak menampilkan reseptor estrogen (ER/ estrogen receptor), reseptor progesteron (PR/ progesterone receptor), dan human
epidermal growth factor-2 (Her2/neu) (Irvin and Carey, 2008; Reis-Filho and Tutt, 2008; Stockmans, et al., 2008; Bauer, et al., 2007; Dent, et al., 2007; Khan, 2010).
2.3.1 Epidemiologi
Sekitar satu juta kasus kanker payudara didiagnosis tiap tahunnya di seluruh dunia, dan kira-kira 170.000 kasus merupakan triple negative breast cancer. Dari seluruh kasus triple negative, 75% merupakan subtipe “basal-like” (Khan, 2010).
Di Amerika TNBC lebih sering dijumpai pada wanita Afrika-Amerika daripada wanita Amerika kulit putih, dengan perbandingan 39% : 15% (Khan, 2010). Pada umumnya kanker payudara sebenarnya lebih jarang terjadi pada wanita Afrika-Amerika dibandingkan dengan wanita kulit putih (Stead, 2009). Penyebab perbedaan ini masih belum diketahui secara pasti, namun perbedaan ini diduga ada hubungannya dengan faktor genetik. TNBC juga lebih
sering ditemukan pada pasien-pasien pre-menopause (di bawah 50 tahun) (Dolle, 2009; Xin Zhou, et al., 2009). TNBC juga ditemukan pasien-pasien dengan
mutasi BRCA1 (Zhou, 2010).
2.3.2 Gambaran Klinis
BRCA1. Phenotype TNBC bersifat heterogen, oleh sebab itu maka dibutuhkan perencanaan dalam preventif maupun penanganan pengobatan pada kelompok kanker jenis ini (Goldhirsch, et al., 2009).
Insiden TNBC yang bermetastase ke organ visceral cukup tinggi, penyebaran ke otak (15%) lebih sering terjadi pada stadium awal. Metastasis ke otak dan paru-paru merupakan prediktor prognosa yang buruk. Metastasis TNBC ke tulang dan hati lebih jarang terjadi (Heitz F, et al., 2008).
2.3.3 Gambaran histopatologi
TNBC merupakan jenis kanker payudara yang mempunyai gambaran histopatologi yang sangat heterogen. Sebagian TNBC merupakan jenis tumor yang high grade, angka proliferasi-nya tinggi, bersifat bertumbuh agresif dan mempunyai prognosis buruk (deLaurentiis, et al., 2010). TNBC dengan grading histopatologi yang high grade sangat agresif seperti: karsinoma medulari, karsinoma metaplastik dan karsinoma duktal invasif, NST Grade 3; sedangkan yang low grade yang bersifat kurang agresif, contohnya seperti karsinoma sekretori, karsinoma adenoid cystic, karsinoma sel acinic, serta karsinoma apokrin (Gambar 2.1) (Hudis and Gianni, 2011).
2.3.4 Sub-tipe Molekuler Kanker Payudara
Berdasarkan analisis molekuler terhadap susunan ekspresi gen/ protein tumor payudara, terdapat lima phenotype TNBC yaitu: luminal A, luminal B, ERBB2, normal-like, dan basal like. Penamaan sub-tipe ini berdasarkan gambaran biologis dari jaringan payudara normal yang paling mendekati sel tersebut. Subtipe berdasarkan kumpulan data serial perbedaan tumor payudara (Perou, et al., 2000).
Istilah tumor basal-like dan TNBC sering digunakan secara bersamaan, kedua hal tersebut bukan merupakan sinonim. Pada tingkat molekular, tumor payudara triple negative paling mendekati fenotip molekular seperti basal (basal-like). Phenotype basal-like dapat ditandai dengan marker Cytokeratin untuk sel basal seperti Ck-5, -14, dan -17, serta EGFR (Perou, et al., 2000).
Pada pasien dengan kanker payudara sporadik, terdapat kelainan dari mekanisme perbaikan DNA dependent BRCA1. Terdapat penurunan mRNA BRCA1 pada kanker payudara sub-tipe basal like, selain itu ID4 inhibitor dari BRCA1 juga menurun (Perou, et al., 2000).
2.3.5 Penatalaksanaan
Seperti kanker payudara jenis lainnya, penatalaksanaan TNBC adalah operasi, radiasi, dan atau kemoterapi (Winer, 2008). Pilihan terapi kanker payudara baru-baru ini tergantung pada karakteristik dari reseptor hormon estrogen, progesteron, dan protein human epidermal growth factor (Her2) (Dolle, 2009).
Belum ada kombinasi kemoterapi tertentu yang dapat direkomendasikan karena TNBC adalah sebuah penemuan baru, para peneliti masih mencari kombinasi kemoterapi yang terbaik. Beberapa terapi yang sering digunakan selama ini pada kanker payudara seperti terapi hormon atau Herceptin tidak efektif diberikan pada TNBC, karena TNBC yang merupakan jenis keganasan payudara yang tidak menampilkan baik reseptor hormonal (ER dan PR), maupun Her2/neu (Khan, 2010).
kemoterapi Paclitaxel (Taxol), tampaknya dapat mengontrol kanker payudara lanjut selama beberapa waktu pada beberapa penderita TNBC (Khan, 2010).
2.3.6 Prognosis
TNBC memiliki sifat yang agresif, walaupun ada beberapa laporan yang menyatakan bahwa kanker ini memiliki respon yang baik terhadap kemoterapi, namun prognosisnya tetap buruk (Khan, 2010).
Pasien kanker payudara triple negative atau kanker payudara sub-tipe basal-like memiliki prognosis yang lebih buruk daripada sub-tipe molekular lainnya. Penyebab prognosis buruk ini masih belum diketahui secara jelas, apakah hal ini diakitkan dengan sifat agresif-nya atau karena resistensi terhadap terapi sistemik (Dolle, 2009).
