PENGARUH PENATALAKSANAAN ONE HOUR BUNDLE SEPSIS PADA PASIEN SEPSIS TERHADAP NILAI ASAM LAKTAT DAN SKOR SOFA DI RSUP HAJI ADAM MALIK
MEDAN
OlOleehh::
dr. Sutan Syarif Muda Dalimunthe
Pembimbing I:
dr. Asmin Lubis, DAF, SpAn, KAP, KMN Pembimbing II:
dr. Raka Jati Prasetya, M.Ked(An), SpAn
PR P RO O GR G RA AM M MA M AG GI IS ST TE ER R K K ED E D OK O KT TE ER R AN A N K KL LI IN NI IK K DE D EP PA AR R TE T E ME M EN N/ /S SM MF F A AN NE ES ST TE ES SI IO OL LO OG G I I D D AN A N T TE ER R AP A PI I IN I N TE T EN NS SI IF F F FA AK KU UL LT TA A S S K K ED E DO OK KT TE ER RA AN N U U NI N IV VE ER RS SI IT TA AS S
SU S UM MA AT TE ER RA A UT U TA AR RA A/ /R RS SU UP P H H AJ A JI I AD A DA AM M M MA AL LI IK K M E D A N
20 2 02 20 0
HASIL PENELITIAN
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur saya sampaikan kepada Tuhan Yang Maha Esa dengan rahmat dan karunia-Nya sehingga saya berkesempatan membuat penelitian ini sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan pendidikan di Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Ucapan terima kasih yang tak terhingga dan penghargaan setinggi-tingginya saya sampaikan kepada yang terhormat:
dr, Asmin Lubis, DAF, SpAn, KAP, KMN dan dr. Raka Jati Prasetya, M.Ked(An), SpAn atas kesediaannya sebagai pembimbing penelitian saya, yang walaupun di tengah kesibukan masih dapat meluangkan waktu.
Yang terhormat Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr Runtung Sitepu, SH, M.Hum, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr.
Aldy Syafruddin Rambe, Sp.S(K) atas kesempatan yang telah diberikan kepada saya untuk mengikuti pendidikan di Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Yang terhormat Bapak Direktur RSUP H.
Adam Malik Medan, dr. Bambang Prabowo, M.Kes, yang telah mengizinkan dan memberikan bimbingan serta kesempatan kepada saya untuk belajar dan melakukan penelitian.
Yang terhormat Dr.dr. Akhyar Hamonangan Nasution, SpAn, KAKV sebagai Kepala Departemen/SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan, Dr. dr. Rodiah Rahmawaty Lubis, SpM, sebagai Ketua Program Studi Magister Kedokteran Klinik, yang telah banyak memberikan petunjuk, pengarahan serta nasehat dan mendidik selama saya menjalani penelitian ini.
Yang terhormat guru- guru saya di jajaran Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-USU/RSUP H Adam Malik Medan: Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, Sp.An, KIC, KAO; dr. Hasanul Arifin SpAn, KAP, KIC; Dr. dr. Nazaruddin Umar, SpAn, KNA; dr. Ade Veronica, SpAn, KIC; dr. Soejat Harto Sp.An, KAP; dr.
Yutu Solihat, SpAn, KAKV; Dr. dr. Dadik Wahyu Wijaya, SpAn; dr. Mhd Ihsan, SpAn, KMN; dr. Qadri Fauzi Tanjung, SpAn, KAKV dr. Rr Sinta Irina, SpAn, KNA;
dr. Rommy F Nadeak, SpAn, KIC; dr.Wulan Fadinie, M.Ked (An), SpAn; dr. Bastian
Lubis, M.Ked (An), SpAn KIC; dr. Fadli Armi Lubis, M.Ked(An) SpAn; dr. Tasrif Hamdi, M.Ked (An), SpAn dan dr.Ahmad Yafiz Hasbi, M.Ked (An), SpAn, saya ucapkan terima kasih atas segala ilmu, keterampilan dan bimbingannya selama ini dalam bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif.
Kepada para perawat/para medis dan seluruh karyawan/karyawati RSUP H.
Adam Malik Medan yang telah banyak membantu dan bekerja sama dengan baik selama ini dalam menjalankan penelitian ini, saya juga mengucapkan terimakasih yang setulusnya.
Sembah sujud dan rasa syukur saya persembahkan kepada yang tercinta kedua orangtua saya, ayahanda: Irwan Dalimunthe dan ibunda Faisyah Elinda Harahap.
Saya sampaikan rasa hormat dan terima kasih saya yang tak terhingga serta penghargaan yang setinggi-tingginya atas doa dan perjuangannya yang tiada henti serta dengan siraman kasih sayang yang luar biasa yang telah diberikan kepada saya.
Kepada istri yang sangat saya cintai dan kasihi, Brigadir Tri Hastuti Mayasari Siregar, SM, yang selalu menyayangi saya, dengan cinta kasihnya yang luar biasa, selalu memberikan dorongan, dan tidak pernah bosan selalu memberikan waktu dan tenaganya untuk mendengarkan keluh kesah saya dengan penuh perhatian. Tiada kata yang dapat mengungkapkan perasaan bersyukur atas apa yang kita miliki dan perbuatan yang cukup untuk menunjukkan perasaan cinta dan kasih untuk istri tersayang. Terima kasih yang tak terhingga atas kesabaran dan keikhlasan selama saya menjalani pendidikan ini, semoga usaha saya ini juga dapat menjadi dasar dalam setiap aspek kehidupan mereka kedepannya.
Kepada seluruh kerabat dan handai taulan yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, yang telah memberikan bantuan, yang selalu memberikan dorongan dan dukungan moral maupun materil, serta doanya yang tulus sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini, saya mengucapkan terima kasih.
Dan juga kepada teman-teman saya tercinta, baik di tingkat senior maupun junior yang terlibat langsung maupun tidak langsung dalam membantu dan menginspirasi saya selama saya mengerjakan penelitian di Program Studi Magister
departemen lain yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu di sini. Terima kasih saya ucapkan atas bantuan dan kerjasamanya baik secara moril, tenaga, pikiran, dan perhatiannya selama saya menjalankan penelitian ini.
Dan akhirnya izinkan dan perkenankanlah saya dalam kesempatan yang tertulis ini memohon maaf atas segala kekurangan saya selama mengikuti masa pendidikan di Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang saya cintai.
Medan, Januari 2020 Penulis,
(dr. Sutan Syarif Muda Dalimunthe)
ABSTRAK
Latar Belakang : Sepsis adalah disfungsi organ yang mengancam jiwa akibat dari disregulasi respon host terhadap infeksi. Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) tujuannya untuk menilai tingkat keparahan penyakit berdasarkan derajat disfungsi organ secara serial setiap waktu.
Tujuan : Tujuan dari penelitian ini adalah untuk Mengetahui pengaruh penatalaksanaan one hour bundle sepsis pada pasien sepsis terhadap nilai asam laktat dan skor SOFA di RSUP HAM.
Metode : Penelitian ini merupakan studi observasional dengan pengumpulan data secara kohort prospective untuk mengetahui pengaruh penatalaksanaan one hour bundle sepsis pada pasien sepsis terhadap nilai asam laktat dan skor yang dilaksanakan di RSUP HAM.
Hasil : Didapatkan jenis kelamin paling banyak adalah perempuan sebanyak 14 (51.9%), pekerjaan yang paling banyak adalah Ibu rumah tangga sebanyak 12 (44.4%), dan suku paling banyak adalah suku Batak 17 (63.0%). didapatkan rerata skor SOFA pada jam ke-0 (T0) adalah 11,66 dengan nilai SD. Nilai rerata skor SOFA pada jam ke-3 adalah 11,51 dengan nilai SD 2,53. Nilai median skor SOFA pada jam ke-24 (T1) adalah 11 dengan nilai min-max 1-14. Nilai median skor SOFA pada jam ke-71 (T2) adalah 10 dengan nilai min-max 5-13, Tidak didapatkan perbedaan yang signifikan antara jam ke-0 - jam ke 3 dengan nilai P = 0.294.
Terdapat perbedaan yang signifikan antara jam ke-3 – jam ke 24 dengan nilai P = 0.001 dan pada Jam ke-24 – jam ke 72 dengan nilai P = 0.001. Tidak didapatkan perbedaan yang signifikan antara jam ke-0 - jam ke 3 dengan nilai P = 0.161.
Terdapat perbedaan yang signifikan antara jam ke-3 - jam ke 24 dengan nilai P = 0.001. Terdapat perbedaan yang signifikan antara jam ke-24 - jam ke 72 dengan nilai P = 0.001
Kesimpulan : Ada penurunan yang bermakna pada skor SOFA dan kada laktat setelah pemberian one houe bundle pada jam ke-24 dan 72.
Kata Kunci: Sepsis, One hour bundle, Asam Laktat.
ABSTRACT
Background: Sepsis is a life-threatening organ dysfunction resulting from dysregulation of the host's response to infection. The Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) aims to assess the severity of the disease based on the degree of organ dysfunction serially every time.
Objective: The purpose of this study was to determine the effect of the management of one hour bundle sepsis in sepsis patients to the value of lactic acid and SOFA scores in RSUP HAM.
Method: This study is an observational study with prospective cohort data collection to determine the effect of the management of one hour bundle sepsis in sepsis patients on the value of lactic acid and scores carried out at General Hospital Haji Adam Malik Medan.
Results: The highest number of genders was female (14 (51.9%), the highest occupation was housewife with 12 (44.4%), and the most ethnic group was Batak 17 (63.0%). the average SOFA score at 0 o'clock (T0) was 11.66 with SD value.
The mean SOFA score at the 3rd hour was 11.51 with an SD value of 2.53. The median SOFA score at the 24th hour (T1) is 11 with a min-max value of 1-14. The median SOFA score at the 71st hour (T2) is 10 with a min-max value of 5-13, There is no significant difference between the 0th hour - the 3rd hour with a value of P = 0.294. There is a significant difference between the 3rd hour - 24th hour with a value of P = 0.001 and at 24th hour - 72th hour with a value of P = 0.001. There was no significant difference between the 0th hour - 3rd hour with a value of P = 0.161. There is a significant difference between the 3rd hour - 24th hour with a value of P = 0.001. There is a significant difference between the 24th hour - 72th hour with a value of P = 0.001.
Conclusions: There was a significant decrease in SOFA scores and lactate levels after giving one houe bundle at 24 and 72 h.
Keywords: Sepsis, One hour bundle, Lactic Acid.
DAFTAR ISI
KATA PENGHANTAR ... i
ABSTRAK ... iv
DAFTAR ISI ... vi
DAFTAR GAMBAR ... ix
DAFTAR TABEL ... x
DAFTAR SINGKATAN ... xi
BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 3
1.3 Hipotesis ... 3
1.4 Tujuan Penelitian ... 3
1.4.1 Tujuan Umum ... 3
1.4.2 Tujuan Khusus ... 3
1.5 Manfaat Penelitian ... 4
1.5.1 Manfaat Akademis ... 4
1.5.2 Pengembangan Penelitian ... 4
1.5.3 Manfaat Pelayanan Masyarakat ... 4
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Sepsis ... 5
2.1.1 Defenisi ... 5
2.1.2 Kriteria Sepsis ... 6
2.1.3 Epidemiologi Sepsis ... 7
2.1.4 Patofisiologi Sepsis ... 8
2.1.5 Disfungsi Mikrosirkulasi Sepsis ... 13
2.1.6 Prediksi Mortalitas ... 14
2.1.7 Diagnosis ... 15
2.2 Laktat ... 17
2.2.1 Defenisi ... 17
2.2.2 Metabolisme Laktat ... 18
2.2.3 Sintesis Laktat ... 18
2.2.4 Laktat pada Sepsis ... 19
2.2.5 Skor SOFA (Sepsis Related Organ Failure Assessment) ... 20
2.3 Trombosit ... 22
2.3.1 Produksi Trombosit ... 22
2.3.2 Morfologi dan Komposisi ... 23
2.3.3 Jumlah Trombosit... 23
2.3.4 Trombosit dalam Sepsis ... 24
2.4 Kreatinin ... 26
2.4.1 Definisi ... 26
2.4.2 Faktor yang mempengaruhi Kreatinin ... 26
2.4.3 Metabolisme Kreatinin ... 27
2.5 Billirubin ... 27
2.5.1 Definisi ... 27
2.5.2 Metabolisme Billirubin di Hati ... 28
2.5.3 Billirubin pada Sepsis ... 29
2.6 Kerangka Teori ... 31
2.7 Kerangka Konsep ... 32
2.8 Terapi ... 33
2.8.1 Surviving Sepsis Campaign ... 33
BAB 3 METODE PENELITIAN 3.1 Desain Penelitian ... 35
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 35
3.2.1 Tempat ... 35
3.2.2 Waktu ... 35
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian ... 35
3.3.1 Populasi Target ... 35
3.3.2 Sampel Penelitian ... 35
3.4 Besar Sampel ... 35
3.5 Cara Pengambilan Sampel ... 36
3.6 Identifikasi Variabel ... 36
3.6.1 Variabel Bebas ... 36
3.6.2 Variabel Terikat ... 36
3.7 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 36
3.7.1 Kriteria Inklusi ... 36
3.7.2 Kriteria Eksklusi... 36
3.7.2 Kriteria Drop Out ... 37
3.8 Cara Penelitian ... 37
3.8.1 Penjelasan kepada pasien ... 37
3.8.2 Pencatatan data dasar ... 37
3.8.3 Alat dan Bahan Penelitian ... 37
3.8.4 Cara Pemeriksaan ... 37
3.9 Definisi Operasional ... 38
3.10 Analisis Data ... 41
3.11 Kerangka Operasional ... 42
BAB 4 HASIL PENELITIAN 4.1 Karakteristik Sampel ... 43
4.2 Uji Normalitas Data ... 46
4.3 Asam Laktat ... 47
4.4 Skor SOFA ... 47
BAB 5 PEMBAHASAN 5.1 Karakteristik Demografi ... 49
5.2 Asam Laktat ... 49
5.3. Skor SOFA ... 51
BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN 6.1 Kesimpulan ... 52
6.2 Saran ... 52
DAFTAR PUSTAKA ... 53
LAMPIRAN ... 59
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Perbandingan Angka Insidensi dan Mortalitas Sepsis Berat
dengan Penyakit Lainnya ... 8
Gambar 2.2 Respon Imun terhadap Infeksi Organisme ... 10
Gambar 2.3 Patogenesis terjadinya Multiple Organ Failure (MOF) dan Syok pada Sepsis ... 12
Gambar 2.4 Kerangka Teori... 31
Gambar 2.5 Kerangka Konsep ... 32
Gambar 3.1 Kerangka Operasional ... 43
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Perbandingan kriteria diagnostik sepsis ... 6
Tabel 2.2 Kriteria Diagnosis Sepsis ... 16
Tabel 2.3 Skor SOFA ... 22
Tabel 2.4 Kriteria qSOFA ... 23
Tabel 2.5 Perbandingan 3 Hour Bundle dan Hour-1 Bundle untuk resusitasi awal sepsis dan shok sepsis ... 34
Tabel 4.1 Karakteristik Dermografi ... 44
Tabel 4.2 Karakteristik Penyakit ... 45
Tabel 4.3 Karakteristik Pengukuran Asam Laktat ... 46
Tabel 4.4 Karakteristik Pengukuran Skor SOFA ... 46
Tabel 4.5 Hasil Uji Normalitas Data Kadar Asam Laktat dan Sofa Skor ... 47
Tabel 4.6. Perbedaan Kadar Asam Laktat pada jam ke-0 (T0), jam ke-3 (T1), jam ke-24 (T2) dan jam ke-72 (T3) ... 48
Tabel 4.7. Perbedaan Skor SOFA pada jam ke-0 (T0), jam ke-3 (T1), jam ke-24 (T2) dan jam ke-72 (T3) ... 48
DAFTAR SINGKATAN
SOFA : Sequential Organ Failure Assessmnet CDC : Center for Disease Control
MAP : Mean Arterial Pressure
APACHE : Acute Physiology and Chronic Health Evaluation SAPS : Simplified Acute Physiology Evaluation
SIRS : Sistemic Inflammatory Response Syndrome IL-1 : Inteleukin-1
TNF : Tumor Necrotizing Factor ROS : Reactive oxygen species HMBG1 : High Protein Group Box 1
MARS : Mixed Antagonist Response Syndrome XO : Xanthine Oxidase
NF-kB : nuclear factor-kappa B VCAM-1 : vascular adhesion molecule-1 PAI-1 : plasminogen-activator inhibitor-1 FDP : fibrin degradation products
BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang
Sepsis adalah disfungsi organ yang mengancam jiwa akibat dari disregulasi respon host terhadap infeksi (SSC, 2016). Insiden global antara tahun 1995 – tahun 2015 adalah 437 per 100 ribu orang pertahun untuk kejadian sepsis dan severe sepsis.Sepsis berkontribusi terhadap satu dari dua sampai 3 angka kejadian kematian pada penelitian cohort di rumah sakit (Yanet al, 2017). Data dari Center for Disease Control (CDC) menunjukkan bahwa insiden sepsis meningkat ±8,7%
setiap tahun, dari 164.000 kasus (83 per 100.000 populasi) pada tahun 1979 menjadi 660.000 kasus (240 kasus per 100.000 populasi) pada tahun 2000. Di Amerika Serikat juga yang merupakan negara maju, kematian akibat sepsis setiap tahun mencapai 70.000 orang. Kira-kira 500.000 kasus baru mengalami sepsis dimana kematiannya mencapai 35%. Angka kematian ini cenderung naik dan kini menempati urutan ke-10 penyebab kematian di Amerika Serikat (Levy MM, 2013).
Pada pasien sakit kritis, dapat terjadi kondisi dimana hantaran oksigen gagal memenuhi kebutuhan oksigen jaringan. Akibatnya terjadi kompensasi berupa peningkatan ekstraksi oksigen. Bila ketidakseimbangan antara hantaran dan ekstraksi oksigen tidak juga terkoreksi, respon kompensasi akan mengalami kelelahan, mengakibatkan kekurangan oksigen, hipoksia jaringan global, metabolism anaerob dan produksis laktat. Saat ini laktat merupakan penanda biologis yang paling banyak digunakan dalam sepsis untuk membantu stratifikasi risiko awal, sebagai targer resusitasi cairan dan menilai respon terhadap cairan serta prediktor mortalitas jangka pendek serta jangka panjang. Peningkatan konsentrasi pada sepsis menunjukkan perlunya agregesif pada pasien sepsis (Singer et al, 2016).
Sepsis-related Organ Failure Assessment, yang kemudian dikenal dengan Sequential Organ Failure Assessmnet (SOFA) diperkenalkan pada tahun 1994.
Tujuannya adalah untuk menilai tingkat keparahan penyakit berdasarkan derajat disfungsi organ secara serial setiap waktu. Skor SOFA terdiri atas penilaian 6 sistem organ yaitu; respirasi, koagulasi, hati, ginjal, kardiovaskuler dan sistem
saraf pusat. Masing-masing mempunyai nilai antara 0 – 4 berdasarkan derajat disfungsinya (Vincent, 1996)
Menurut SSC 2018, penanganan pasien sepsis dilakukan dalam 1 jam pertama, yaitu ukur kadar asam laktat, kultur darah sebelum memberikan antibiotic (spesifik), berikan antibiotic spektrum luas, berikan kristaloid 30 ml/kgbb segera jika ada hipotensi atau laktat ≥ 4 mmol/L, berikan vasopressor jika hipotensi dijumpai saat atau setelah resusitasi cairan untuk mempertahankan MAP
≥ 65 mmHg.
Patofisiologi hiperlaktatnemia pada sepsis berat dan syok sepsis berbeda dengan penyakit kritis lainnya maupun dengan jenis syok lainnya. Selain karena metabolisme anaerob, mekanisme disfungsi mikrosirkulasi juga berperan meningkatkan laktat pada pasien sepsis berat. Berbagai mekanisme lain juga berperan meningkatkan laktat pada pasien sepsis tanpa dipicu hipoksia jaringan, yakni peningkatan kecepatan metabolisme glukosa melebihi kapasitas oksidasi mitokondria, peningkatan pembentukan piruvat, defek pada jalur metabolisme mitokondria dan gangguan kapasitas oksidasi hati (Singer et al, 2016).
Laktat dianggap sebagai produk samping proses glikolisis pada kondisihipoksia. Pada keadaan basal laktat diproduksi sebanyak 0,8 – 1,0 mmol/kg BB/jam secara kontinyu oleh otot skelet, kulit, otak, sel darah merah, saluran cerna, dan medula ginjal. Laktat paling banyak digunakan oleh hati, ginjal, dan otot jantung. Laju bersihan laktat (lactate clearance rate) dapat mencapai konsentrasi 320 mmol/L/jam. Bila produksi melampaui laju bersihan akan timbul hiperlaktatemia, namun dalam keadaaan normal terdapat keseimbangan antara produksi dan metabolisme laktat (Gladden, 2004).
Hiperlaktatemia pada sepsis terjadi karena adanya hipoperfusi jaringan, dan laktat mewakili petanda adanya hipoksia jaringan. Hal ini terjadi karena adanya disfungsi mikrosirkulasi yang sudah terjadi sejak awal sepsis dan merupakan stadium kritis awal kondisi hipoksia jaringan dan gagal organ (Suitoma, 2000;
Koch, 2001).
Dari penelitian yang dilakukan oleh (Herwanto, 2014) tentang bersihan laktat 6,12 dan 24 jam terhadap mortalitas pasien sepsis berat dan syok sepsis dari 80 subyek diikuti sampai jam ke-12 dan 72 subyek diikuti sampai jam-24
didapatkan bahwa median bersihan laktat 24 jam lebih rendah pada pasien sepsis berat dan syok sepsis yang mengalami mortalitas fase akut dan didapati 25 pasien meninggal dalam waktu 3 hari (31%). Penelitian ini juga dilakukan oleh (Ryoo, dkk, 2019) tentang bersihan laktat 6 dan 24 jam setelah one hour bundle sepsis terhadap mortalitas pada pasien syok sepsis sebanyak 2102 pasien dimana terjadi 54% terjadi normalisasi nilai laktat pada jam 24. Penelitian lain yang dilakukan oleh (Wilujeng, 2009) pada 13 pasien penderita sepsis yang diperiksa kadar laktat didapati penurunan konsentrasi laktat dari jam ke-0 hingga jam ke-72 dan diikuti dengan skor SOFA yang berfluktuatif. Terdapat korelasi yang bermakna pada Uji korelasi konsentrasi laktat darah awal dengan skor SOFA awal. Penelitian yang dilakukan oleh (Jemie, 2018) pada 57 pasien sepsis yang memenuhi kriteria insklusi dan eksklusi didapatkan pengaruh signifikan yang bersifat positif lemah antara kadar asam laktat dan skor SOFA jam ke-24. Dan pengaruh signifikan yang bersifat positif sedang didapatkan pada jam ke-48.
Dari uraian diatas peneliti tertarik untuk meneliti tentang pengaruh penatalaksanaan one hour bundle sepsis pada pasien sepsis terhadap nilai asam laktat dan skor SOFA di RSUP HAM.
1.2 Rumusan Masalah
Apakah ada pengaruh penatalaksanaan one hour bundle sepsis pada pasien sepsis terhadap nilai asam laktat dan skor SOFA di RSUP HAM.
1.3 Hipotesis Penelitian
Ada pengaruh antara kadar asam laktat dan skor SOFA pada pasien sepsis
1.4 Tujuan Penelitian
Mengetahui pengaruh penatalaksanaan one hour bundle sepsis pada pasien sepsis terhadap nilai asam laktat dan skor SOFA di RSUP HAM.
1.5 Manfaat Penelitian 1.5.1.Di bidang penelitian
Hasil penelitian diharapkan dapat menunjukkan adanya pengaruh penatalaksanaan one hour bundle sepsis pada pasien sepsis terhadap nilai asam laktat dan skor SOFA di RSUP HAM, sehingga dapat dipakai pada penelitian selanjutnya.
1.5.2.Di bidang ilmu pengetahuan
Memberikan informasi bagi dunia pendidikan dan kesehatan pengaruh penatalaksanaan one hour bundle sepsis pada pasien sepsis terhadap nilai asam laktat dan skor SOFA di RSUP HAM. Sehingga dapat menambah kepustakaan tentang hal tersebut.
1.5.3.Untuk masyarakat
Hasil penelitian ini di harapkan dapat memberikan informasi ke masyarakat, mengenai pentingnya deteksi dini sepsis agar penatalaksaan one hour bundle sepsis segera diterapkan.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Sepsis
2.1.1 Definisi
Menurut Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2016, Sepsis merupakan keadaan disfungsi organ yang mengancam jiwa dimana terjadi disregulasi respon tubuh terhadap infeksi.
Secara klinis dapat di jabarkan bahwa disfungsi organ terdapat peningkatan skor sequential organ failureassesment (SOFA) > 2 poin atau lebih terdapat hubungan dengan peningkatan resiko kematian dirumah sakit >10% (Singer M, 2016, SSC 2016).
Syok septik didefinisikan sebagai subset dari sepsis yang mendasari gangguan peredaran darah dan kelainan selular metabolisme yang sangat parah dan secara substansial meningkatkan angka kematian. (SSC, 2016) Pasien dengan syok septik dapat diidentifikasi dengan gambaran klinis sepsis dengan hipotensi yang menetap, yang membutuhkan vasopressor untuk mempertahankan MAP 65 mmHg dan memiliki kadar laktat serum > 2 mmol/L (18 mg/dL) meskipun ada resusitasi volume yang adekuat. Dengan kriteria ini, angka kematian di rumah sakit lebih dari 40% (Singer M, 2016, SSC 2016).
Sepsis menjadi penyebab kematian pada >200.000 orangper tahunnya di Amerika Serikat.Insidensi sepsis berat dan syok sepsis telah meningkat dalam 20 tahun terakhir. Saat ini >700.000 kasus sepsis (kurang dari 3 per 1000 populasi) dijumpai setiap tahunnya di Amerika Serikat (Jin, 2010). Untuk menilai tingkat keparahan penyakit berdasarkan derajat disfungsi organ secara serial setiap waktu digunakan suatu skor yaitu Sequential Organ Failure Assesment (SOFA). Skor SOFA digunakan oleh karena memiliki komponen yang lebih sederhana dibandingkan skor Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II and Simplified Acute Physiology Evaluation (SAPS) II (Irwan, 2012) Skor SOFA memungkinkan para klinisi untuk memantau keseluruhan proses penyakit dibandingkan dengan skor lainnya (Afthab et al, 2014).
Sistem skor SOFA ini dihitung berdasarkan nilai parameter klinis dan laboratorium. Kendala yang dapat dihadapi dalam menerapkan sistim skor tersebut adalah banyaknya parameter laboratorium yang diperiksa dan juga akan meningkatkan pembiayaan bagi pasien-pasien yang dirawat di ICU. Oleh karena itu dibutuhkan parameter lain yang lebih sederhana dan biaya murah dimana dapat menggantikan sistem skor tersebut (Yan et al,2017).
Pada pasien sepsis dapat terjadi peningkatan laktat karena adanya hipoperfusi jaringan, dan laktat dapat mewakili petanda adanya hipoksia jaringan.
Laktat merupakan zat perantara metabolik yang tidak toksik dan dapat diproduksi oleh semua sel. Laktat darah telah lama diketahui sebagai indikator beratnya penyakit dan sebagai faktor prediktor prognosis. Laktat dapat juga digunakan sebagai monitor pengelolaan syok dan sebagai variabel prognosis pada berbagai keadaan akut dan kritis. (Shetty et al, 2017).
2.1.2 Kriteria Sepsis
Tabel 2.1. Perbandingan kriteria diagnostik sepsis (Singer, 2016)
Lama Baru
SIRS • Takikardi (>90x/menit)
• Takipnea (>20 x/menit)
• Temperatur (<36oC atau >38oC)
• Peningkatan leukosit
>11.000 µL-1 atau <4.000 µL-1
-
Sepsis SIRS + Fokal Infeksi • Suspek atau dengan infeksi + 2 dari 3 tanda qSOFA
• Hipotensi (tekanan darah sistolik ≤ 100 mmHg)
• Penurunan kesadaran (GCS ≤ 13)
• Takipnea (≥ 22 x/menit)
• Peningkatan skor qSOFA ≥ 2) Sepsis berat • Sepsis + Disfungsi organ
• Laktat > 2 mmol/L
• Kreatinin > 2 mg/dL
• Bilirubin > 2 mg/dL
• Trombosit <100.000/µL
• Koagulopati (INR >1.5)
-
Syok sepsis Sepsis + Hipotensi setelah mendapatkan cairan resusitasi adekuat
Sepsis + Vasopresor untuk mencapai MAP > 65 mmHg + Laktat > 4 mmol/L setelah mendapatkan cairan resusitasi adekuat
Berdasarkan studi dan konsensus mengenai definisi sepsis baru oleh European Society of Intensive Care Medicine’s dan The Society of Critical Care Medicine’s pada tahun 2016. ditetapkan kriteria sepsis sebagai berikut (Tabel 2.1) (Singer, 2016).
2.1.3 Epidemiologi Sepsis
Kasus sepsis di Amerika Serikat meningkat dalam 20 tahun terakhir, dimana setiap tahunnya dijumpai sebanyak 400.000 - 500.000 kasus. Selama dua dekade, insidensi sepsis meningkat dari 83 per 100.000 populasi pada tahun 1979 menjadi 140 per 100.000 populasi pada tahun 2000. Hal ini menunjukkan bahwa kasus sepsis mengalami peningkatan sebesar 9% setiap tahunnya. Sepsis merupakan penyebab tertinggi kematian di UPI dan menempati urutan ke-10 penyebab tertinggi kematian di seluruh dunia secara keseluruhan dengan angka mortalitas 28,6% untuk sepsis, 32,2% untuk sepsis berat, dan 54% untuk syok sepsis (Oncel dkk, 2012).
Di Inggris insiden kasus sepsis sebanyak 123.000 kasus setiap tahunnya dengan angka mortalitas 36.800 kasus. Manifestasi sepsis yang dijumpai sangat bervariasi, sehingga diagnosis dan penentuan derajat keparahan sepsis sangat penting untuk mencegah terjadinya komplikasi (NHS, 2015).
Beberapa peneliti menguji hubungan antara usia dengan sepsis dan menunjukkan bahwa resiko relatif untuk terjadinya sepsis bagi individu yang berusia ≥ 65 tahun adalah 13,1 kali lebih tinggi dibandingkan dengan individu yang berusia < 65 tahun. Secara keseluruhan, individu yang berusia ≥ 65 tahun menyumbang 64,9% dari total kasus sepsis yang ada. Angka insidensi sepsis meningkat dikarenakan adanya populasi yang berusia tua, bertambahnya jumlah pasien immunocompromised, dan meningkatnya prosedur tindakan invasif, serta berbagai jenis kuman yang saat ini resisten terhadap antibiotik. Meskipun terdapat kemajuan dalam hal perawatan pasien dengan sakit kritis, lebih dari 210.000 pasien tercatat meninggal dengan sepsis berat setiap tahunnya. Berikut merupakan perbandingan angka insidensi dan mortalitas sepsis berat dengan penyakit lainnya (Gambar 2.1) (Hommes dkk, 2012).
Gambar 2.1 Perbandingan Angka Insidensi dan Mortalitas Sepsis Berat dengan Penyakit Lainnya (Hommes dkk, 2012)
Selain usia, kegagalan fungsi organ juga menjadi efek akumulasi yang berdampak langsung pada peningkatan angka mortalitas pada pasien sepsis.
Angka mortalitas pasien sepsis tanpa disfungsi organ dijumpai sebesar 15%, dengan kegagalan fungsi organ sebesar 70%, dan syok septik sebesar 45-60%.
Kejadian hipoalbuminemia dilaporkan mencapai 60-70% dari total kasus sepsis, dimana hipoalbuminemia dikatakan juga berkaitan dengan peningkatan risiko morbiditas dan mortalitas pada pasien sepsis (Hommes dkk, 2012).
2.1.4 Patofisiologi Sepsis
Inflamasi merupakan suatu mekanisme fisiologis yang terjadi sebagai respon terhadap organisme yang merusak integritas sel, seperti yang terjadi pada infeksi dan trauma. Pada keadaan inflamasi, sel akan melepaskan sitokin dan beberapa mediator yang mempunyai kontribusi terhadap penghancuran bakteri dan perbaikan pada jaringan. Mediator-mediator tersebut dapat dibedakan antara sitokin proinflamasi seperti interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), (TNF) dan sitokin antiinflamasi seperti interleukin-10 (IL-10) dan interleukin-4 (IL-4). Pada tahun 2001, Palmer mengungkapkan bahwa apabila proses inflamasi lokal didukung oleh mediator proinflamasi (SIRS atau Systemic Inflammatory Response Syndrome) atau antiinflamasi (CARS atau Compensatory Anti-
Inflammatory Response Syndrome) ke sistem peredaran darah, maka akan terjadi respon sistemik yang kita kenal dengan istilah sepsis (Gentile dkk, 2017).
Regulasi mekanisme lokal akibat inflamasi merupakan gambaran terhadap pentingnya menghilangkan sumber dari kerusakan jaringan dan mempertahankan homeostasis. Mediator humoral maupun neuronal mempunyai kontribusi terhadap regulasi dari inflamasi Mediator antiinflamasi humoral seperti IL-10 dan gluko kortikoid menghambat efek pelepasan sitokin pro inflamasi seperti dimana lipoxin dan resolvin berkontribusi terhadap perbaikan jaringan. Mediator humoral mencapai sel target pada beberapa organ dengan berdifusi melalui pembuluh darah. Substansi yang dilepaskan oleh saraf seperti norepinefrin dan asetilkolin dapat mencapai target organ secara cepat (Ballina dan Tracey, 2009).
Sepsis merupakan suatu proses yang kompleks dan inflamasi sistemik merupakan jawaban terhadap infeksi yang pada umumnya disebabkan oleh bakteri. Pada tahap awal, terjadi disregulasi dan ketidakseimbangan terhadap sitokin proinflamasi yang mengakibatkan kerusakan jaringan, organ, dan bahkan kematian. Pelepasan sitokin proinflamasi yang berlebihan memicu pelepasan vasoaktif amin dan kemokin maupun aktivasi sistem komplemen, koagulasi, dan pelepasan reactive oxygen species (ROS). Mediator-mediator inilah yang bertanggung jawab terhadap peningkatan permeabilitas vaskular, hipotensi, dan syok septik. Pada tahap lanjut, dilepasnya mediator seperti High Protein Group Box 1 (HMGB1) yang memungkinkan reaksi inflamasi tersebut terus berlanjut (Ballina dan Tracey, 2009).
Secara umum, telah diketahui bahwa sistem imunitas dapat dipengaruhi oleh status neurologis dan begitu juga sebaliknya. Sitokin proinflamasi seperti interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), dan (TNF) yang lepas di sirkulasi perifer dapat menyebabkan peningkatan permeabilitas sawar darah otak dan mencetuskan inflamasi yang menyebabkan perubahan perilaku akibat sepsis. Mediator proinflamasi dari sirkulasi perifer dan sistem saraf otonom memegang peranan penting terhadap patogenesis neuroimun pada sepsis (Weismuller et al., 2012).
Dari berbagai mediator inflamasi yang berperan dalam proses terjadinya sepsis, IL-6 merupakan sitokin yang paling banyak diteliti dan paling sering ditemukan meningkat pada sepsis. IL-6 terutama diproduksi oleh monosit,
makrofag, dan sel endotel, serta berhubungan dengan derajat beratnya sepsis sehingga peningkatan yang persisten berhubungan dengan perkembangan multiple organ failure (MOF) dan prognosis yang buruk.Sitokin IL-6 berfungsi mengatur diferensiasi sel limfosit B dan T disamping bersifat sebagai antiinflamasi yang dapat menghambat produksi sitokin proinflamasi lainnya. IL-6 merupakan pirogen endogen yang menyebabkan terjadinya demam pada pasien sepsis (Kumar, 2012).
Gambar 2.2 Respon Imun terhadap Infeksi Organisme (Baratawidjaja, 2012)
Pada saat invasi mikroorganisme kedam tubuh, antibodi akan menetralkan dan menyingkirkan mikroba dan toksinnya melalui berbagai mekanisme.
Diantaranya sel Th2 memproduksi sitokin yang merangsang respon sel B, kemudian aktivasi makrofag dan inflamasi (Baratawidjaja, 2012).
Selain mediator inflamasi yang disebutkan sebelumnya, IL-8 juga berperan penting dalam proses terjadinya sepsis. IL-8 dapat mengaktivasi dan berfungsi sebagai kemotaksis neutrofil ke tempat inflamasi. Konsentrasi yang tinggi dari sitokin ini dapat merangsang infiltrasi neutrofil, merusak endotel, menyebabkan kebocoran plasma, serta mencederai jaringan lokal. Fungsi lain dari sitokin IL-8 adalah menghambat migrasi neutrofil di dalam sirkulasi, sehingga IL- 8 bersifat sebagai pro dan antiinflamasi (Kumar, 2012).
Patogenesis sepsis merupakan suatu proses yang sangat kompleks.
Utamanya, sepsis adalah hasil dari interaksi antara mikroorganisme dan produk mereka dan respon host akibat dikeluarkannya sitokin dan mediator inflamasi lainnya. Konsekuensi dari dilepaskannya mediator-mediator tersebut dapat menghasilkan berbagai respon tubuh yang dikenal dengan singkatan CHAOS, yaitu:
C = Cardiovascular Compromise (keadaan syok dimana SIRS mendominasi) H = Homeostasis (SIRS dan CARS dalam keadaan seimbang)
A = Apoptosis (SIRS mendominasi)
O = Organ dysfunction (kegagalan multiorgan dimana SIRS mendominasi) S = Suppression of the Immune System (anergi dimana CARS mendominasi)
Kunci dari berbagai respon tubuh yang mungkin terjadi akibat pelepasan mediator inflamasi adalah keseimbangan antara SIRS dan CARS. Walaupun terkadang salah satu dapat mendominasi sistem peredaran darah, namun adakalanya SIRS dan CARS meningkat secara bersamaan sehingga menghasilkan respon antagonis campuran (MARS atau Mixed Antagonist Response Syndrome) (Gentile dkk, 2012).
Gambar 2.3 Patogenesis terjadinya Multiple Organ Failure (MOF) dan Syok pada Sepsis (Kumar, 2012)
Sepsis
Complement System Activation
Ethyl Pyruvate, Nicotine Excess production
of C5a
C5a interaction with C5L2
↗HMGB1 Release C5a antagonist
Macrophage s
Endothelial cells
Septic Cardiomyopathy
Induction of T-Cell apoptosis
Defective Bacterial Killing
Increased Bacteremia
Neutrofil function impairment
Prolonged Stimulation
↗Pro- inflamatory
Cytokine produciton Exxagerated
inflamatory immune response
↗production of tissue factor
Development of Disseminated
intravascular coagulation
Heart Failure
Multi Dysfunction Syndrome (MODS)
Death
2.1.5 Disfungsi Mikrosirkulasi pada Sepsis
Gangguan mikrosirkulasi merupakan pertanda terjadinya sepsis. Jenis sel utama yang berperan dalam mikrosirkulasi diantaranya sel endotel, sel otot polos, sel darah merah, leukosit, dan trombosit. Sel endotel merupakanlapisan luar dari pembuluh darah. Sel endotel pada jaringan vaskular memegang peranan penting untuk menjaga suplai darah yang adekuat ke organ vital. Endotelium terdiri dari sekitar 1013 sel dan memiliki berat sekitar 1 kg dengan luas area meliputi 4000- 7000 m2.
Selain menjaga suplai ke organ vital, sel endotel juga penting dalam meregulasi tonus vaskular, menjaga sirkulasi nutrisi antara intravaskular dan ekstravaskular, serta menjaga fungsi koagulasi. Proses inflamasi menyebabkan kerusakan sel endotel, gangguan fungsi, serta terjadinya apoptosis yang akhirnya menyebabkan edema subendotel pada daerah yang rusak dan gangguan pada permeabilitas endotelium (Kotsovolis, 2010; Ait-oufella, 2010).
Sepsis menyebabkan terjadinya inflamasi sistemik dengan mengaktifkan leukosit yang memproduksi reactive oxygen species (ROS). ROS dapat membantu melawan patogen, tetapi juga berdifusi dan mengaktifkan sel-sel endotel sehingga menyebabkan migrasi P-selectin ke dalam membran endotel. Sitokin proinflamasi dapat langsung mengaktifkan sel-sel endotel dan mencetuskan produksi ROS oleh mitokondria, xanthine oxidase (XO), dan NADPH oxidase (NADPH-ox). ROS juga dapat secara langsung merangsang migrasi cadangan P-selectin ke dalam membran sel atau mengaktifkan nuclear factor-kappa B (NF-kB). Adhesi protein expression (P-selectin dan E-selectin), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM- 1), dan vascular adhesion molecule-1 (VCAM-1) menyebabkan adhesi leukosit yang dapat memproduksi ROS secara lokal. Produksi ROS secara intraselular dapat menetralkan NO dan menurunkan ketersediaannya yang mengaktifkan gangguan tonus pembuluh darah. ROS juga dapat mempengaruhi keseimbangan antara prostanoid vasokonstriktor dan vasodilator dengan memodifikasi aktivitas cyclooxygenase (COX). Kadar glutathione (GSH) menurun selama sepsis, demikian juga dengan superoxide dismutase (SOD) yang menyebabkan berkurangnya kemampuan detoksifikasi (Kumar, 2012).
Sepsis dapat merusakproses homeostasis antara mekanisme prokoagulan dan antikoagulan. Faktor-faktor proteksi jaringan ditingkatkan ekspresinya untuk meningkatkan produksi protrombin yang akan diubah menjadi trombinsehingga fibrin dapat diubah menjadi fibrinogen. Bersamaan dengan itu, peningkatan plasminogen-activator inhibitor-1 (PAI-1) menyebabkan kegagalan produksi plasmin sehingga mekanisme fibrinolitik tidak berjalan sebagaimana mestinya.
Fibrin yang seharusnya diubah menjadi fibrinogen akan berubah menjadi fibrin degradation products (FDP). Sepsis juga mengurangi produksi dari antikoagulan natural protein C. Protein C yang teraktivasi (aPC) akan terlepas dari reseptor endotelnya untuk menghambat faktor Va dan VIIa serta menghambat aktivitas PAI-1 sehingga kadar protein C yang berkurang akan meningkatkan efek prokoagulan. Hasil akhir dari proses ini adalah pembentukan klot fibrin pada sistem mikrosirkulasi yang menyebabkan disfungsi oksigenasi jaringan dan kerusakan sel (Kumar, 2012).
2.1.6 Prediksi Mortalitas
Disfungsi organ adalah proses yang dinamis oleh karena itu, evaluasi disfungsi organ setiap waktu selama perawatan di ICU sangat membantu dalam mengikuti perkembangan penyakit dan dapat memberikan gambaran korelasi yang kuat dengan hasil akhir dari perawatan di ICU. Disfungsi organ sangat berhubungan dengan tingginya angka kesakitan dan mortalitas pada pasien ICU dan juga berkaitan dengan tingginya biaya di ICU (Marshall JC, 2011, Marik EP, 2017).
Beberapa tahun terakhir ini telah dikembangkan beberapa model penilaian untuk menggambarkan tingkat keparahan penyakit pada pasien yang dirawat di ruang intensif atau untuk meramalkan outcome perawatan intensif. Sebagai contohnya adalah Sepsis-related Organ Failure Assessment, yang kemudian dikenal dengan Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) dan diperkenalkan pada tahun 1994 (Vincent et al, 2013).
Tujuannya adalah untuk menilai keparahan penyakit berdasarkan derajat disfungsi organ secara serial setiap waktu. Sistem penilain SOFA mencatat waktu serangkaian kondisi pasien secara keseluruhan. Hal ini memungkinkan para klinisi untuk memantau keseluruhan proses penyakit (Marik EP, 2017).
Skrining ini bisa dilakukan dimana saja dan kapan saja. Metodenya dapat di mulai dengan quick SOFA (qSOFA). Skoring ini dirasa kuat dan lebih sederhana serta tidak memerlukan pemeriksaan laboratorium, jika skor qSOFA >
2 maka kemungkinan diagnosis sepsis dapat di tegakkan. Untuk menginisiasi terapi yang tepat, dan sebagai bahan pertimbangan untuk merujuk ke tempat perawatan kritis atau meningkatkan pengawasan. Jika qSOFA positif selanjutnya akan dilakukan skoring dengan metode SOFA (Singer, M 2016, SCC 2016).
Skor SOFA digunakan oleh karena memiliki komponen yang lebih sederhana dibandingkan skor Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II, dan Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II. Skor SOFA memiliki variable respirasi, koagulasi, hati, kardiovascular, ginjal, dan system saraf pusat sehingga skor SOFA memungkinkan para klinisi untuk memantau keseluruhan proses penyakit dibandingkan dengan skor lainnya (Singer M, 2016).
Jika skor SOFA > 2 maka peningkatan resiko kematian di rumah sakit > 10 % dan jika skor SOFA < 9 maka peningkatan resiko kematian di rumah sakit > 35 % (Ferreire FL, 2013, Marik EP 2017).
2.1.7 Diagnosis
Sepsis saat ini sering dianggap sebagai suatu respon inflamasi yang berlebihan terhadap suatu infeksi. Diagnosis sepsis ditegakan apabila dijumpai tanda SIRS ditambah bukti infeksi (seperti bakteremia) (Higgins, 2010).
Metode tradisional untuk menegakan sepsis yang masih digunakan sampai saat ini adalah dengankultur darah, urin dan cairanotak atau cairan bronkial dan biasanya membutuhkan waktu yang cukup lama (24-48 jam) (Jin & Khan, 2010).
Kultur darah diperiksakan secara rutin pada pasien yang dicurigai dengan infeksi pada unit gawat darurat, namun sensitivitasnya untuk bakteriemia rendah.
Hanya <10% kultur menunjukkan adanya pertumbuhan bakteri. Di samping itu kontaminasi juga membatasi spesifisitasnya (Laukemann et al., 2015).
Tabel 2.2 Kriteria Diagnosis Sepsis Variable Umum
• Demam (>38.3 ᵒC)
• Hipotermia (<36ᵒC)
• Nadi > 90 kali/menit (atau lebih dari dua di atas SD dari batas normal sesuai usia)
• Tachypnea
• Perubahan status mental
• Edema yang jelas atau keseimbangan cairan positif (>20 ml/kg selama 24 jam)
• Hiperglikemia (glukosa plasma >140mg/dL atau 7.7 mmol/L ) tanpa diabetes Variabel Inflamasi
• Leukositosis (jumlah leukosit >12,000 µL)
• Leukopenia (jumlah leukosit < 4,000 µL)
• Leukosit normal dengan lebih dari 10% bentuk imatur
• C-reactive protein plasma lebih dari 2 SD di atas nilai normal
• PCT plasma lebih dari 2 SD di atas nilai normal
Variabel Haemodinamic
• Hipotensi arteri (Tekanan darah sistolik <90 mmHg, MAP <70 mmHg atau penurunan tekanan darah sistolik >40 mmHg pada orang dewasa atau kurang dari dua SD di bawah nilai normal sesuai usia)
Variabel Disfungsi Organ
• Hipoksemia arteri PaO2/FiO2 < 300
• Oligouria akut (urine output< 0.5ml/kg/jam selama paling sedikit 2 jam walaupun asupan cairan adekuat)
• Peningkatan kreatinin >0.5mg/dl atau 44.2µmol/L
• Kelainan koagulasi (INR >1.5 atau aPTT >60detik)
• Ileus (tidak ada suara peristaltik)
• Trombositopenia (jumlah trombosit <100,000µL)
• Hiperbilirubinemia (total bilirubin plasma >4mg/dL atau 70 µmol/L) Variabel Perfusi Jaringan
• Penurunan aliran kapiler
Keterangan: MAP = mean arterial pressure; INR = international normalized ratio; aPTT = activated partial thromboplastin. Variabel-variabel di atas merupakan variabel yang digunakan untuk menegakan SIRS, sepsis, sepsis berat dan syok sepsis berdasarkan Surviving Sepsis Campaign 2012(Dellinger et al., 2013).
Menurut the American College of Chest Physicians (ACCP) and the Society of Critical Care Medicine (SCCM), kriteria SIRS adalah adanya 2 dari 4 kriteria berikut: (Mayr et al., 2014)
• Temperatur > 38ᵒC atau < 36ᵒC
• Nadi > 90 per menit
• Hiperventilasi dengan bukti peningkatan pernafasan > 20/menit atau CO2
arteri lebih rendah dari 32 mmHg.
• Jumlah leukosit > 12,000 sel/µL atau lebih rendah dari 4000 sel/µL atau >
10% leukosit imatur.
2.2. Laktat 2.2.1 Definisi
Laktat adalah senyawa kimia yang merupakan hasil proses glikolisis didalam sel.
Kadar laktat dalam plasma merupakan hasil kesimbangan antara produksi dan bersihan yang dipengaruhi beberapa faktor. Bila penyediaan oksigen tidak dapat mencukupi pasokan oksigen seperti pada hipoksia dan syok, maka sel akan melakukan mekanisme adaptasi untuk menghasilkan ATP sebagai sumber energi.
Pada kondisi tersebut laktat menjadi salah satu hasil metabolit perantara yang berperan untuk kelangsungan metabolisme dalam sel. Hiperlaktatemia pada kondisi sakit kritis dinilai sebagai penanda terjadinya metabolisme anaerob sel yang mengalami stres akibat ketersediaan oksigen yang tidak adekuat. Laktat merupakan penyebab utama terjadinya ketidaksiembangan asam basa dan 2/3 dari pasien kritis yang mengalami asidosis metabolik disebabkan hiperlaktatemia (Valenza, 2005).
2.2.2 Metabolisme Laktat
Keadaan normal sel manusia dalam menjalankan fungsinya mempertahankan homeostasis memerlukan persediaan energi dalam bentuk adenosin trifosfat (ATP). Proses kimia dimulai dengan reaksi glukosa, dengan hasil akhir ATP, karbondioksida (CO2) dan air (H2O). Proses pemecahan glukosa secara lengkap hingga menghasilkan ATP, CO2 dan H2O memerlukan sedikitnya 2 proses yaitu glikolisis dan respirasi aerobik (Kruse, 2002).
Jalur glikolisis berlangsung di dalam sitosol sel dengan hasil akhir sebagai berikut:
Glukosa + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi 2 piruvat + 2 NADH + 2 ATP
Rangkaian reaksi pemecahan glukosa dengan nikotinamid adenin dinukleotida (NAD), adenindifosfat (ADP) serta fosfat organik (Pi) akan menghasilkan 2 piruvat, 2 nikotinamid adenin dinukleotid tereduksi (NADH), dan 2 ATP. Piruvat hasil proses glikolisis akan masuk mitokondria dan menghasilkan asetil-KoA (Kruse, 2002).
Selanjutnya asetil-KoA akan masuk ke dalam siklus Krebs dan siklus asam sitrat untuk menghasilkan 6 NADH, 2 flavin adenin dinukleotida tereduksi (FADH) dan 4 CO2. Elektron dari NADH dan FADH akan masuk ke dalam rantai transpor elektron yang terletak di bagian dalam mitokondria, untuk menghasilkan ATP melalui proses fosforilasi oksidatif. Setiap 1 NADH akan menghasilkan tambahan 3 ATP sedangkan 1 FADH menghasilkan 2 ATP. Dari keseluruhan reaksi ini setiap mol glukosa akan menghasilkan 36 atau 38 ATP (Kruse, 2002).
2.2.3 Sintesis Laktat
Laktat hampir sepanjang abad ke-20, dianggap sebagai produk buangan proses glikolisis akibat hipoksia dan merupakan faktor penting yang menyebabkan terjadinya kerusakan jaringan yang diinduksi oleh asidosis. Beberapa penelitian membuktikan laktat sebagai perantara berbagai proses metabolik, khususnya sebagai bahan bakar proses metabolisme aerobik dan juga sebagai mediator berbagai reaksi redoks diantara berbagai kompartemen baik di dalam sel maupun antar sel (Irwan, 2012). Pada keadaan basal diproduksi laktat sebanyak 0,8 – 1,0
mmol/kg/jam secara kontinyu oleh otot skelet, kulit, otak, sel darah merah, saluran cerna, dan medula ginjal. Laktat paling banyak digunakan oleh hati, ginjal, dan otot jantung. Laju bersihan laktat (lactate clearance rate) dapat mencapai konsentrasi 320 mmol/L/jam. Bila produksi melampau laju bersihan tersebut akan timbul hiperlaktatemia. Dalam keadaan normal glukosa dimetabolisme melalui jalur aerobik dengan cara diubah menjadi piruvat, kemudian piruvat masuk kedalam siklus Kreb. Produksi energi melalui jalur aerobik ini sebanyak 36 atau 38 ATP. Pada keadaan anaerob setiap molekul piruvat dimetabolisir menjadi laktat menghasilkan 2 ATP (Levy, 2006).
Laktat yang terbentuk akan masuk dalam sirkulasi dan menyebabkan penurunan pH, jika kebutuhan oksigen terpenuhi kembali, maka laktat akan diubah di hati menjadi piruvat dan akan masuk kembali kedalam siklus Kreb.
Dalam keadaaan normal terdapat keseimbangan antara produksi dan metabolisme laktat.
2.2.4. Laktat pada Sepsis
Alasan penting terjadinya laktatemia pada sepsis adalah adanya hipoperfusi jaringan, dan laktat mewakili petanda adanya hipoksia jaringan. Pada sepsis dan SIRS diketahui terjadi gangguan mikrosirkulasi yang menyebabkan hipoksia jaringan, dan mengakibatkan disfungsi organ dan gagal organ multipel.
Disfungsi mikrosirkulasi sudah terjadi sejak awal sepsis dan merupakan stadium kritis awal kondisi hipoksia jaringan dan gagal organ. Akibat disfungsi mikrosirkulasi terdapat daerah dengan unit mikrosirkulasi yang lemah atau weak microcirculatory unit (WMU), sehingga aliran darah tidak dapat atau kurang melalui daerah tersebut, dan aliran darah akan pindah (shunting) melewati daerah lain yang tidak mengalami WMU (Karon, 2017).
Dalam keadaan normal pO2 di dalam mikrosirkulasi sama atau sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan pO2 di pembuluh darah vena. Pada keadaan shunting pO2 di pembuluh darah vena lebih tinggi dibandingkan dengan pO2 mikrosirkulasi, atau terjadi gap pO2 dan dikenal sebagai teori shunting pada sepsis (Trzeciak, 2005).
Bila hantaran oksigen tidak mencukupi kebutuhan oksigen jaringan, terjadi mekanisme kompensasi dengan meningkatkan ekstraksi oksigen. Bila mekanisme kompensasi telah mengalami kelelahan maka terjadi hipoksia jaringan yang menyebabkan metabolisme anaerobik dan sebagai akibatnya terjadi peningkatan produksi laktat (Scott et al, 2017).
Sejak abad 18, beberapa penelitian menunjukan bahwa anoksia dan hipoksia merangsang produksi laktat seluler. alvares, 2014 berpendapat bahwa asam laktat meningkat selama latihan otot oleh karena kekurangan O2 untuk kebutuhan energi kontraksi otot. Tidak ada kesepakatan apakah konsentrasi O2 kurang dari atau sama dengan -5 torr menyebabkan pergantian sitokrom terbatas- O2 dan karena itu terjadi phosporilasi oksidatif terbatas-oksigen, suatu keadaan yang dinamakan disoksia. Masalah kemudian muncul pada penerapan konsep ini, misalnya; peningkatan produksi dan akumulasi laktat mengindikasikan adanya disoksia. Kondisi lain seperti disfungsi atau kekurangan laktat dehidrogenase, gagal hati, penggunaan epinephrin, dan meningkatnya katabolisme protein dapat meningkatkan konsentrasi laktat pada sepsis (Scott et al, 2017).
Apapun alasanya, hiperlaktatemia masih tetap merupakan petanda prognosa sepsis yang cukup bisa diandalkan. Konsentrasi laktat awal, konsentrasi laktat puncak, durasi laktatemia, dan laktat klirens dalam 6 jam pertama mampu memprediksi survival pada sepsis (Chertoff, 2016).
Konsentrasi laktat arteri lebih 4 mmol/L yang diukur di ruang gawat darurat mempunyai spesifitas yang tinggi untuk mengenali outcome yang jelek pasien-pasien di rumah sakit dengan gejala dan tanda infeksi (Chebl,2017).
2.2.5 Skor SOFA (Sepsis Related Organ Failure Assessment)
Beberapa tahun terakhir ini telah dikembangkan beberapa model penilaian untuk menggambarkan tingkat keparahan penyakit pada pasien yang dirawat di ruang intensif atau untuk meramalkan outcome perawatan intensif. Sebagai contohnya adalah Sepsis-related Organ Failure Assessment, yang kemudian dikenal dengan Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) dan diperkenalkan pada tahun 1994 Tujuannya adalah untuk menilai keparahan penyakitberdasarkan derajat disfungsi organ secara serial setiap waktu. Meskipun sistem penilaian tingkat keparahan
penyakit seperti Acute Physiology and Chronic Health Evaluation ( APACHE) II, dan Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II didasarkan atas perawatan 24 jam pertama di ICU, sedangkan sistem penilain SOFA mencatat waktu serangkaian kondisi pasien secara keseluruhan. Hal ini memungkinkan para klinisi untuk memantau keseluruhan proses penyakit (Irwan, 2012).
Skor SOFA terdiri atas penilaian 6 sistem organ, masing-masing mempunyai nilai antara 0 – 4 berdasarkan derajat disfungsinya. Penetapan nilai masing-masing sistem organ didasarkan atas satu atau lebih variabel. Sebagai contoh, skor SOFA untuk fungsi ginjal berasal dari konsentrasi serum kreatinin dan produksi kencing. Rendi et al, 2016, menyatakan bahwa salah satu kriteria suatu sistem yang menjelaskan derajat disfungsi/gagal organ seharusnya didasarkan pada sejumlah pembatasan sederhana tetapi merupakan variabel yang obyektif yang setiap saat dapat diukur secara rutin dan mudah. Skor SOFA mempunyai variabel lebih sedikit dibanding sistem penilaian tingkat keparahan penyakit di ICU yang lainnya, seperti APACHE II dan SAPS II. Pengkajian disfungsi organ secara berturut-turut selama beberapa hari pertama perawatan di ICU merupakan indikator yang andal untuk menentukan prognosa. Nilai SOFA rata-rata ataupun nilai SOFA tertinggi merupakan prediktor outcome yang sangat bermanfaat. Terlepas dari skor awal, peningkatan skor SOFA dalam 48 jam pertama di ICU dapat memprediksi mortalitas sebesar 50% (Ferreira, 2001).
Moreno et al, sebelum ini menunjukkan bahwa SOFA awal dapat digunakan untuk mengkuatifikasi derajat kerusakan atau kegagalan jaringan yang timbul pada awal rawat inap, mendemontrasikan derajat disfungsi atau kegagalan yang mungkin terjadi pada saat perawatan dan juga skor SOFA total maksimum dapat mewakili disfungsi organ kumulatif yang dialami pasien. Mereka juga menunjukkan adanya korelasi kuat diantara semua parameter ini dengan hasil akhir mortalitas pasien (Sumantri, 2012).
Tabel 2.3 Skor SOFA (Singer, M 2016, SCC 2016),
Variabel 0 1 2 3 4
RESPIRASI
PAO2/ FIO2 >400 ≤ 400 ≤ 300 ≤ 200 ≤100
KOAGULASI
Trombosit x 103 u/L > 150 ≤ 150 ≤ 100 ≤ 50 ≤ 20 HATI
Bilirubin mg/dl < 1,2 1.2 - 1.9 2.0 – 5.9 6.0-11.9 > 12.0
KARDIOVASCULAR Hipotensi mmHg
Tidak ada
MAP< 70 Dop ≤ 5/
Dopamin
Dop > 5 / Epi ≤0.1/
Nor Epi >
0,1
Dop > 15/
Epi > 0.1/
Nor Epi ≤ 0,1
SSP
GCS 15 13 -14 10 – 12 6-9 < 6
GINJAL Kreatinin mg/ dl atau produksi urin ml/hari
< 1,2 1.2 – 1.9 2.0 – 3.4 3.5 – 4.7 atau
< 500
> 5 atau <
200
Keterangan : Norepi = norepineprin; dop = dopamin FiO2 = fraction of inspiration oxygen
Tabel 2.4 Kriteria qSOFA (Singer, M 2016, SCC 2016), Laju Pernafasan >22 kali / menit Perubahan Kesadaran Skor GCS < 13 Tekanan Darah Sistolik <100 mmHg
2.3 Trombosit
2.3.1 Produksi Trombosit
Trombosit dihasilkan dari sitoplasma megakariosit (berukuran 80-150 μm).
Megakariosit dapat dijumpai di sumsum tulang dan setiap megakariosit dapat menghasilkan sekitar 2,000 trombosit. Megakariosit berasal dari stem cell pluripotensial. Proses perubahan megakariosit menjadi trombosit harus melewati
proliferasi dari progenitor menjadi poliploidisasi (endoreduplikasi nuklear) dan sampai pada maturasi sitoplasma dan pembentukan trombosit (Turgeon, 2012).
Setelah trombosit terbentuk, trombosit tidak disimpan di dalam sumsum tulang, 80% dari trombosit di seluruh tubuh manusia berada di dalam sirkulasi darah dan 20% dijumpai pada limpa (Castellone, 2012). Trombosit dewasa adalah fragmen sel yang memiliki metabolisme yang aktif dan komponen yang cukup penting dalam hemostasis (Turgeon, 2012).
2.3.2 Morfologi dan Komposisi
Volume rata-rata trombosit berkisar 7-8 fL dan trombosit memiliki diameter 2-3 µm. Batas luar dari trombosit tidak rata dan terdiri dari granul-granul azurophilic kecil yang biasanya terkonsentrasi pada bagian tengah. Saat trombosit baru dibentuk, ukurannya lebih besar daripada trombosit dewasa sehingga MPV menjadi lebih tinggi (Wickramasinghe & Erber, 2011). Trombosit memiliki masa hidup 10 hari dan tidak memiliki nukleus namun trombosit memiliki infrastruktur yang rumit (Howard & Hamilton, 2013).
Trombosit mengandung tiga tipe granul-granul penyimpanan, yaitu: granul alfa (α), granul padat dan lisosom. Granul spesifik α mengandung faktor pembekuan, vWF, platelet-derived growth factor (PDGF) dan protein-protein lain.
Granul padat mengandung adenosine diphosphate (ADP), adenosine triphosphate (ATP), serotonin dan kalsium. Lisosom mengandung enzim hidrolitik.
Trombosit juga kaya akan protein-protein pemberi sinyal dan cytoskeleton yang menopang perubahannya yang cepat dari non-aktif menjadi aktif pada saat terjadi kerusakan pembuluh darah. Pada saat pelepasan, granul-granul tersebut akan dikeluarkan melalui sistem kanalikular terbuka (Hoffbrand & Moss, 2011).
2.3.3 Jumlah Trombosit
Penilaian jumlahtrombosit penting karena defisiensi atau kerusakan pada fungsinya dapat menyebabkan perdarahan. Jumlah trombosit normal adalah 150.000-400.000 µ/L dari whole blood.Pada pasien dengan trombositopenia berat, akurasi dari perhitungan jumlahtrombosit perlu diperhatikan karena jumlah
trombosit digunakan untuk menentukan keperluan transfusi trombosit (Briggs &
Machin, 2012).
Pada pasien-pasien dengan keadaan kritis, 20-40% yang dirawat di ICU akan mengalami trombositopenia. Trombositopenia dikenal sebagai faktor resiko independen dari mortalitas pada pasien-pasien ICU, di mana penurunan jumlah trombosit dapat memprediksi suatu outcome buruk. Derajat keparahan trombositopenia dikelompokan ke dalam: ringan 101.000-149.000µ/L, sedang 51.000-100.000µ/L, berat 21.000-50.0000µ/L dan sangat berat ≤20.000µ/L. Hal yang paling dikhawatirkan dari trombositopenia adalah resiko perdarahan (Venkata et al., 2013).
2.3.4 Trombosit dalam Sepsis
Sepsis berat sering dihubungkan dengan keadaan prokoagulan dan keadaan konsumtif sekunder dari trombositopenia, sepertiDIC yang menunjukan suatu proses kelainan hemostasis ekstrim yang terus berlanjut pada pasien dengan sepsis (Venkata et al., 2013).
Trombosit merupakan sel pertama yang memberikan respon pada luka dan memiliki peran penting dalam meregulasi respon host terhadap infeksi yang terjadi melalui aktivasi trombosit oleh bakteri (Cox et al., 2011).
Respon proinflamasi terhadap sepsis akan menyebabkan aktivasi sistem koagulasi dengan penghambatan mekanisme antikoagulan dan fibrinolisis.
Sebagai akibatnya, produk fibrinolitik dan fibrinogen dikonsumsi, clot terbentuk dan perdarahan yang bermanifestasi sebagai DIC (Ates et al., 2015).
Selain terjadi gangguan dalam proses koagulasi darah, mikrotrombi juga dapat terjadi sebagai akibat dari aktivasi trombosit dan dapat menyebabkan kerusakan organ (Park et al., 2016). Inisiasi koagulasi tersebut dipicu oleh sitokin proinflamasi seperti IL-6 yang bergantung pada tissue factor (TF). Sedangkan peningkatan pembentukan trombin merupakan akibat TNF-α sehingga terjadi kerusakan mekanisme antikoagulan fisiologis (Saracco et al., 2011).
Endotoksin bakteri dapat secara langsung mengaktivasi trombosit dan berbagai sitokin proinflamasi yang juga dapat memicu aktivasi trombosit (Saracco et al, 2011).
Trombosit yang bersirkulasi di dalam pembuluh darah jaringan inflamasi akan terpapar dengan mediator soluble yang dilepaskan oleh leukosit aktif, sel endotel dan sel perivaskular. Mediator soluble yang dimaksud adalah mediator lipid (platelet activating factor), sitokin interferon-Ɣ (INF-Ɣ), interleukin-2 (IL-2) dan kemokin (CXCL12, CCL22). Mediator-mediator tersebut dapat mengaktivasi trombosit (Stokes & Granger, 2012).
Stress oksidatif yang terjadi bersamaan dengan inflamasi mengakibatkan aktivasi fosfolipase A2 dan meningkatkan PAF, sedangkan metabolit asam arakhidonat lainnya juga dapat mengaktivasi trombosit. Reseptor kemokin CXCR4 dan CCR4 diekspresikan pada trombosit dan ketika bertemu dengan ligan kemokinnya (CXCL12 dan CCL22) trombosit akan mengekspresikan P-selectin dan melepaskan kemokinnya sendiri dan komponen granular lainnya ke cairan ekstraselular. Kemokin lain seperti INF-Ɣ akan meningkatkan degranulasi dense granul trombosit dan IL-2 akan meningkatkan respon sekresi granul α trombosit.
Akumulasi sel-sel imun pada jaringan inflamasi juga dapat meningkatkan ADP yang akan mengaktivasi trombosit dan menyebabkan degranulasi granul padat dan granul α. Ecto-ATPase yang diekspresikan pada permukaan limfosit juga akan dengan cepat mengubah ATP yang dilepas dari trombosit dan sel-sel darah lainnya menjadi ADP (Stokes & Granger, 2012).
Ekspresi reseptor Toll-like trombosit menyebabkan trombosit aktif untuk berikatan dan menangkap bakteri. Hal ini bermanfaat agar trombosit dapat secara langsung membunuh bakteri dengan menghasilkan thrombocidin atau dengan beragregasi di sekitar bakteri dan menjadi perangkap untuk mengeliminasi bakteri dengan fagosit (Graham & Liles, 2016).
Dalam keadaan sepsis, selain terjadi aktivasi trombosit, trombosit juga akan melekat pada endothelium dan mengakibatkan sekuestrasi dan kerusakan sehingga terjadi trombositopenia (Venkata et al., 2013).
Trombosit memiliki kemampuan untuk berinteraksi dengan berbagai sel- sel termasuk leukosit. Trombosit aktif akan meningkatkan pengikatan dan aktivasi neutrofil melalui ekspresi selektin, CD 154 (atau dikenal sebagai CD40L) dan sitokin serta kemokin inflamasi. Selain itu, monosit dan sel dendritik juga akan diaktivasi oleh trombosit aktif, terutama melalui interaksi CD40-CD154. Hal ini
akan menyebabkan peningkatan presentasi antigen terhadap sel T dan meningkatkan respon imun adaptif (Graham & Liles, 2016).
2.4 Kreatinin 2.4.1 Definisi
Kreatinin adalah produk akhir metabolisme kreatin. Kreatinin sebagai besar dijumpai di otot rangka, tempat zat terlibat dalam penyimpanan energy sebagai keratin fosfat. Dalam sintesis ATP (Adenisin Tri Phospat) dari ADP (Adenosin Diphospat), kreatin fosfat diubah menjadi kreatin dengan kataliasi enzim keratin kinase. Seiring dengan pemakaian energi, Sejumlah kecil diubah secara irreversible menjadi kreatinin, yang dikeluarkan dari sirkulasi oleh ginjal. Jumlah kreatinin yang dihasilkan ol eh seseorang setara dengan masa otot rangka yang dimiliki. Kreatinin dalam darah meningkat apabila fungsi renal berkurang, bila pengurangan fungsi ginjal terjadi lambat dan disampingnya massa otot juga menyusut secara berangsur-angsur, maka ada kemungkinan kadar kreatinin dalam serum tetap sama meskipun ekskresi per 24 jam kurang dari normal (Sumantri, 2012).
2.4.2 Faktor yang mempengaruhi kadar kreatinin
Ada beberapa faktor lain yang mempengaruhi kadar kratinin dalam darah diantaranya adalah:
a. Perubahan masa otot.
b. Diet kaya daging atau suplemen kaya kreatinin akan meningkatkan kadar kreatinin sampai beberapa jam setelah makan.
c. Aktivitas fisik yang berlebihan dapat meningkatkan kadar kreatinin darah.
d. Obat obatan seperti Sefalosporin, Aldacton, Aspirindan Cotrimexazole dapat mengganggu sekresi kretinin sehingga meninggikan kadar kreatinin.
Kenaikan sekresi tubulus dan destruksi kreatinin internal
e. Usia dan jenis kelamin pada orang tua kadar kreatinin lebih tinggi daripada orang muda, serta pada laki - laki kadar kreatinin lebih tinggi dari pada wanita (Chebl, 2017).
2.4.3 Metabolisme kreatinin
Kreatinin terdapat di dalam otot, otak dan darah dalam bentuk terfosforilasi sebagai fosfokreatin dan dengan keadaan yang bebas. Kreatinin dalam jumlah sedikit juga terdapat di dalam urin normal. Kreatinin adalah anhidrida dari kreatin, sebagian besar di bentuk di dalam otot dengan pembuangan air dari kreatin fosfat secara tidak reversibel dan non enzimatik. Kreatinin bebas terdapat di dalam darah dan urin, pembentukan kreatinin merupakan langkah yang di perlukan untuk ekskresi sebagian besar kreatinin (Sumantri, 2012).
2.5 Bilirubin 2.5.1 Definisi
Bilirubin adalah pigmen kristal berbentuk jingga ikterus yang merupakan bentuk akhir dari pemecahan katabolisme heme melalui proses reaksi oksidasi-reduksi.
Bilirubin berasal dari katabolisme protein heme, dimana 75% berasal dari penghancuran eritrosit dan 25% berasal dari penghancuran eritrosit yang imatur dan protein heme lainnya seperti mioglobin, sitokrom, katalase dan peroksidase.
Macam-macam Bilirubin: (Sumantri, 2012)
a. Bilirubin terkonjugasi / direk
Bilirubin terkonjugasi / direk adalah bilirubin bebas yang bersifat larut dalam air sehingga dalam pemeriksaan mudah bereaksi. Bilirubin terkonjugasi (bilirubin glukoronida atau hepatobilirubin) masuk ke saluran empedu dan diekskresikan ke usus. Selanjutnya flora usus akan mengubahnya menjadi urobilinogen. Bilirubin terkonjugasi bereaksi cepat dengan asam sulfanilat yang terdiazotasi membentuk azobilirubin.
Peningkatan kadar bilirubin direk atau bilirubin terkonjugasi dapat disebabkan oleh gangguan ekskresi bilirubin intrahepatik antara lain Sindroma Dubin Johson dan Rotor, Recurrent (benign) intrahepatic cholestasis, nekrosis hepatoseluler, obstruksi saluran empedu. Diagnosis tersebut diperkuat dengan pemeriksaan urobilin dalam tinja dan urin dengan hasil negatif.
