BIOSINTESIS HORMON TIROID

(1)

1 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a h o r m o n _ 0 9

HORMON TIROID HORMON TIROIDHORMON TIROID HORMON TIROID

Kelenjar Tiroid menghasilkan 2 jenis hormone: Triiodotironin (T3)

Tetraiodotironin (T4)

Hormon tiroid berperan dalam metabolism umum (sintesis protein), perkembangan umum (pembentukan hormone pertumbuhan), diferensiasi jaringan (proses tumbuh kembang) dan ekspresi gen.

Setengah hingga 2/3 hormon ini berada di luar tiroid. Di dalam darah hormone ini terikat pada 2 protein pengikat spesifik yaitu Thyroxyne binding globulin (TBG) dan Thyroxine binding prealbumin (TBPA).

Hormon tiroid memiliki reseptor intrasel spesifik yang ada dalam nucleus sel target.

BIOSINTESIS HORMON TIROID

Dalam melakukan aktivitasnya hormon tiroid membutuhkan yodium. Bila terjadi defisiensi yodium dalam kelenjar tiroid, kecepatan pembentukan hormone mula-mula tetap, tetapi persediaan yodium dalam kelenjar tiroid semakin berkurang. Dalam keadaan demikian kelenjar tiroid berusaha mengambil yodium dalam darah. Bila deficit yodium semakin besar maka pengeluaran hormone akan semakin berkurang. Biosintesis hormone tiroid melibatkan beberapa proses yang rumit, termasuk metabolism yodida.

a. Metabolisme Yodida dalam kelenjar tiroid • konsentrasi yodida

Yodida masuk dalam kelenjar tiroid dengan bantuan transporter (protein pengangkut). Aktivitas transporter ini dikendalikan oleh hormone TSH (Thyroid Stimulating Hormone).

Yodida akan dipekatkan di dalam kelenjar tiroid, dengan bantuan Na+ K+ ATPase. 70% yodida disimpan dalam bentuk inaktif yaitu monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT), 30%nya dalam bentuk residu iodotironil, T3 dan T4.

(2)

Yodida dengan jumlah sangat kecil dapat masuk dengan cara difusi. Bila tidak disatukan ke dalam DIT atau MIT (hanya sekitar <10%), mereka juga bisa meninggalkan tiroid dengan bebas melalui proses difusi.

Transporter yodida dapat dihambat oleh molekul perklorat (ClO4-),

perrhenat (ReO4-) dan perteknetat (TcO4-). Ketiganya bersaing untuk

mendapatkan transporter yodida dan dipekatkan dalam tiroid. • Oksidasi Yodida

Oksidasi yodida terjadi pada permukaan lumen sel folikular dan melibatkan enzim peroksidase

Oksidasi yodida dihambat oleh obat-obatan antitiroid (golongan tiourea) yaitu tiourasil, propiltiourasil dan metimazol

• Iodinasi Tirosin

Yodida yang teroksidasi akan bereaksi dengan tirosin dalam tiroglobulin dengan melibatkan enzim tiroperoksidase.

Kemudian terjadi reaksi organifikasi yaitu pembentukan MIT dan DIT, terjadi dalam waktu beberapa detik saja.

• Perangkaian iodotirosil

2 molekul DIT membentuk T4 dan 1 molekul DIT ditambah 1 molekul MIT membentuk T3

Enzim yang berperan dalam perangkaian ini belum diketahui pasti, diperkirakan tiroperoksidase juga.

Obat yang menghambat perangkaian ini juga diperkirakan sama dengan obat yang menghambat oksidasi yodida yaitu dari golongan tiourea.

Hormon tiroid (T3 dan T4) yang terbentuk tetap menjadi bagian integral tiroglobulin sampai saatnya diurai dan dilepas ke dalam darah dengan proses hidrolisis.

Hidrolisis tersebut dirangsang TSH dan dihambat oleh yodida. Kalium yodida digunakan untuk menghambat pembentukan hormone tiroid pada penderita hipertiroidisme.

b. Biosintesis Tiroglobulin

Tiroglobulin disintesis di bagian basal sel kemudian bergerak ke lumen dan disimpan di koloid ekstrasel.

(3)

Tiroglobulin tersusun dari 115 residu tirosin. Terbentuk dari 8-10% karbohidrat, 0,2-1% yodida. 70% yodida yang ada tersebut terdapat sebagai precursor inaktif yaitu monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT), 30% nya lagi berada dalam residu iodotironil, T3 dan T4. Bila yodium mencukupi rasio T4:T3 adalah 7:1. Bila terjadi defisiensi yodium rasio tersebut turun, begitu juga rasio DIT:MIT.

Tiroglobulin akan dihidrolisis menjadi T3 dan T4 aktif. Selama proses hidrolisis tiroglobulin kembali masuk ke dalam sel.

Semua tahapan ini dirangsang oleh TSH (Thyroid Stimulating Hormone) dan hormone ini (dengan bantuan cAMP) juga meningkatkan transkripsi gen tiroglobulin.

c. Hidrolisis tirogobulin

T3 dan T4 disimpan dalam tiroglobulin di koloid ekstrasel dan dalam kelenjar tiroid normal pasokan hormone ini disimpan beberapa minggu.

Ketika ada stimulasi dari oleh TSH dalam waktu beberapa menit akan terjadi peningkatan mikrovili pada membran apical.

Mikrotubulus akan menangkap tiroglobulin dan pinositosis selanjutnya mengembalikan tiroglobulin ke dalam sel folikular.

Terbentuk fagolisosom yang di dalamnya terdapat berbagai enzim protease dan peptidase

Enzim-enzim tersebut akan menghidrolisis tiroglobulin menjadi asam amino termasuk iodotironin (T3 dan T4).

T3 dan T4 akan dilepas dari bagian basal sel ke dalam darah. Sebagian yodida dalam bentuk DIT dan MIT akan mengalami deiodinasi oleh enzim deiodinase menjadi yodida bebas dan tirosin.

Hormon tiroid yang dilepas sebanyak 50 µg/hari. Rata-rata yodida yang yang dipakai untuk pembentukan hormone ini sekitar 25-30% yodida yang dikonsumsi. Kebutuhan yodida perhari 150-200 µg.

(4)

4 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a h o r m o n _ 0 9 PATOFISIOLOGI

Goiter

Merupakan pembesaran tiroid (penyakit gondok). Penyakit ini menunjukkan adanya suatu upaya untuk mengimbangi penurunan hormone tiroid, sementara TSH naik. Ada beberapa kerusakan dalam penyakit ini:

kerusakan dalam pengangkutan yodida kerusakan pada proses iodinasi

kerusakan enzim deiodinase

produksi protein teriodinasi abnormal

Dalam kondisi semakin parah penyakit ini dapat berlanjut menjadi hipotiroidisme. Dapat diatasi dengan hormone tiroid eksogen.

Hipotiroidisme

Dapat disebabkan karena kegagalan tiroid tapi bisa pula disebabkan karena penyakit pada hipofisis atau hipotalamus. Pada hipotiroidisme laju metabolic basal (Basal metabolic rate/BMR) menurun. Gambaran klinis yang menonjol adalah :

denyut jantung lambat hipertensi diastolic perilaku lamban mudah mengantuk konstipasi

sensitive terhadap suhu dingin kulit dan rambut kering

rona muka pucat kekuningan

Hipotiroidisme pada anak-anak mengakibatkan perawakan pendek tanpa retardasi mental Bila terjadi pada intrauterus atau neonates akan mengakibatkan kretinisme yaitu keadaan yang ditandai dengan sejumlah cacat congenital dan retardasi mental berat dan ireversibel.

Hipertiroidisme (Tirotoksikosis)

Merupakan keadaan produksi hormone tiroid berlebihan. Sebagian besar kasus di AS terjadi karena penyakit Graves akibat produksi IgG perangsang tiroid (TSI=Thyroid Stimulating IgG) yang mengaktifkan reseptor TSH. Keadaan ini

(5)

menyebabkan pembesaran difus kelenjar tiroid dan produksi T3 dan T4 yang berlebihan dan tidak terkendali.

Gambaran klinis yang muncul :

frekuensi denyut jantung yang cepat tekanan nadi yang melebar

gelisah insomnia

penurunan berat badan meskipun selera makan meningkat kelemahan

produksi keringat berlebihan sensitive terhadap panas kulit basah dan merah

(6)

PARATHYROID HORMONE PARATHYROID HORMONE PARATHYROID HORMONE PARATHYROID HORMONE

• Paratiroid hormone (PTH) merupakan hormone yang berperan dalam

metabolisme kalsium (Ca2+). Perannya antara lain:

menurunkan ekskresi kalsium ginjal sehingga konsentrasi kalsium dalam cairan ekstrasel meningkat

meningkatkan ekskresi fosfat melalui ginjal sehingga konsentrasinya dalam cairan ekstrasel menurun

meningkatkan laju disolusi tulang yang menggerakkan Ca2+ masuk ke

dalam cairan ekstrasel

meningkatkan efisiensi absorbsi Ca2+ dari usus

Mencegah hipokalsemia dengan mengorbankan substansi tulang (bila

asupan Ca2+ dari makanan kurang dan berlangsung lama

• PTH bekerja melalui reseptor membran. Reseptor ini hanya terdapat pada tulang dan ginjal.

• Interaksi hormone reseptor mengaktifkan adenilil siklase membentuk cAMP sebagai messenger.

SINTESIS, SEKRESI DAN METABOLISME PTH

• PTH disintesis dengan 84 asam amino. PTH1-34 memiliki aktivitas biologic penuh,

PTH25-34 bertanggungbjawab atas pengikatan reseptor.

• Prekursor langsung PTH adalah proPTH dengan ujung terminal amino yang bersifat sangat alkalis terdiri dari 115 asam amino. Prekursor proPTH adalah preproPTH yang memiliki 25 asam amino pada ujung terminal amino dan bersifat hidrofobik sebagai sinyal atau pemandu.

• PreproPTH dipindahkan ke dalam reticulum endoplasma. Selama proses pemindahan ini 25 asam amino pemandu dikeluarkan hingga tersisa proPTH. ProPTH kemudian diangkut ke dalam apparatus golgi dan di dalam apparatus golgi enzim akan mengeluarkan extension pro sehingga tersisa PTH yang matur. • PTH dilepaskan dari aparatus golgi di dalam vesikel sekretorik dan akan

mengalami 3 peristiwa yaitu : pengangkutan ke dalam depot penyimpanan, penguraian dan sekresi langsung.

(7)

7 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a h o r m o n _ 0 9 Pengaturan sintesis PTH

Biosintesis dan sekresi PTH sangat dipengaruhi oleh Ca2+.

Bila kadar Ca2+ dalam plasma turun maka PTH mRNA turun mengakibatkan sintesis PTH akan meningkat.

Konsentrasi Ca2+ turun akan menurunkan kecepatan penguraian pro PTH menjadi PTH, begitu pula sebaliknya.

1,25(OH)2-D3 (Kalsitriol) juga memegang peranan penting.

Kompleks reseptor-kalsitriol mengikat 1 atau lebih VDRE (vitamin D response element) yang ada pada region gen PTH dan menghambat transkripsi gen tersebut. Hal ini mengakibatkan penurunan produksi PTH mRNA.

Sintesis PTH dapat meningkat bila ukuran dan jumlah sel yang memproduksi PTH meningkat. Keadaan ini dapat terjadi pada hipokalsemia lama atau defisiensi kalsitriol.

Pengaturan metabolism

Penguraian menjadi PTH terjadi sekitar 20 menit setelah proPTH terbentuk. PTH yang dihasilkan dapat disekresikan segera atau disimpan dalam vesikel

penyimpanan untuk sekresi berikutnya.

Sebagian besar PTH yang baru disintesis akan diuraikan. Enzim proteolitik Katepsin B dan D dijumpai dalam jaringan paratiroid. Katepsin B akan menguraikan PTH menjadi 2 fragmen yaitu PTH1-36 dan PTH37-84. PTH1-36

akan dipecah menjadi di dan tri peptide, sedangkan PTH37-84 tidak diurai lagi.

Proteolisis tidak hanya terjadi dalam paratiroid namun juga di hati (sel Kupfer) dan ginjal.

Pengaturan sekresi

Pengaturan sekresi PTH pada awalnya terjadi karena reseptor membran sel berikatan dengan protein G yang menstimulasi fosfolipase C untuk mengubah

PIP2 menjadi IP3. IP3 akan meningkatkan kadar Ca2+ intrasel yang kemudian

akan memacu sekresi PTH.

Ca2+ juga dapat menghambat sekresi PTH dengan cara merusak enzim

(8)

8 | P a g e / r o s i a n a _ b i o k i m i a h o r m o n _ 0 9 PATOFISIOLOGI

• hipoparatiroidisme

Merupakan keadaan kekurangan paratiroid hormone. Tanda biokimiawi berupa penurunan ion kalsium dalam serum dan kenaikan fosfat dalam serum. Gejalanya meliputi :

iritabilitas neuromuskuler ringan menimbulkan tetani dan kram otot. bila berat dan akut menimbulkan paralisis tetanik otot-otot repiratorius,

laringospasme, konvulsi berat dan kematian

bila berlangsung lama mengakibatkan perubahan kulit, katarak dan kalsifikasi ganglia basalis otak

Penyebab tersering adalah pengangkatan atau kerusakan secara tidak sengaja ketika ada pembedahan leher (hipoparatiroidisme sekunder) atau karena destruksi autoimun kelenjar paratiroid (hipoparatiroid primer)

Pseudohipoparatiroidisme dapat terjadi dan merupakan gangguan yang dapat diwariskan. Pada penyakit ini dihasilkan PTH yang biologis aktif tetapi terdapat resistensi end-organ terhadap efek PTH. Pada kondisi ini biasanya terjadi berbagai anomaly pertumbuhan termasuk perawakan pendek, tulang metacarpal atau metatarsal pendek dan retardasi mental.

• hiperparatiroidisme

Merupakan kondisi dimana produksi PTH berlebihan, biasa disebabkan oleh adenoma paratiroid, hyperplasia paratiroid atau produksi ektopik PTH atau PTHRP (PTH related peptide), suatu peptide yang mirip PTH. PTHRP banyak ditemukan pada berbagai karsinoma.

Tanda bioimiawi hiperparatiroidisme adalah kenaikan ion kalsium serum dan PTH serta penurunan kadar fosfat serum.

Gejala yang muncul pada hiperparatiroidisme yang berlangsung lama mencakup resorpsi ekstensif tulang dan beberapa akibat pada ginjal termasuk batu ginjal, nefrokalsinosis, infeksi pada traktus urinarius dan penurunan fungsi ginjal.

Hiperparatiroid sekunder ditandai oleh hyperplasia kelenjar paratiroid, hipersekresi PTH dapat dilihat pada penderita gagal ginjal progresif. Kondisi ini dapat terjadi karena absorbs kalsium dalam usus tidak efisien dan sebagai

(9)

kompensasinya PTH dilepaskan untuk menjaga kadar kalsium tetap normal dalam cairan ekstrasel.

Beberapa hormone lain yang berpengaruh dalam metabolism kalsium

• Kalsitriol (1,25(OH)2-D3)

Kalsitriol berperan dalam absorbsi kalsium dan fosfat di usus. Kalsitriol disekresi dalam kulit, hati dan ginjal. Sekresinya memerlukan vitamin D dan sinar matahari. Hormon ini bekerja melalui ikatan dengan reseptor intrasel. Kompleks hormone reseptor terikat dengan unsur respon vitamin D yang spesifik mempengaruhi transkripsi gen. Sasarannya adalah gen yang terlibat dalam pengangkutan kalsium ke dalam dan keluar usus (CBP=Calcium Binding Protein).

Kelainan yang terjadi pada usia anak-anak berupa rakhitis (riketsia), terjadi karena defisiensi vitamin D sehingga pembentukan kalsitriol terganggu. Ditandai dengan kadar kalsium dan fosfor yang rendah dalam plasma darah dan tulang yang mineralisasinya buruk disertai dengan deformitas skeletal.

Pada orang dewasa defisiensi vitamin D menyebabkan osteomalasia. Pada kondisi ini penyerapan kalsium dan fosfor menurun, demikian juga kadar keduanya dalam cairan ekstrasel. Akibatnya proses mineralisasi tulang terganggu dan tulang akan memiliki struktur yang lemah.

• Kalsitonin

Merupakan peptide dengan rangkaian 32 asam amino yang disekresikan oleh sel C parafolikel kelenjar tiroid manusia (kadang pada kelenjar paratiroid atau timus) tapi jarang. Kalsitonin diperkirakan berperan dalam metabolism kalsium dalam tubuh, namun mekanisme kerjanya masih belum jelas, meskipun telah banyak dilakukan penelitian terhadap hormone ini.