1 BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Hospital Acquired Pneumonia (HAP), adalah pneumonia yang didapat di rumah sakit setelah mendapat perawatan lebih dari 48 jam, yang sebelumnya tidak ada. Kondisi ini merupakan infeksi nosokomial yang perlu mendapat perhatian, karena berhubungan dengan peningkatan angka morbiditas, mortalitas, lama rawatan dan biaya perawatan di rumah sakit. Insiden HAP mencapai 5-15 kasus per 1000 pasien rawat inap dan angka mortalitasnya mencapai 20-50% (Ranes, 2005; Augustyn, 2007; Tejerina, 2009). Insiden HAP juga menjadi 6-20 kali lebih tinggi pada pasien yang menggunakan ventilator mekanik di Instalansi Perawatan Intensif (IPI), yang disebut Ventilator Acquired Pneumonia (VAP) (Vincent, 2007; Timsit, 2011).
Ventilator Acquired Pneumonia (VAP) adalah pneumonia yang terjadi pada pasien yang menggunakan ventilator mekanik setelah
> 48 jam. Bila pneumonia terjadi > 48 jam (2 hari), disebut VAP awitan dini
(early onset-VAP), dan bila pneumonia terjadi > 120 jam (5 hari), disebut VAP awitan lambat (late onset-VAP). Kondisi ini juga mempunyai kaitan yang erat dengan angka morbiditas dan mortalitas yang tinggi, serta menambah lama rawatan (Ibrahim, 2000; Rea-Neto, 2008).
Khusus untuk negara-negara Asia, Chawla, 2008, telah melakukan survei terhadap epidemiologi, diagnosis dan penatalaksanaan HAP dan VAP di 10 negara (China, Hong Kong, India, Malaysia, Pakistan, Philipina, Singapore, Korea Selatan, Taiwan, dan Thailand). Insidens HAP dan VAP di negara Asia lebih tinggi dibanding di negara barat. Kondisi ini menyebabkan penambahan lama rawatan dan biaya rawat inap, dengan mortalitas sebesar 33-50%, bahkan dapat mencapai 70%. Khusus untuk VAP, insiden dan prevalennya di negara Asia mencapai 3,5-46/1000 pasien per harinya. Di Malaysia, infeksi nosokomial mencapai 14% dari jumlah rawatan dan 21% daripadanya adalah HAP (Chung, 2011); di Thailand, insidens VAP di ruang rawat IPI dewasa, mencapai angka
2
10,8/1000 pasien dengan ventilator mekanik/hari, dan di IPI neonati: 70,3/1000 pasien dengan ventilator mekanik/hari (Chawla, 2008). Di India, insidens VAP mencapai 46/1000 pasien dengan ventilator mekanik/hari, dengan rincian 33% VAP awitan cepat (di bawah 96 jam), dan 67% VAP awitan lambat (di atas 96 jam) (Chawla, 2008). Di Korea Selatan, insidens VAP 3,5-7,1/1000 pasien dengan ventilator mekanik/hari; di Hongkong 10,6/1000 pasien dengan ventilator mekanik/hari. Di Cina, insidens VAP 40,2%, pada pasien dengan ventilator mekanik (Song, 2008). Beberapa penelitian lainnya juga menunjukkan bahwa angka mortalitas pasien VAP yang dirawat di Instalansi Perawatan Intensif (IPI) meningkat 3-10 kali dibandingkan dengan pasien tanpa VAP (Chastre, 2002, Hunter, 2006; Torres, 2008; Vardakas, 2012). Namun sangat disayangkan, angka insidens VAP di Indonesia belum ada.
Pengamatan terhadap lama rawatan pasien pneumonia di beberapa negara seperti Amerika Serikat, melaporkan bahwa lama rawatan bertambah rata-rata 4-13 hari, dengan jumlah kasus 250.000-300.000 kasus dalam setahun, dan menghabiskan biaya $ 5000-20.000/kasus (Erbay, 2004), bahkan dapat meningkat hingga mencapai $ 40.000/rawat inap VAP, dan dalam setahun mencapai $ 1,2 milyar (Augustyn, 2007; Koenig, 2006).
Oleh karena itu, diperlukan strategi pencegahan VAP, yang akan berhasil bila patogenesis dan epidemiologinya dipahami dengan baik (Medford, 2009). Insiden VAP ini menunjukkan peningkatan sebesar 70% pada pneumonia yang disebabkan oleh patogen Multi Drug Resistence (MDR), seperti Pseudomonas aeruginosa, atau pada kejadian sepsis. Patogen penyebab VAP, sekitar 87% adalah patogen gram negatif, terutama Acinetobacter baumanii (39%), Pseudomonas aeruginosa (31%) dan Klebsiella spp (20%) (Mai, 2007; Ahl, 2010; Liu, 2011).
Angka keberhasilan terapi pada infeksi berbagai patogen masih rendah, karena sering diikuti dengan kejadian resistensi terhadap antibiotik yang digunakan (Duflo, 2002; El-Herte, 2012; Hamilton, 2012). Secara endemik, sebagian besar patogen masuk dengan cara kolonisasi
3
pada orofaring oleh flora normal, atau oleh patogen eksogen yang ada di lingkungan ruang IPI, terutama dari tangan atau pakaian petugas yang bekerja di ruang IPI. Selain itu, juga adanya kontaminasi patogen dengan alat-alat ventilator mekanik seperti pipa endotrakeal, pipa ventilator, alat pengisap dahak, air di rumah sakit atau udara pendingin ruangan. Aspirasi cairan lambung berpotensi untuk menimbulkan kolonisasi patogen gram(-). Biofilm endotracheal tube (ETT) memberikan kontribusi terhadap kolonisasi kuman patogen pada trakea (Koerner, 2004), dan berperan penting pada VAP awitan lambat >120 jam oleh patogen resisten. Mikro-aspirasi dari orofaring, lambung atau sekresi trakea sekitar balon ETT, sering menjadi penyebab endogen VAP. Kolonisasi P. aeruginosa paling sering dijumpai dan kerap berasal dari orofaring yang terdorong saat intubasi pada awal pemasagan ventilator mekanik, dan kemudian berkembang menjadi VAP setelah 48-96 jam. Di samping itu, VAP endemik yang disebabkan oleh Legionella sp, Aspergillus dan virus SARS, sering terjadi akibat kontaminasi alat-alat diagnostik atau alat terapi pernapasan seperti bronkoskop, alat uap nebulizer, air atau udara (Aguald-Ohman, 2007; Jones, 2010; Restrepo, 2013).
Infeksi yang terjadi pada VAP, mempunyai keterkaitan dengan sistem imunitas yang terdapat pada sistem respirasi. Secretory Immunogblobulin A (s-IgA), merupakan komponen immunitas humoral yang sangat mendasar pada sistem respirasi, yang akan mengikat patogen di permukaan mukosa dan jumlahnya 65-80% lebih banyak daripada di dalam serum (sistemik). Interaksi antara s-IgA dengan beberapa faktor imunitas alami (Innate Immunity) pada sekresi mukosa, dapat melindungi permukaan mukosa dari infeksi (Mayer, 2003; Bals, 2004; Noble, 2006; Gottesman, 2009). Penelitian terhadap aktivitas s-IgA trakeabronkial secara in-vitro, menunjukkan bahwa aktivitas s-IgA akan meningkat bila ada patogen, dan bervariasi secara kuantitas maupun kualitas. S-IgA melindungi mukosa dari patogen, karena dapat bereaksi dengan molekul adhesi dari patogen potensial tersebut, sehingga akan mencegah adheren dan kolonisasi patogen tersebut dalam sel pejamu
4
(Diebel, 2009). Selain itu s-IgA berfungsi sebagai opsonin, dan bersama neutrofil, monosit serta makrofag memiliki reseptor yang sama, untuk dapat meningkatkan efek bakteriolitik komplemen, yang akan menetralisir toksin dan virus, sehingga mencegah kontak komponen berbahaya tersebut dengan jaringan dan sel pada sistem respirasi. S-IgA juga dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif (Mayer, 2003; Furst, 2008; Diebel, 2009).
Pada sirkulasi mikrosistemik, neutrofil polimorfonuklear (PMN) masuk dari vaskular ke dalam jaringan yang mengalami inflamasi dan beradhesi untuk mengaktifkan sel endotel. Aktivitas transmigrasi sirkulasi neutrofil yang berlebihan memegang peranan penting terhadap kejadian acute lung injury (ALI) dan acute respiratory distress syndrome (ARDS) secara cepat. Jumlah neutrofil pada orang dewasa tidak merokok dalam keadaan normal, ≤ 3% dari jumlah total PMN. Neutrofil ini mempunyai fungsi dari dua sisi yang berbeda, yaitu sebagai komponen pertahanan tubuh bersama makrofag dan s-IgA menghancurkan kuman, tetapi di sisi lain, peningkatan neutrofil secara berlebihan dapat merusak jaringan paru dan memperburuk fungsi paru, sehingga dapat menyebabkan ARDS dan memperburuk kondisi VAP (Halbertsma, 2005; Oeckler, 2007; Diebel 2009). Namun hasil pengamatan lain menyatakan bahwa, jumlah neutrofil pada cairan BAL pasien dengan ventilator mekanik adalah sekitar ± 57-63% (Barreiro,1996).
Sampel s-IgA dan neutrofil saluran napas bawah, serta biakan patogen, dapat diperoleh dengan melakukan bronkoskopi prosedur bilasan bronkoalveolar (BAL). Pengambilan sampel melalui BAL dipilih, karena BAL mempunyai sensitivitas 97% dan spesivisitas 100% dibandingkan pengambilan sampel trakeobronkial dan sputum (Chec’h, 2006; Zaccard, 2009; Meyer, 2012; Rasmin, 2012).
Penilaian adanya VAP, dilakukan dengan menggunakan Clinical Pulmonary Infection Score (skor CPIS: 0-10). Skor CPIS digunakan untuk menilai kondisi klinis pasien, dan dugaan kuat adanya VAP ditetapkan dengan menggunakan 5 variabel, yaitu: bentuk dan jumlah sputum, luas
5
konsolidasi pada foto toraks, suhu, jumlah leukosit, kebutuhan oksigen yg meningkat (American Thoracic Society/ATS, 2005). Skor CPIS > 6, dinyatakan sebagai VAP (+) (Tan, 2007; Shan, 2011; Parks, 2012; Harde, 2013;). Hasil penelitian lain melakukan penegakkan diagnosis VAP, berdasarkan pengamatan terhadap skor CPIS, dibandingkan dengan penilaian klinis lainnya. Skor CPIS, memiliki sensitivitas 93% dan spesifisitas 100%, bila biakan patogen yang diambil menggunakan cairan BAL (Pugin, 1991)
Tingkat keparahan penyakit pasien yang masuk ke IPI, dapat diketahui dan diamati sejak awal dengan menggunakan skor Simplified Acute Physiology Score (SAPS). Skor SAPS diperoleh dengan menilai; umur, denyut jantung, tekanan darah, suhu, mode setting ventilator mekanik yang digunakan, oksigen darah, oksigen yang dibutuhkan, jumlah produksi urin, jumlah leukosit, elektrolit, bilirubin, Glasgow Coma Scale/ GCS, penyakit kronis sebelumnya dan pascabedah (lampiran 5). Skor SAPS banyak digunakan untuk menilai keparahan penyakit pasien yang dirawat di ruang IPI < dari 3 hari, untuk pertanda dan mengevaluasi risiko pada awal masa rawat di ruang IPI dan dihubungkan dengan adanya infeksi (Le-Gall, 2005; Prakash, 2006; Jeon, 2010), yang diprediksi dapat mempengaruhi kejadian VAP. Skor SAPS juga digunakan untuk memprediksi mortalitas yang terjadi di rumah sakit. Dinyatakan bahwa
mortalitas akan mencapai 25 % bila skor SAPS mencapai angka 40, dan mortalitas akan meningkat sampai 50% bila skor SAPS mencapai
angka 52 poin (Apostolopoulou, 2003; ATS, 2005,).
Namun, kenyataannya sebagian pasien mengalami VAP, sedangkan yang lain tidak. Karena itu, timbul pertanyaan mengapa kondisi ini dapat terjadi?. Apa yang terjadi dengan pertahanan imunitas lokal pada saluran napas distal?. Apakah setiap patogen penyebab memberikan kontribusi tersendiri terhadap kemampuan menghancurkan imunitas lokal?. Dengan latar belakang ini, ingin dilakukan penelitian yang akan mengamati dan mengetahui serta memastikan peran s-IgA dan neutrofil yang diambil dari saluran pernapasan distal dengan melakukan bronkoskpi prosedur BAL,
6
berkenaan dengan aktivitasnya sebagai pertahanan imunitas adaptive dan innate pada sistem pernapasan distal, yang selama ini diduga lebih dominan dibandingkan pertahanan humoral yang lain (65-80%), terhadap kejadian VAP akibat pemasangan ventilator mekanik. Selanjutnya ingin diketahui sejauh mana pengaruh nilai SAPS ataupun adanya infeksi dengan berbagai jenis patogen, terhadap kadar kadar s-IgA dan persentase neutrofil pada kejadian VAP. Penelitian ini akan dilakukan secara kohort prospektif yang bersifat observasi analitik.
1.2. Rumusan Masalah (Pertanyaan Penelitian)
1.2.1. Apakah s-IgA dari saluran napas bawah (yang diekspresikan oleh kadar s-IgA), berperan penting sebagai faktor penentu dalam mempertahankan imunitas saluran napas bawah terhadap kejadian VAP awitan dini?
1.2.2. Apakah neutrofil dari saluran napas bawah (yang diekspresikan oleh persentase neutrofil), berperan penting sebagai faktor penentu dalam mempertahankan imunitas saluran napas bawah terhadap kejadian VAP awitan dini?
1.2.3. Sejauh mana skor SAPS akan mempengaruhi kadar s-IgA dari saluran napas bawah, pada kejadian VAP awitan dini?
1.2.4. Sejauh mana skor SAPS akan mempengaruhi persentase neutrofil dari saluran napas bawah, pada kejadian VAP awitan dini?
1.2.5. Sejauh mana infeksi oleh berbagai patogen, akan mempengaruhi kadar s-IgA dari saluran napas bawah pada kejadian VAP awitan dini?
1.2.6. Sejauh mana infeksi oleh berbagai patogen, akan mempengaruhi persentase neutrofil dari saluran napas bawah pada kejadian VAP awitan dini?
7 1.3. Tujuan Penelitian
1.3.1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui peran s-IgA dan neutrofil dari saluran napas bawah pada pasien yang menggunakan ventilator mekanik, terhadap kejadian VAP awitan dini.
1.3.2. Tujuan Khusus
1.3.2.1. Untuk mengetahui peran s-IgA dari saluran napas bawah yang diekspresikan oleh kadar s-IgA, dalam mempertahankan imunitas saluran napas bawah terhadap kejadian VAP awitan dini.
1.3.2.2. Untuk mengetahui peran neutrofil dari saluran napas bawah, yang diekspresikan oleh persentase neutrofil dalam mempertahankan imunitas saluran napas bawah terhadap kejadian VAP awitan dini.
1.3.2.3. Untuk mengetahui pengaruh skor SAPS terhadap kadar s-IgA dari saluran napas bawah, pada kejadian VAP awitan dini
1.3.2.4. Untuk mengetahui pengaruh skor SAPS terhadap persentase neutrofil dari saluran napas bawah, pada kejadian VAP awitan dini.
1.3.2.5. Untuk mengetahui pengaruh infeksi berbagai jenis patogen terhadap kadar s-IgA dari saluran napas bawah, pada kejadian VAP awitan dini.
1.3.2.6. Untuk mengetahui pengaruh infeksi berbagai jenis patogen terhadap persentase neutrofil dari saluran napas bawah, pada kejadian VAP awitan dini.
1.4. Manfaat Penelitian
1.4.1. Memberikan sumbangsih keilmuan dan pemahaman yang lebih baik mengenai sistem imunitas lokal respirasi dan pulmonologi, berkenaan dengan patogenesis VAP awitan dini, sehingga
8
memungkinkan penegakan diagnosis dan tindakan pencegahan yang lebih awal, serta prediksi prognosis dari VAP awitan dini.
1.4.2. Untuk pelayanan kesehatan, gambaran hubungan antara kadar s-IgA, persentase neutrofil dengan skor SAPS dan jenis patogen
penyebab VAP, dapat digunakan untuk lebih cepat mendiagnosa kejadian VAP awitan dini, dan melaksanakan pemilihan terapi yang adekuat, sehingga dapat menurunkan angka kesakitan (morbiditas) dan angka kematian (mortalitas) VAP, serta diharapkan dapat mempersingkat lama rawat, baik di IPI ataupun di rumah sakit.
1.4.3. Biakan patogen dari cairan BAL pada penelitian ini, akan memberikan pola patogen pada kejadian VAP, di unit ruang rawat IPI rumah sakit. Dengan demikian, rumah sakit dapat merencanakan penyediaan obat-obatan, terutama antibiotik yang tepat dan sesuai dengan kebutuhan, untuk penatalaksanaan VAP di unit ruang rawat IPI.
1.4.4. Memberikan dan menambah informasi untuk melanjutkan riset terhadap sistem imunitas lokal sistem respirasi, dalam upaya pencegahan VAP.
1.5. Orisinalitas
Berdasarkan penelusuran kepustakaan, peneliti belum menemukan penelitian tentang pemeriksaan dan manfaat s-IgA in-vivo sebagai komponen imunitas lokal di dalam sistem respirasi saluran napas bawah, bronkus terminal dan alveoli. Penelitian lain oleh Brandtzaeg (1974) menemukan bahwa pada BAL, s-IgA lebih banyak ditemukan dibandingkan IgM. Di samping itu, hasil penelitian Steffen (1992), yang meneliti respon s-IgA pada air ludah binatang (anjing) yang diberi vaksin oral yang berisi Mycoplasma pulmonis, menunjukkan adanya peningkatan jumlah s-IgA air ludah dan diharapkan juga merangsang peningkatan s-IgA pada alveoli. Penelitian Wiggins,1994,
9
terhadap kuantitas s-IgA dari sputum, aspirasi trakea pada pasien bronkitis kronis, menyatakan bahwa s-IgA sputum dan aspirasi trakea tidak dapat dijadikan acuan baku (standard). Oleh karena itu, Wiggins mengusulkan agar pengamatan terhadap kuantitas s-IgA lebih baik dilakukan dengan menggunakan BAL (s-IgA mencapai 97,0%). Schmekel, 1995, meneliti konsentrasi s-IgA, albumin dan urea dari BAL pada orang sehat tidak merokok, dengan 150 ml NCl 0,9%, 37oc, mendapatkan kadar s-IgA sebesar 2800 ug/L. Peneliti lain Daniele,1999 meneliti kadar s-IgA pada binatang (anjing), dan melaporkan komposisi imunoglobulin pada cairan BAL. Diebel sejak 2004 sampai 2009, melakukan penelitian berturut-turut, tentang peran s-IgA dan sel-sel inflamasi secara in vitro di laboratorium.
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan orang lain, terutama di Indonesia, kecuali yang diacu secara tertulis dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
1.6. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI)
Berdasarkan keterangan di atas, maka diharapkan hasil penelitian ini akan mempunyai potensi hak atas kekayaan intelektual, yang mendapatkan bahwa sekretori-IgA bersama-sama dengan neutrofil pada sistem respirasi, merupakan imunitas humoral yang dapat mempertahankan alveoli dan saluran napas bawah dari infeksi dan terhadap kejadian VAP awitan dini, pada pasien yang menggunakan ventilator mekanik. Sekretori-IgA juga mampu menekan atau menetralisir
reaksi inflamasi yang berlebihan dari peningkatan jumlah neutrofil, yang dapat memperburuk prognosis VAP awitan dini, dan peningkatan
10 1.7. Publikasi Internasional
no Judul Artikel Nama
Jurnal/ Simposium
Nasional/ Internasional
Jadwal
1 The role of neutrophils in early onset-Ventilator Acquired Pneumonia (VAP), based on analysis of specimen from Broncho Alveolar Lavage (BAL)
APSR 2014 Internasional 12-16 November 2014
2 The role of secretory Immunoglobulin A in early onset - Ventilator Acquired Pneumonia (VAP) (and ARDS?) event?, based on analysis of specimen from Broncho Alveolar Lavage (BAL)
APSR 2014 Internasional 12-16 November 2014
3 The role of secretory Immunoglobulin A in early-onset- Ventilator Acquired Pneumonia (and ARDS?), based on analysis of patogens from Broncho-Alveolar Lavage (BAL)
APSR 2014 Internasional 12-16 November 2014
4 The role of secretory Immunoglobulin A, neutrophils and pathogens in early onset-Ventilator Acquired Pneumonia based on analysis of specimen from Broncho-Alveolar Lavage
International Journal of PharmTech Research Internasional (Scopus) 20 April 2015
