TESIS PERBEDAAN KADAR CANCER ANTIGEN-125 DAN HUMAN EPIDIDIMIS-4 PADA KANKER OVARIUM TIPE EPITELIAL STADIUM I, STADIUM II DAN STADIUM III

(1)

TESIS

PERBEDAAN KADAR CANCER ANTIGEN-125 DAN

HUMAN EPIDIDIMIS-4 PADA KANKER OVARIUM

TIPE EPITELIAL STADIUM I, STADIUM II DAN

STADIUM III

I.B. RUMBAWA PEMARON

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

(2)

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

TESIS

PERBEDAAN KADAR CANCER ANTIGEN-125 DAN HUMAN

EPIDIDIMIS-4 PADA KANKER OVARIUM TIPE EPITELIAL

STADIUM I, STADIUM II DAN STADIUM III

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik

Program PascaSarjana Universitas Udayana

I.B. RUMBAWA PEMARON NIM 1114038107

PROGRAM MAGISTER

(3)

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

Lembar Persetujuan Pembimbing

TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 22 AGUSTUS 2016

Pembimbing I, Pembimbing II,

Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K) dr. Putu Doster Mahayasa, Sp.OG(K) NIP. 19530715 198003 1 009 NIP. 19621013 198911 1 001

Mengetahui

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana

Universitas Udayana

Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana

(4)

Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih,M.Sc,Sp.GK NIP. 19580521 198503 1 002

Prof.Dr.dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K) NIP. 195902151985102001 Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji

pada Program Pascasarjana Universitas Udayana pada Tanggal 22 Agustus 2016

Berdasarkan SK Rektorat Universitas Udayana No.: 4245/UN14.4/HK/2016

Tertanggal 19 Agustus 2016 Panitia Penguji Tesis adalah:

Ketua : Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K) Anggota :

1. dr. Putu Doster Mahayasa, Sp.OG(K)

2. Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And, FAACS 3. Prof. Dr. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D

(5)

KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN

UNIVERSITAS UDAYANA

PROGRAM PASCASARJANA

PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK

Alamat: Sekretariat Pascasarjana Universitas Udayana. - Jl. Panglima Sudirman Denpasar Bali

Tel. 0361-7475076,7425201.Fax 0361-246656, 223797.email. csaam_fkunud@yahoo.com

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT

Nama : dr. I.B. Rumbawa Pemaron

NIM : 1114038107

Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combine-Degree)

Judul : Perbedaan Kadar Cancer Antigen - 125 dan Human Epididimis - 4 Pada Kanker Ovarium Tipe Epitelial Stadium I, Stadium II dan Stadium III

Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat.

Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan Peraturan Perundang - undang yang berlaku.

Denpasar, 22 Agustus 2016 Yang membuat pernyataan,

(6)

(dr. I.B. Rumbawa Pemaron)

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Ida Sanghyang Widi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan karunia-Nya tesis ini dapat diselesaikan untuk melengkapi persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar.

Dengan selesainya tesis ini perkenankanlah kami mengucapkan terimakasih kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes, yang telah memberikan kesempatan kepada kami untuk mengikuti pendidikan pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi. Ketua Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar, dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp.OG (K), atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan spesialis. Direktur Pasca Sarjana, Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S (K), atas kesempatan yang diberikan kepada kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik. Ketua Program Studi Ilmu Biomedik, Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik. Direktur Utama Rumah Sakit Sanglah Denpasar, dr.Anak Ayu Saraswati, M.Kes, atas segala fasilitas yang diberikan selama kami mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar. Ketua Program Studi PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) atas segala bimbingan dan perhatiannya selama kami mengikuti pendidikan spesialis dan penyelesaian tesis ini.

(7)

Tidak lupa kami haturkan terimakasih kepada para pembimbing Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) dan dr. Putu Doster Mahayasa, Sp.OG (K), atas segala bimbingannya mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini. Serta kepada Drs. Ketut Tunas, Msi selaku pembimbing statistik. Para penguji, Prof. Dr. dr Wimpie I Pangkahila, SpAnd.FAACS, Prof. Dr. dr. N Tigeh Suryadhi, MPHPh.D dan Prof. Dr. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M.Repro, atas segala kesempatannya menguji dan membimbing mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini. Seluruh Staf Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar atas segala pengetahuan dan bimbingan yang diberikan dalam menunjang penyelesaian tesis ini. Rekan-rekan sejawat dokter PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, atas segala bantuan dan kerjasamanya sehingga pelaksanaan penelitian berjalan lancar dan tesis ini dapat diselesaikan. Para bidan dan medis di lingkungan Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RS Sanglah Denpasar atas segala dukungan dan bantuannya selama pelaksanaan penelitian sehingga tesis ini dapat diselesaikan.

Tidak lupa saya haturkan ucakan terima kasih yang dalam kepada ibunda I.A. Ketut Wartari, ayahanda dr. I.B. Upadana Pemaron, SpOG, adik-adik drg. I.A. Purniadnyani Pemaron, drg. I.A. Widiadnyani Pemaron, I.B. Manubawa Pemaron, istri tercinta dr. Rika Dwipayani, serta anak-anak I.A. Pradnya Pratistha Pemaron, I.B. Dana Paramadwipa Pemaron yang selalu memberi dukungan baik secara moril maupun materiil sehingga tesis ini dapat terselesaikan.

Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu memberkati semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini.

(8)

ABSTRAK

PERBEDAAN KADAR CANCER ANTIGEN-125 DAN HUMAN

EPIDIDIMIS-4 PADA KANKER OVARIUM TIPE EPITELIAL

STADIUM I, STADIUM II DAN STADIUM III

Kanker ovarium merupakan salah satu kanker terbanyak di bidang ginekologi dengan insiden 41,4 per 100.000 pada kelompok usia lebih dari 50 tahun, dimana sebagian besar merupakan tipe epithelial. Cancer Antigen-125 (CA-125) menjadi tumor marker yang paling sering digunakan kendati memiliki spesifitas dan positive predictive value yang rendah. Penggunaan Human Epididimis-4 (HE-4) baik secara sendiri maupun dikombinasikan dengan CA-125 terbukti dapat meningkatkan akurasi dari skrining maupun pemantauan penyakit. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui perbedaan antara kadar CA-125 dan HE-4 pada kanker ovarium tipe epithelial stadium I, stadium II, dan stadium III. Metode penelitian yang digunakan adalah cross sectional, dilaksanakan di RSUP Sanglah Denpasar sejak Mei 2014. Jumlah sampel pada penelitian ini adalah 30 orang yang diambil secara consecutive dengan 14 sampel termasuk dalam kanker ovarium stadium I, 4 sampel termasuk dalam kanker ovarium stadium II, dan 12 sampel termasuk dalam kanker ovarium stadium III. Data kemudian diproses menggunakan SPSS dan didapatkan perbedaan bermakna kadar CA-125 dan HE-4 antara kanker ovarium stadium I dan II (p=0,016 dan p=0,001) dan antara kanker ovarium stadium I dan III (p=0,001 dan p=0,001), namun tidak didapatkan perbedaan bermakna kadar CA-125 dan HE-4 antara kanker ovarium stadium II dan III (p>0,05).

Kata Kunci: Kanker Ovarium tipe epithelial stadium I, stadium II dan stadium III,

(9)

ABSTRACT

DIFFERENCES IN CANCER ANTIGEN-125 AND HUMAN

EPIDIDYMIS-4 LEVELS ON EPITHELIAL OVARIAN CANCER

STADIUM I, II AND STADIUM III

Ovarian cancer was one of the most common gynecologic cancer with incidence of 41.4 per 100,000 in the age group over 50 years, which was largely an epithelial type. Cancer Antigen 125 (CA-125) was mostly used tumor marker despite its low specificity and positive predictive value. The use of Human Epididymis-4 (HE4) either alone or in combination with CA-125 was proven to improve the accuracy of screening and monitoring of diseases. The purpose of this study was to determine the difference between the levels of CA-125 and HE-4 on epithelial ovarian cancer stage I, stage II and stage III. The method used was cross sectional, held at Sanglah Hospital, Denpasar since May 2014. The number of samples in this study were 30 people, consecutively taken, with 14 samples were included in stage I ovarian cancer, 4 samples were included in stage II ovarian cancer, and 12 samples were included in stage III ovarian cancer. The data was then processed using SPSS and found significant differences in the levels of CA-125 and HE-4 between ovarian cancer stage I and II (p=0,016 and p=0,001) and between ovarian cancer stage I and II (p=0,001 and p=0,001), but there were no significant differences in the levels of CA-125 and HE-4 between ovarian cancer stage II and III (p>0,05).

Keywords : epithelial ovarian cancer, stadium I, stadium II and stadium III, CA-125,

(10)

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM ... i

PRASYARAT GELAR ... ii

LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING... iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI... iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ... v

UCAPAN TERIMAKASIH ... vi

ABSTRAK... viii

ABSTRACT ... ix

DAFTAR ISI ... x

DAFTAR GAMBAR... xvi

DAFTAR TABEL ... xvii

DAFTAR SINGKATAN ... xviii

(11)

1.1 Latar Belakang... 1

1.2 Rumusan Masalah... 4

1.3 Tujuan Penelitian ... 4

1.4 Manfaat Penelitian ... 4

1.4.1 Manfaat Bagi Ilmu Pengetahuan ... 4

1.4.2 Manfaat Bagi Pelayanan ... 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 6

2.1 Kanker Ovarium ... 6

2.1.1 Definisi Kanker Ovarium ... 6

2.1.2 Insiden Kanker Ovarium... 7

2.1.3 Faktor Risiko Kanker Ovarium ... 8

2.1.4 Diagnosis Kanker Ovarium ... 9

2.1.4.1 Pemeriksaan fisik ginekologi... 10

2.1.4.2 Pemeriksaan penunjang ... 11

2.1.5 Penatalaksanaan Kanker Ovarium... 11

2.2 Kanker Ovarium Tipe Epitelial ... 14

2.3 Cancer Antigen 125 (CA-125)... 17

2.3.1 Struktur CA-125 ... 19

(12)

2.3.3 Ekspresi CA-125 pada Kanker Ovarium tipe Epitelial... 21

2.3.4 Peran CA-125 Sebagai Tumor Marker pada Kanker Ovarium 21 2.4 Human Epididymis 4 (HE-4)... 23

2.4.1 Struktur HE-4... 24

2.4.2 Ekspresi HE-4 pada Jaringan Normal dan Karsinoma ... 28

2.4.3 Imunologi HE-4 pada Kanker Ovarium ... 29

2.4.4 Potensi HE-4 dibandingkan Penanda Tumor Ovarium Lainnya 31 2.4.5 Aplikasi Klinis ... 34

2.5 Validasi Klinis Tumor Marker... 38

BAB III KERANGKA BERPIKIR,KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ... 39

3.1 Kerangka Berpikir ... 39

3.2 Konsep Penelitian ... 40

3.3 Hipotesis Penelitian ... 40

BAB IV METODE PENELITIAN... 41

4.1. Rancangan Penelitian... 41

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian... 41

4.2.1 Tempat Penelitian ... 41

4.2.2 Waktu Penelitian... 41

(13)

4.3.1 Populasi Penelitian... 42 4.3.1.1 Populasi target ... 42 4.3.1.2 Populasi terjangkau... 42 4.3.2 Sampel Penelitian ... 42 4.3.2.1 Kriteria inklusi ... 42 4.3.2.2 Kriteria eksklusi... 43 4.3.3 Pemilihan Sampel ... 43

4.3.4 Penghitungan Besar Sampel ... 43

4.3.5 Cara Pengambilan Sampel... 44

4.4 Variabel Penelitian... 44

4.5 Definisi Operasional Variabel ... 45

4.6 Alat Pengumpul Data... 46

4.7 Alur Penelitian ... 46

4.8 Analisis Data... 48

BAB V HASIL PENELITIAN ... 49

5.1 Distribusi Karakteristik Umur pada Kelompok Kanker Ovarium Tipe Epithelial Stadium I, Stadium II dan Stadium III ... 49

5.2 Perbedaan Kadar CA-125 antara Kanker Ovarium Stadium I dan Stadium II ... 50 5.3 Perbedaan Kadar CA-125 antara Kanker Ovarium Stadium I dan

(14)

Stadium III ... 50

5.4 Perbedaan Kadar CA-125 antara Kanker Ovarium Stadium II dan Stadium III ... 51

5.5 Perbedaan Kadar HE-4 antara Kanker Ovarium Stadium I dan Stadium II ... 52

5.6 Perbedaan Kadar HE-4 antara Kanker Ovarium Stadium I dan Stadium III ... 52

5.7 Perbedaan Kadar HE-4 antara Kanker Ovarium Stadium II dan Stadium III ... 53

BAB VI PEMBAHASAN ... 54

6.1 Karakteristik Subyek ... 56

6.2 Perbedaan Kadar CA-125 dan HE- 4 pada Kanker Ovarium Tipe Epithelial Stadium I, Stadium II dan Stadium III ... 60

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN... 70

7.1 Simpulan ... 70

7.2 Saran ... 70

DAFTAR PUSTAKA... 71

LAMPIRAN-LAMPIRAN ... 76

Lampiran 1. Ethical Clereance ... 76

(15)

Lampiran 3. Penjelasan Penelitian... 79

Lampiran 4. Informed Consent... 80

Lampiran 5. Lembar Pengumpul Data... 84

Lampiran 6. Hasil Analisis Statistik ... 85

(16)

DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1 Asal Mula dari Tiga Tipe Utama Kanker Ovarium ... 6

2.2 Struktur CA-125 ... 20

2.3 HE4 yang Diekspresikan pada Epididimis Pria... 24

3.1 Konsep Penelitian ... 44

4.1 Skema Rancangan Penelitian... 45

(17)

DAFTAR TABEL

Halaman

2.1 Faktor Risiko Kejadian Kanker Ovarium ... 8 2.2 Stadium Kanker Ovarium ... 16 5.1 Distribusi Karakteristik Umur pada Kelompok Stadium I, Stadium II,

dan Stadium III ... 50 5.2 Perbedaan Kadar CA-125 antara Kanker Ovarium Stadium I dan Stadium II... ... 50 5.3 Perbedaan Kadar CA-125 antara Kanker Ovarium Stadium I dan stadium III.. ... 52 5.4 Perbedaan Kadar CA-125 antara Kanker Ovarium Stadium II dan Stadium III.. ... 52 5.5 Perbedaan Kadar HE4 antara Kanker Ovarium Stadium I dan Stadium

(18)

5.6 Perbedaan Kadar HE4 antara Kanker Ovarium Stadium I dan Stadium

III.. ... 54 5.7 Perbedaan Kadar HE4 antara Kanker Ovarium Stadium II dan Stadium III.. ... 54

DAFTAR SINGKATAN

AFP : Alpha-fetoprotein

BRK : Badan Registrasi Kanker

CA-125 : Cancer antigen 125

DNA : Deoxyribonucleic acid

EGF : Epidermal growth factor

EIA :Enzyme immunometric assay

ELISA : Enzym – Linked Immunosorbent Assay

ERM : Ezrin / radixin / moesin

FDA : Food and Drug Administration

FIGO : Federation of Gynecologist and Obstetricians

GCIG : Gynecologic Cancer Intergroup

GOG : Gynecologic Oncology Group

HCG : Human Chorionic Gonadotrophin

HE-4 : Human epididymis protein- 4

(19)

IHC : Imunohistokimia

IP : Immunoprecipitate

LDH : Lactic acid dehidrogenase

LN : Log Natural

Mab : Monoclonal Antibody

MMP : Matrix Metalloproteinase

mRNA : messenger Riboxy Nucleotide Acid

MRI : Magnetic resonance imaging

PLAP : Plasental-like Alkaline Phosphatase

PP : Predictive Probability

ROMA : Risk of Ovarian Malignancy Algorithm

RSUPN : Rumah Sakit Umum Pusat Nasional

RTKs : Receptor Tyrosine Kinases

SEA : Seaurchin sperm protein, Enterokinase dan Agrin

SLPI : Serine Leukocyte Protease Inhibitor

WAP : Whey Acid Protein

(20)