TESIS
HUBUNGAN KADAR CA 125, HE4 DAN INDEKS
MORFOLOGI USG DENGAN KANKER OVARIUM
TIPE EPITELIAL MASA PREMENOPAUSE
I MADE ADI SAPUTRA WIJAYA
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
BAGIAN/SMF OBSTETRIK DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
RSUP SANGLAH DENPASAR
2017
ii
TESIS
HUBUNGAN KADAR CA 125, HE4 DAN INDEKS
MORFOLOGI USG DENGAN KANKER OVARIUM
TIPE EPITELIAL MASA PREMENOPAUSE
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister Program Studi Ilmu Biomedik
Program Pascasarjana Universitas Udayana
I MADE ADI SAPUTRA WIJAYA NIM. 1114038206
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
BAGIAN/SMF OBSTETRIK DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
RSUP SANGLAH DENPASAR
2017
iii
LEMBAR PENGESAHAN
Tesis ini Telah Diuji Dan Disetujui Pada Tanggal 6 Februari 2017
Ketua Program Studi
Program Pendidikan Dokter Spesialis I Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar
Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp. OG (K) NIP. 19530715 198003 1 009
Kepala Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar
Dr. dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp. OG (K) NIP. 19580826 198510 1 002
iv
Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji pada Program Pascasarjana Universitas Udayana
pada Tanggal 6 Februari 2017
Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana No : 269.1 / UN14.2 / PP / 2017
Tanggal : 30 Januari 2017
Panitia Penguji Tesis adalah:
Ketua : Prof. Dr.dr. Ketut Suwiyoga, SpOG(K) Anggota :
1. Dr. dr. I Nyoman Gede Budiana, SpOG(K)
2. Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And, FAACS 3. Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH. Ph.D
v
KEMENTERIAN RISET, TEKNOLOGI DAN PENDIDIKAN TINGGI
UNIVERSITAS UDAYANA
PROGRAM PASCASARJANA
PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK
Alamat: Jalan Panglima Sudirman Denpasar BaliTelepon/Fax (0361) 223797 / (0361) 246656 Laman : www.pps.unud.ac.id
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT
Nama : dr. I Made Adi Saputra Wijaya
NIM : 1114038206
Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combine-Degree)
Judul : Hubungan Kadar Ca125, HE4 Dan Indeks Morfologi USG Dengan Kanker Ovarium Tipe Epitelial Masa Premenopause
Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat.
Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan Peraturan Perundang - undang yang berlaku.
Denpasar, 6 Februari 2017 Yang membuat pernyataan,
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan karunia-Nya tesis ini dapat diselesaikan untuk melengkapi persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan Ilmu Biomedik Program Pasca Sarjana Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terimakasih yang mendalam kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes, yang telah memberikan kesempatan kepada kami untuk mengikuti pendidikan pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi. Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG(K), Ketua Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Dr. dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp.OG (K), dan seluruh Dosen/Staf Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, atas segala dorongan dan bimbingan selama penulis mengikuti pendidikan spesialis dan menyelesaikan tesis ini. Ketua Program Studi Ilmu Biomedik, Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK, atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik. Direktur Utama RSUP Sanglah Denpasar, dr. I Wayan Sudana, M.Kes, atas segala fasilitas yang diberikan selama kami mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar.
Penulis secara tulus menyampaikan terimakasih kepada para pembimbing Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) dan Dr. dr. I Nyoman Gede Budiana, Sp.OG(K) atas segala bimbingannya mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini. Para penguji, Prof. Dr. dr Wimpie I. Pangkahila, SpAnd.FAACS, Prof. Dr. dr. N Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D dan Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes, atas segala kesempatannya menguji dan membimbing mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini. Serta
vii
kepada Drs. Ketut Tunas, Msi selaku pembimbing statistik. Seluruh rekan-rekan sejawat dokter PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, atas segala bantuan dan kerjasamanya sehingga pelaksanaan penelitian berjalan lancar dan tesis ini dapat diselesaikan. Para bidan dan tenaga medis di lingkungan Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RS Sanglah Denpasar atas segala dukungan dan bantuannya selama pelaksanaan penelitian sehingga tesis ini dapat diselesaikan.
Terima kasih yang tulus dan mendalam kepada kedua orang tua penulis yaitu Bapak I Nyoman Sumenasa dan Ibu Ni Made Sutami yang selalu memberi doa yang tulus dan dukungan baik moril maupun materiil selama masa proses pendidikan sampai penulis menyelesaikan pendidikan ini. Kepada kedua mertua, Bapak I Gede Bajra dan Ibu Cening Mahayani yang selalu mendukung dalam penyelesaian pendidikan ini. Istri tercinta dr. Luh Ratna Oka Rastini, yang selalu ada dalam suka dan duka, mendukung penulis untuk menyelesaikan tesis dan pendidikan spesialis ini. Kedua Saudara penulis, Kakak I Gede Andhi Suprapta dan Istri Luh Eka Ginarti serta Adik Ni Nyoman Arista Febrianti, yang terus memberikan dukungan dan memotivasi penulis agar dapat menyelesaikan pendidikan ini. Semoga Tuhan Yang Maha Esa memberikan berkah kepada semua pihak yang dengan ikhlas membantu terselesainya tesis ini.
viii ABSTRAK
HUBUNGAN KADAR CA125, HE4 DAN INDEKS
MORFOLOGI ULTRASONOGAFI DENGAN KANKER
OVARIUM TIPE EPITELIAL MASA PREMENOPAUSE
Kanker ovarium terjadi pada 4% dari seluruh kanker pada wanita dan merupakan penyebab kematian terbanyak kelima dari seluruh kasus kanker pada wanita. Secara keseluruhan insiden kista ovarium simptomatik pada wanita premenopause menjadi ganas kira-kira 1:1000, meningkat menjadi 3:1000 pada umur 50 tahun. Beberapa pemeriksaan yang biasa digunakan untuk skrining kanker ovarium yaitu pemeriksaan kadar CA125 (cancer antigen 125), HE4 (human epididymis secretory protein 4) dan ultrasonografi transabdominal atau transvaginal. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui hubungan antara kadar CA125, HE-4, dan indeks morfologi ultrasonografi dengan kanker ovarium tipe epitelial masa premenopause.
Sebuah studi cross-sectional dilakukan dengan melibatkan 22 pasien dengan tumor ovarium pada masa premenopause yang menjalani pembedahan di RSUP Sanglah Denpasar dari Januari 2015 sampai Desember 2015 dan memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan ginekologi dan USG sebelumnya telah dilakukan. Kadar CA125 dan HE4 diuji dengan mengambil 8cc serum. Pemeriksaan hitopatologis dilakukan setelah tumor berhasil diangkat melalui laparotomi kemudian dikategorikan sesuai dengan kriteria tumor ovarium tipe epitelial jinak dan ganas.
Berdasarkan uji t-independent pada variabel usia, didapatkan rerata usia pasien dengan kanker ovarium epitel jinak dan ganas secara berurutan adalah 36,67 ± 11,28 tahun dan 41,20 ± 11,18 tahun, nilai p > 0,05, yang menyatakan bahwa tidak adanya perbedaan antara kedua kelompok. Tidak adanya hubungan antara pemakaian kontrasepsi dengan kejadian kanker ovarium epitelial jinak dan ganas dengan nilai p > 0,05. Uji t-independent pada variabel paritas, didapatkan rerata paritas pasien dengan kanker ovarium epitel jinak dan ganas secara berurutan adalah 1.92 ± 0.793 orang dan 1.50 ± 0.70 orang, nilai p > 0,05, yang menyatakan bahwa tidak adanya perbedaan antara kedua kelompok. Tidak ada satupun pasien yang memiliki riwayat keluarga menderita kanker ovarium, kanker payudara dan kanker kolon. Untuk mengetahui hubungan antara kadar CA125, HE4 dan indeks morfologi ultrasonografi dengan kanker ovarium dipakai uji Chi-Square, dengan hasil berturut-turut menunjukkan terdapat hubungan yang bermakna (RP = 3,6, IK 95% = 1,32-9,80, p = 0,002), (RP = 2,5, IK 95% = 1,02-36,81, p = 0,035), (RP = 7,62, IK 95% = 1,18-49,03, p = 0,001).
Simpulan terdapat hubungan antara kadar CA125, HE-4 dan indeks morfologi ultrasonografi dengan kanker ovarium tipe epitelial masa premenopause. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk memperkuat hasil penelitian ini, dengan jumlah sampel yang lebih besar dan jangka waktu lebih panjang.
ix ABSTRACT
ASSOCIATION OF CA125 LEVEL, HE4 AND ULTRASOUND
MORPHOLOGY INDEX WITH EPITHELIAL OVARIAN
CANCER IN PREMENOPAUSAL PERIOD
Ovarian cancer occurs in 4% of all cancers in women and is the fifth highest leading cause of death from all cancers in women. Overall incidence of symptomatic ovarian cysts become malignant in premenopausal women approximately 1 : 1000, increased to 3 : 1000 at the age of 50 years. Several examinations are commonly used to screen for ovarian cancer such as CA125 (cancer antigen 125), HE4 (human epididymis secretory protein 4) levels and transabdominal or transvaginal ultrasound. This study aims to determine the relationship between CA125 and HE4 levels, and ultrasound morphology with epitelial ovarian cancer in premenopausal period.
A cross-sectional study was performed using consecutive sampling, involving 22 premenopausal patients with ovarian tumors who underwent surgery in Sanglah Hospital Denpasar from Januari 2015 to Desember 2015 and met the inclusion and exclusion criteria. History taking, physical, gynecologic and ultrasound examination previously performed. CA125 and HE4 levels were tested by taking 8cc of serum. Histopathological assay carried out after the tumor successfully removed through laparotomy were then categorized according to the criteria of benign and malignant epitelial ovarian tumor.
Based on independent t-test on the variables of age, the mean age of patients with benign epitelial ovarian tumor was 36.67 ± 11.28 years and the mean age of patients with malignant epitelial ovarian tumor was 41.20 ± 11.18 years, p value p>0.05, which shows there was no difference between the two groups. There is no relationship between the use of contraception with the incidence of benign epitelial ovarian tumor and malignant epitelial ovarian tumor, p value p>0.05. The independent t-test on the variables of parity, the mean parity of patients with benign epitelial ovarian tumor was 1.92 ± 0.793 person and the mean parity of patients with malignant epitelial ovarian tumor was 1.50 ± 0.70 person, p value p>0.05, which shows there was no difference between the two groups. None of the patients who have a family history of ovarian cancer, breast cancer and colon cancer. To determine the association between CA125, HE4 levels and ultrasound morphology with ovarian cancer used Chi-Square test, with the respective results shows there was a significant association (PR = 3.6 , 95 % CI = 1.32 to 9.80 , p = 0.002), (PR = 2.5 , 95 % CI = 1.02 to 36.81 , p = 0.035), (PR = 7.62 , 95 % CI = 1.18 to 49.03 , p = 0.001).
This study suggested there was significant association between the levels of CA125, HE-4 and ultrasound morphology index with epitelial ovarian cancer in premenopausal period. Further research is needed to strengthen the results of this study, with a sample of a larger and longer term.
x
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ... i
PRASYARAT GELAR. ... ii
LEMBAR PENGESAHAN. ... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI. ... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ... v
UCAPAN TERIMAKASIH. ... vi
ABSTRAK ... viii
ABSTRACT ... ix
DAFTAR ISI ... x
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR GAMBAR. ... xiv
DAFTAR SINGKATAN ... xv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 7
1.3 Tujuan Penelitian... 8
1.4 Manfaat Penelitian ... 8
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 10
2.1 Definisi Kanker Ovarium... 10
2.2 Epidemiologi dan Klasifikasi ... 10
2.3 Etiologi Kanker Ovarium... 15
2.4 Faktor Risiko Kanker Ovarium ... 17
2.5 Skrining Kanker Ovarium ... 19
2.6 Tumor Marker ... 20
2.6.1 CA 125 (Cancer Antigen 125) ... 21
2.6.2 HE4 (Human Epidydimis Protein 4) ... 26
xi
BAB III KERANGKA BERPIKIR,KONSEP DAN
HIPOTESIS PENELITIAN ... 37
3.1 Kerangka Berpikir ... 37
3.2 Kerangka Konsep ... 39
3.3 Hipotesis Penelitian ... 39
BAB IV METODE PENELITIAN ... 40
4.1 Rancangan Penelitian ... 40
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 40
4.2.1 Tempat Penelitian... 40
4.2.2 Waktu Penelitian ... 41
4.3 Populasi dan Sampel... 41
4.3.1 Populasi Target ... 41
4.3.2 Populasi Terjangkau ... 41
4.3.3 Sampel Penelitian ... 41
4.3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 41
4.3.5 Teknik Pengambilan Sampel ... 42
4.3.6 Perhitungan Besarnya Sampel Penelitian ... 42
4.4 Variabel Penelitian ... 43
4.4.1 Identifikasi Variabel ... 43
4.4.2 Klasifikasi Variabel ... 43
4.4.3 Definisi Operasional Variabel... 43
4.5 Alat dan Bahan ... 45
4.5.1 Penilaian ARCHITECT HE4 ... 45
4.5.2 Penilaian ARCHITECT CA125 ... 45
4.6 Prosedur dan Alur Penelitian ... 48
4.6.1 Prosedur Penelitian ... 48
4.6.2 Alur Penelitian ... 49
4.7 Analisis Data ... 49
BAB V HASIL PENELITIAN ... 51
5.1 Distribusi Karakteristik Umur pada Pasien Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas ... 51
xii
5.2 Hubungan antara Riwayat Kontrasepsi dengan Tumor Ovarium
Epitelial Jinak dan Ganas. ... 52
5.3 Hubungan antara Paritas dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas. ... 52
5.4 Hubungan antara Riwayat Keluarga Kanker Ovarium, Payudara dan Kolon dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas. ... 53
5.5 Hubungan antara Kadar CA125 dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas ... 54
5.6 Hubungan antara Kadar HE4 dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas ... 54
5.7 Hubungan antara Indeks Morfologi dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas ... 55
BAB VI PEMBAHASAN ... 56
6.1 Karakteristik Subyek ... 56
6.2 Hubungan antara Kadar CA125 dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas ... 61
6.3 Hubungan antara Kadar HE4 dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas ... 63
6.4 Hubungan antara Indeks Morfologi USG dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas ... 66
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 70
7.1 Simpulan ... 70
7.2 Saran ... 70
DAFTAR PUSTAKA ... 71
xiii
DAFTAR TABEL Halaman
2.1 Klasifikasi Tumor Ovarium Tipe Epitelial……….... 14
2.2 Stadium Kanker Ovarium Menurut Kriteria FIGO... 15
2.3 Kriteria untuk Skrining Penyakit Sesuai WHO... 20
2.4 Perubahan Volume dan Morfologi Ovarium Sesuai Umur... 31
2.5 Klasifikasi Tumor Ovarium Sesuai Gambaran Radiologi... .. 32
2.6 Indeks Morfologi berdasarkan Ultrasonografi untuk Deteksi Kanker Ovarium..……….. 35
2.7 Klasifikasi Massa Jinak (B-rules) atau Ganas (M-rules) Sesuai IOTA... 36
5.1 Distribusi Karakteristik Umur pada Pasien Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas ... 51
5.2 Hubungan antara Riwayat Kontrasepsi dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas. ... 52
5.3 Hubungan antara Paritas dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas. ... 52
5.4 Hubungan antara Riwayat Keluarga Kanker Ovarium, Payudara & Kolon dengan Kanker Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas. ... 53
5.5 Hubungan antara Kadar CA125 dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas ... 53
5.6 Hubungan antara Kadar HE4 dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas ... 54
5.7 Hubungan antara Indeks Morfologi dengan Tumor Ovarium Epitelial Jinak dan Ganas ... 55
xiv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1 Diferensiasi Mullerian dan Kontrol HOX. ... 22
2.2 Struktur Molekular Ca125. ... 23
2.3 Daerah kromosom 20q13 yang menyimpan kluster gen WAP termasuk HE4, SLPI, Eppin-1... 27
2.4 USG Ovarium normal... 31
2.5 Ovarium Polikistik... 33
3.1 Bagan Konsep Penelitian.. ... 39
4.1 Bagan Rancangan Penelitian... 40
xv
DAFTAR SINGKATAN (αFP) : Alpha Fetoprotein
BRCA : Breast Cancer Antigen
BSO : Bilateral Salphingooporectomy CA125 : Cancer Antigen 125
COX : Cylooxygenase
DNA : Deoxyribonucleic acid
FIGO : International Federation of Gynecology and Obstetrics FSH : Follicle Stimulating Hormon
GF : Growth Factor
HCG : Human Chorionic Gonadotrophin HE4 : Human Epididymis Protein-4
HNPCC : Hereditary Non-Poliposus Colorectal Cancer HRT : Hormone Replacement Therapy
LH : Luteinizing Hormone
MI : Morphology Index
MMP : Matrix Metalloprotease mRNA : Messenger Ribonucleic Acid OCP : Oral Contraception Pils PBS : Phospate Buffer Saline PCOS : Polycystic ovarian syndrome RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat TAS : Transabdominal Ultrasonografi TSG : Tumor Supresor Gene
TVS : Transvaginal Sonografi Th-1 ; T-helper-1
USG : Ultrasonografi
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1. Keterangan Kelayakan Etik (Ethical Clearance) ... 76
2. Surat Ijin Penelitian ... 77
3. Penjelasan Penelitian ... 78
4. Informed Consent ... 79
5. Kuisioner Penelitian ... 80
6. Anggaran Biaya Penelitian ... 82
