Perubahan Kadar TNF-α, Interleukin-1, Interleukin-6 Serum Setelah Pemberian Amitriptilin atau Deksketoprofen dan Korelasinya dengan Tingkat Intensitas Nyeri pada Penderita Tension-Type Headache Kronik

(1)

PERUBAHAN KADAR TNF-α, INTERLEUKIN-1, DAN INTERLEUKIN-6 SERUM SETELAH PEMBERIAN AMITRIPTILIN

ATAU DEKSKETOPROFEN DAN KORELASINYA DENGAN TINGKAT INTENSITAS NYERI

PADA PENDERITA TENSION-TYPE HEADACHE KRONIK

DISERTASI

ALDY SAFRUDDIN RAMBE NIM 078102013

\

PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

(2)

DISERTASI

\

(3)

DISERTASI

Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk Meraih Gelar Doktor dalam Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran pada

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Dibawah Pimpinan

Rektor Universitas Sumatera Utara

Prof.Dr.dr.Syahril Pasaribu, DTM&H,M.Sc (CTM), Sp.A(K) Untuk Dipertahankan di Hadapan Sidang Ujian Terbuka

Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh

(4)

Promotor

Prof.Dr.dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K) Guru Besar Tetap Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Medan

Co-Promotor

Prof.Dr.dr.Moh. Hasan Machfoed, Sp.S(K), MS Guru Besar Tetap Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga

Surabaya

Co-Promotor

Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K) Guru Besar Tetap Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

(5)

Ujian tertutup ini sudah disetujui oleh Promotor dan Co-Promotor

Judul Disertasi : Perubahan Kadar TNF-α, Interleukin-1, Interleukin-6 Serum Setelah Pemberian Amitriptilin atau

Deksketoprofen dan Korelasinya dengan Tingkat Intensitas Nyeri pada Penderita Tension-Type Headache Kronik

Nama Mahasiswa : Aldy Safruddin Rambe

NIM : 078102013

Program Studi : Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran

Menyetujui Komisi Pembimbing

Promotor

Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K)

Co-Promotor

Prof. Dr. dr. Moh. Hasan Machfoed, Sp.S(K), MS

Co-Promotor

Prof. dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K)

Sekretaris Program Studi Doktor (S-3) Dekan Fakultas Kedokteran, Ilmu Kedokteran,

Prof.Dr. dr.Delfitri Munir, SpTHT-KL(K) Prof.dr.Gontar A.Siregar,SpPDKGEH

(6)

Telah diuji pada Ujian Tertutup Tanggal 11 Februari 2015

TIM PENGUJI DISERTASI

Ketua : Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K)

Anggota : Prof.Dr.dr.Moh.Hasan Machfoed,Sp.S(K), MS Prof.dr.Darulkutni Nasution, SpS(K)

dr. Gino Tann, PhD, Sp.PK Dr.Ir. Erna Mutiara, MKM

(7)

PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai Sivitas Akademika Universitas Sumatera Utara, saya yang bertandatangan di bawah ini :

Nama : Aldy Safruddin Rambe

NIM : 078102013

Program Studi : S-3 Ilmu Kedokteran Jenis Karya : Disertasi

demi pengembangan Ilmu Pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul :

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.

Dibuat di Medan

Pada tanggal 11 Februari 2015 Yang menyatakan.

(8)

UCAPAN TERIMA KASIH

Assalamualaikum wr.wb.

Alhamdulillah, segala puji dan syukur promovendus panjatkan ke hadirat Allah SWT yang atas izin dan karunia-Nya penulisan disertasi ini dapat diselesaikan. Shalawat dan salam disampaikan kepada Rasulullah Muhammad SAW, panutan promovendus dalam hidup ini. Semoga segala sesuatu yang kita kerjakan selalu memperoleh ridho dari Allah SWT.

Dengan segala kerendahan hati, promovendus menyampaikan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada yang terhormat Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu DTM&H, M.Sc (CTM), SpA(K), Dekan Fakultas Kedokteran USU Prof. dr. H. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD, KGEH , Pembantu Dekan I Prof. dr. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K), Ketua Program Studi S-3 Kedokteran Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K); dan Sekretaris Program Studi S-3 Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, SpTHT-KL (K), beserta seluruh jajaran yang telah memberikan izin, dukungan serta motivasi kepada promovendus untuk menyelesaikan Pendidikan Program Doktor di Fakultas Kedokteran USU Medan.

(9)

promovendus sejak awal hingga selesainya penelitian dan penulisan disertasi ini. Semoga Allah SWT selalu melimpahkan rahmat dan karunia-Nya kepada beliau bertiga.

Selanjutnya, promovendus juga mengucapkan terima kasih dan penghargaan setingi-tingginya kepada tim penguji disertasi dr. Gino Tann, SpPK, PhD, Dr.Ir. Erna Mutiara, MKM, Dr.dr. Paulus Anam Ong, Sp(K) dan Dr.dr. Endang Mutiawati, Sp.S(K) atas segala bimbingan dan koreksi selama proses persiapan peneltian hingga penulisan disertasi ini.

Ucapan terima kasih dan salam hormat promovendus sampaikan kepada Ketua Program Studi S3 Kedokteran FK-USU pada saat penulis memulai pendidikan ini, Prof.dr.Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH yang telah menerima promovendus menjadi mahasiswa di Program Studi S3 Kedokteran FK-USU serta tidak pernah bosan memotivasi untuk segera menyelesaikan pendidikan ini. Ucapan yang sama promovendus sampaikan kepada seluruh staf pengajar di lingkungan Program S-3 kedokteran FK-USU Prof.dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K), alm. Prof.dr. Iskandar Z. Lubis, SpA(K), almh Prof.Dr.drg. Nurmala, Prof. Dr. dr. Rozaimah Zain Hamid, MS, Sp.FK, Drs. Sutarman, MSc, Ph.D, Dr. Drs. Ridwan Siregar, M.Lib. dan Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK saya ucapkan terimakasih atas bimbingan dan diskusinya selama ini.

(10)

berkenan menjadi Promotor, promovendus mengucapkan terima kasih dengan sepenuh hati.

Ucapan terima kasih promovendus sampaikan kepada Ketua Departemen Neurologi FK-USU, dr H. Rusli Dhanu Sp.S(K) beserta seluruh staf Departemen Neurologi FK-USU, dr. H.H. Rambe SpS(K), dr. H. Darlan Djali Chan, Sp.S, dr. H. Yuneldi Anwar, Sp.S(K), Dr. dr.Kiking Ritarwan, MKT, SpS(K), dr. Puji P.O. Sinurat, Sp.S, dr. Khairul P. Surbakti Sp.S, dr. Cut Aria Arina, Sp.S, dr. Kiki M Iqbal, Sp.S, dr. Alfansuri Kadri Sp.S, dr. Aida Fitri Sp.S, dr Irina K. Nasution, MKed(Neu), Sp.S, dr, Haflin S. Hutagalung, Sp.S, dr. Fasihah Irfani Fitri, MKed(Neu), Sp.S, dr. H. Iskandar Nasution, Sp.S, FINS, dr. RA Dwi Pujiastuti, MKed(Neu), Sp.S, dan dr. Chairil Amin Batubara, MKed(Neu), SpS. serta seluruh peserta didik PPDS-I dan pegawai administrasi Departemen Neurologi FK-USU atas semua bantuan, pengertian serta dukungan moril sehingga promovendus dapat menyelesaikan program S-3 ini.

Ucapan terima kasih promovendus sampaikan kepada Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, Kepala Rumkitdam II Bukit Barisan Medan dan Direktur RS Haji Mina Medan yang telah memberikan izin untuk melakukan penelitian dalam rangka penulisan disertasi S-3 ini. Terima kasih juga disampaikan kepada Pimpinan dan Staf Laboratorium Prodia Medan yang telah memfasilitasi pemeriksaan sitokin selama penelitian ini.

(11)

Promovendus juga menyampaikan ucapan terima kasih kepada Dr. dr. Imam Budi Putra, MHA, SpKK beserta seluruh Staf Sekretariat Program Studi Doktor S-3 atas bantuan yang telah diberikan selama ini. Ucapan yang sama promovendus sampaikan kepada Kakanda Drs Abdul Djalil Amri Arma, M.Kes atas bimbingan dan bantuan saat promovendus mengerjakan statistik penelitian ini.

Izinkan promovendus menyampaikan salam takzim ananda dan ucapan terima kasih yang tak terhingga kepada Papa dr. H. Hasanuddin Rambe, SpS(K) dan Mama Prof.dr. Hj. Rrozaini Nasution, SKM atas segala doa, bimbingan dan kasih sayang yang tiada henti. Ucapan terima kasih dan salam takzim yang sama promovendus sampaikan kepada mertua Bapak Ir.H. Toehadi dan Ibu Hj. Suwarni atas segala doa, bimbingan dan kasih sayang. Alhamdulillah, doa yang selalu dipanjatkan orangtua promovendus selama ini dikabulkan Allah SWT.

(12)

pendidikan yang setingi-tingginya. Semoga Allah SWT selalu melindungi dan melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya kepada keluarga kita.

Insya Allah, disertasi ini dapat memberi sumbangan yang berharga bagi perkembangan dunia ilmu pengetahuan khususnya di bidang Neurologi dan bermanfaat bagi orang banyak. Semoga Allah SWT selalu melindungi kita, mengangkat kita kepada derajat yang lebih tinggi dengan ilmu dan melimpahi kita pahala yang tiada henti melalui ilmu yang bermanfaat. Amin ya Rabb.

(13)

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

A. Data Pribadi :

Nama lengkap : dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K) Tempat / tanggal lahir : Medan, 24 Mei 1966

Pangkat/Golongan : Pembina Utama Muda/IV C Jabatan Fungsional : Lektor Kepala

NIP/No.Karpeg : 196605241992031002/F 334098

Agama : Islam

Pekerjaan : Staf Departemen Neurologi FK-USU Nama Ayah : dr. H. Hasanuddin Rambe, Sp.S(K) Nama Ibu : Prof. dr. Hj. Rozaini Nasution, SKM Nama Istri : Ria Israyanti, SE

Nama Anak : Alvin Rinaldi Rambe, S.Ked Avie Hanindya Dwiyanti Rambe Audhy Alivia Rambe

Alamat : Kompleks Taman Setia Budi Indah II Blok VI No. 5 Medan 20132

Telepon : 08126022270

Email :

B. Riwayat Pendidikan :

SD Harapan I Medan : Lulus 1977 SMP Harapan I Medan : Lulus 1981 SMA Negeri 4 Medan : Lulus 1984

Dokter Umum FK-USU : Lulus 1990

PPDS Ilmu Bedah Saraf FK Universitas Airlangga : 1986-1988

Spesialis Saraf FK-USU : 2003

(14)

C. Riwayat Pekerjaan :

Staf Bagian Fisiologi FK-USU : 1991-1998 Dokter PTT Puskemas Bohorok Kab. Langkat : 1992-1995

Anggota IDI Cabang Medan Anggota Perdossi Cabang Medan

Anggota Kolegium Neurologi Indonesia 2003-saat ini Ketua Bidang III IDI Cabang Medan Periode 2006-2009 Ketua Perdossi Cabang Medan Periode 2011-2105 Sekretaris Perpei Cabang Medan Periode 2003-saat ini

Sekretaris Asosiasi Alzheimer Indonesia Cabang Medan Periode 2000-2014

Bendahara Perhimpunan Thrombosis Hemostasis Cabang Medan

E. Pembicara di Forum Ilmiah :

Tanggal Judul Presentasi Nama Kegiatan

19-05-04 Neuropsychological Evaluations Against Geriatric Background

Post Graduate Training in Clinical Forensic Medicine 04-09-04 Vascular Dementia Simposium Perdossi

Cabang Medan 11-06-05 Depresi Pasca Stroke Workshop Perdossi

Cabang Medan 26-02-06 Highlights of Neurology and

Neurotransmitters

Pelatihan Akupunktur 24-03-07 Assessment of Cognitive Functions

in Patients with Dementia

(15)

02-05-07 Antithrombotic for Stroke Prevention Simposium Regional PTHI Cabang Medan 19-05-07 Evaluation and management of RLS Simposium Nasional

Movement Disorders 18-06-07 Kepikunan (Demensia) Ceramah

Kesehatan 23-08-07 Pathophysiology and Medical

Management of Acute Intracerebral Hemorrhage

Simposium HUT FKUSU

15-12-07 Deteksi Dini Demensia RTD IDI Aceh Utara di Lho’ Seumawe 24-05-08 Patofisiologi Nyeri Neuropatik dan

Musculoskeletal Referred Pain

Simposium Ikatan Ahli Fisioterapi Cabang Medan 19-08-08 Management of Crisis Hypertension

in Acute Primary Intracerebral Hemorrhage

Siang Klinik Perdossi Cabang Medan

18-10-08 Cognitive Dysfunction in Epilepsy Patients

PIN Perdossi di Palembang 20-11-08 The role of Antiplatelet in Secondary

Stroke Prevention

Temu Ilmiah HUT RSIM

25-07-09 Kontroversi : Debat penatalaksanaan stroke

perdarahan intraserebral primer akut

PIT VII Perdossi di Medan

26-07-09 The Role of Hypertension on Cognitive Impairment

PIT VII Perdossi di Medan

12-08-09 Upaya pencegahan dan perawatan stroke pada usia pra-lansia dan lansia

Pelatihan Dokter Puskesmas oleh Dinkes Propsu 24-10-09 Vertigo&Dizziness : How to Manage

the right way

RTD Perdossi Cabang Medan 07-11-09 Early Stage Dementia : Is it worth to

Treat Early?

Dementia Workshop 16-01-10 Fibromyalgia Syndrome HUT 34Departemen

Psikiatri FKUSU 10-04-10 The New Insight of Vertigo

Management : Integrated Vestibular Therapy

(16)

19-06-10 Lipid Treatment on Primary and Secondary Preventionfor Stroke

Simposium IDI Cabang Aceh Utara di Lho’Seumawe 03-07-10 How To Diagnose Epilepsy Workshop Perdossi

Cabang Medan 24-07-10 Clock Drawing Test Workshop

Neurobehavior untuk Fit&Proper Test Perdossi Cabang Medan 22-04-11 Management of Neuropathic Pain Workshop PABO

Plus IDI Cabang Medan

22-07-11 Neurologic Involvement in Systemic Auto Immune Disease

Konas Perdossi di Manado

22-10-11 Sleep Apnoe Syndrome Simposium HUT Dep Psikiatri FKUSU 10-03-12 Risk Factors and Predictors

of Recurrent Stroke

Simposium Perdossi Cabang Medan 12-05-12 Antihtrombotic in stroke management :

a case study

Simposium Perdossi Cabang Medan 19-05-12 Penanganan Depresi Pasca Stroke Simposium Perdossi

Cabang Medan 26-05-12 Evolving the Future of Single-Pills

Combination Therapy for

Hypertensive Patients: focus on Telmisartan + Amlodipine

PIN Perdossi di Padang

16-06-12 The Role of Anticoagulant in Stroke Management

Simposium Perdossi Cabang Medan 23-06-12 Integrated Vestibular Therapy in

Vertigo

Simposium Perdossi Cabang Medan 07-07-12 ROCKET AF:

Subanalysis of patients with previous stroke or transient ischaemic attack (TIA)

Simposium Perdossi Cabang Medan

13-09-12 Acute ischemic stroke : conservative management

Simposium HUT FK-USU ke 60 13-11-12 Pengenalan dan Pencegahan

Stroke

Seminar Hari

Kesehatan Nasional Dinkes Kota Medan 23-11-12 Profil Stroke di 25 RS di Sumut PIN Stroke Perdossi

di Semarang 10-05-13 Clinical Evaluation of Spontaneous

Nystagmus

(17)

05-10-13 What is the Role of Physician in Patient Education to Enhance the Awareness and the Compliance of Patients on AD Treatment

09-12-13 Practical Utility of the New Oral Anticogulant in Atrial Fibrillation for Prevention of Stroke

PTHI Regional Simposium III

09-05-14 Management of Post Stroke Cognitive Impairment

PIN Perdossi di Surabaya

31-05-14 DLBS1033 and Ischemic Stroke Simposium Perdossi Cabang Medan 06-12-14 Trigeminal Neuralgia and Other

Facial Pain

Regional Dental Meeting & Exhibition VI di Medan

20-12-14 Practical utility of the new oral anticoagulant in af

for stroke prevention

Simposium PTHI Cabang Medan

24-01-15 Correlation between TNF-α, IL-1 and IL-6 serum level and pain severity in CTTH patients

NeuroUpdate II di Bandung (poster) 24-01-15 Amitriptyline effect on TNF-α, IL-1

and IL-6 serum level and its correlation with pain severity in CTTH patients

NeuroUpdate II di Bandung (poster)

25-01-15 Secondary Stroke Prevention : What Should We Do ?

NeuroUpdate II di Bandung

21-02-15 Management of Crisis Hypertension in Acute Stroke

F. PUBLIKASI ILMIAH :

NO JUDUL MAJALAH STATUS

1 Motor Neuron Disease : a case report

MKN Vol.33, No.2, Juni 2000

Author 4 Stroke in Pregnancy :

A case series in Medan

(18)

6. The Mini Mental State Examination in healthy individuals in Medan, Indonesia by age and education level

Neurol J Southeast Asia 2001; 6:19-22

Co-Author

7 Mati Otak (Brain Death)

Neurona Vol.18, No.3 April 2001

Author 8 Multiple Sclerosis MKN Vol 34, No. 2, Juni

2001

Author 9 Penyakit Parkinson :

Etiopatogenesis, Gambaran Klinis dan Pengobatannya

MKN Vol.34 , No.2, Juni 2001

Author

10 Pemberian Obat Anti Epilepsi Pada Anak

MKN Vol.34, No.3, September 2001

Co-Author 11 Epilepsy Patients’

Knowledge of their disorder. An

Asessment in Medan, Indonesia

MKN Vol.34, No.4, Desember 2001

Author

12 Awareness, attitudes and understanding towards epilepsy among school teachers in Medan, Indonesia

Neurol J Southeast Asia 2002; 7:77-80

Author

13 Gambaran Profil Lipid pada Penderita Stroke Iskemik Fase Akut di Bagian Neurologi FK-USU/RSHAM

MKN Vol. 37, No.2, Juni 2004

Author

14 Hubungan Derajat Keparahan Dengan Disabilitas Pada Penderita Nyeri Kepala Primer Yang berobat Jalan di Poli Sefalgia RSHAM Medan

Neurona Vol. 22, N0.2, Januari 2005

Co-Author

15 Neurosistiserkosis MKN Vol.38, No.3, September 2005

Co-Author ASR 16 Perbandingan Nilai

Visual Analog Scale dengan Skala Verbal Derajat Nyeri Kepala Pada Penderita Nyeri Kepala Primer di RSHAM

MKN Vol. 38, No.4, Desember 2005

(19)

17. Correlation Between Anxiety and

Depression Symptoms with Seizure Severity in Epilepsy Patients at Neurology Department Haji Adam Malik

Hospital Medan, North Sumatra, Indonesia Penyebab, Efek dan Faktor Resiko

Info Kesehatan

Masyarakat, The Journal of Public Health

Vol. X No. 2 Des 2006

Author

19. Restless Legs Syndrome

Buku Parkinson’s Disease & Other Movement

Disorders, Pusataka Cendikia Press, Cetakan Pertama, Mei 2007

Author

20 Correlation between Sparring and

Cognitive Function in Boxers of Two Boxing Camps in Medan

MKN Vol. 40 N0 2 Juni 2007

Co-Author

21. Difference of Sleep Pattern between Ward and Outpatient Clinic Nurses in Haji Adam Malik Hospital Medan

MKN Vol. 40 No. 3 Sept 2007

Co Author

22 Update in

Management of Acute Spontaneous

23 Frontotemporal Dementia

Co-Author 24 Gangguan Memori

Pada Penderita Nyeri Kepala Primer Kronik

MKN Vol. 40 No. 4 Des

Ansietas dan Depresi pada Pengasuh

MKN Vol. 41 No. 1 Maret 2008

(20)

27. Peranan Nilai Skala Koma Glasgow (SKG) dan Gambaran Head CT-scan Sebagai

28. Correlation Between Daytime Sleepiness and Antiepileptic Drugs in Generalized Tonic Clonic Epilepsy Patients in Epilepsy Outpatient Clinic

29. EEG : Patofisiologi Timbulnya Gelombang dan Beberapa Jenis Gelombang Normal pada EEG

MKN Vol. 41 No. 2 Juni 2008

Author

30 Profil Penderita Trauma Kapitis pada Bangsal Neurologi RSUP HAM

MKN Vol. 41 No. 4 Des 2008

Author :

31. Neuropsychological Evaluation Against geriatric Background

MKN Vol. 41 No. 4 Des 2008

Author

32 Aspek Neurologi Fibromialgia

Author 33 Kontroversi : Debat

Penalataksanaan

34 Pengaruh hipertensi terhadap fungsi kognitif

MKN Vol.43 No.2 Oktober 2010

Author

35 The Association of metabolic syndrome with mild cognitive impairment in middle age

MKN Vol 44 No. 2 Agustus 2011

(21)

36 Hubungan Konsumsi Teh dan atau kopi dengan stroke dan tekanan darah

MKN Vol 44 No. 3 Desember 2011

Co Author

37 Sindrom metabolik : Tinjauan sebagai faktor risiko stroke

MKN Vol 45 No. 1 April 2012

Author

38 Profil Pasien Stroke dari 28 Rumah Sakit di Sumatera Utara 2012 : Survey

Berbasis Rumah Sakit

Neurona, April 2013 Author

39 Amitriptyline effect on TNF-α, Interleukin-1 and Interleukin-6 serum level and Its correlation with pain severity In chronic tension-type headache patients

Int J Med Phar Sci | Vol 5 • Issue 4 • December 2014

P-ISSN:2231- 2188,

Author

E-ISSN:2231-685X

40 Correlation between TNF-α, Interleukin-1 and Interleukin-6 serum level and pain severity in Chronic Tension Type Headache patients

International Journal of Scientific and Research Publications, Volume 5, Issue 2, February 2015 ISSN 2250-3153

Author

G. PELATIHAN TAMBAHAN

1. Pelatihan TADIR, Bandung 26-27 Februari 2001.

2. Teaching Course on Epilepsy, Bandung 31 Mei-02 Juni 2001.

3. The Master Degree in Neurovascular Diseases 1st Seminar, Chiang Mai Thailand, 30 Maret – 04 April 2003.

4. TCD and Clinical Neurophysiology Course, Denpasar 08 Juli 2013 5. The Master Degree in Neurovascular Diseases 2nd Seminar,

Chiang Mai Thailand 09-14 Nopember 2003.

6. Teaching Course on EEG, Bandung 12-13 Desember 2003.

(22)

8. Lokakarya Manajemen Mutu Terpadu Angkatan XI, Medan 12-14 April 2004.

9. Epilepsy Course for Young Neurologist, Penang Malaysia 16-19 Februari 2005.

10. Workshop Neurosonology, Jakarta 21 Juli 2005.

11. Workshop Advance Neurological Life Support, Medan 7 Juli 2009. 12. 3rd Asian Cardiovascular Masterclass, Ho Chi Minh City Vietnam

26-27 Juni 2010.

13. 3rd Asian Masterclass on Lipid Management, Chengdu China 15-16 April 2011.

14. Pelatihan Penguji OSCE Neurologi, Jogjakarta 21 September 2011. 15. Pelatihan Asesor Akreditasi Program Studi Neurologi, Jakarta

09-11 Desember 2009-11.

16. ASEPA EEG Teaching Course, Penang Malaysia 7-8 September 2012.

17. Good Clinical Practice Workshop, Semarang 8-9 Desember 2012. 18. Asian Masterclass on Neuropathic Pain and Fibromyalgia,

Denpasar 6-7 April 2013.

19. Workshop Neurosonology, Medan 9 Mei 2013.

20. Lokakarya Pengembangan Kurikulum Kolegium Neurologi Indonesia, Surabaya 13-15 September 2013.

H. PIAGAM/SERTIFIKAT/MEDALI TANDA KEHORMATAN.

1. Juara II Presentasi Poster the 4th Indonesian Neuological Association Congress and the 2nd Asean Neurological Association Epilepsy Conference, Surabaya 1-4 Juli 2000.

2. Satya Lencana Karya Satya 10 tahun Keppres RI N0. 033/TK/tahun 2009.

(23)

LEMBAR PERNYATAAN ORISINALITAS

PERUBAHAN KADAR TNF-α, INTERLEUKIN-1, INTERLEUKIN-6 SERUM SETELAH PEMBERIAN AMITRIPTILIN ATAU

DEKSKETOPROFEN

DAN KORELASINYA DENGAN TINGKAT INTENSITAS NYERI PADA PENDERITA TENSION-TYPE HEADACHE KRONIK

Dengan ini penulisan menyatakan bahwa penulisan disertasi ini disusun sebagai syarat untuk memperoleh gelar Doktor pada Program Studi Doktor (S3) Ilmu Kedokteran Fakultas Kedokteran Sumatera Utara adalah benar merupakan hasil karya penulis sendiri.

Adapun pengutipan-pengutipan yang penulis lakukan pada bagian-bagian tertentu dari hasil karya orang lain dalam penulisan disertasi ini, telah penulis cantumkan sumbernya secara jelas sesuai dengan norma, kaidah, dan etika penulisan ilmiah.

Apabila di kemudian hari ternyata ditemukan seluruh atau sebagian disertasi ini bukan hasil karya penulis sendiri atau adanya plagiat dalam bagian-bagaian tertentu, penulis bersedia menerima sanksi akademik dan sanksi-sanksi lainnya sesuai dengan peraturan perundangan yang berlaku.

Medan, 11 Februari 2015 Penulis,

(24)

SUMMARY

Tension-type headache (TTH) is the most common form of

headache and is causing a high degree of disability. Its chronic form,

CTTH is one of the most neglected and difficult headaches to treat. There

has been an increasing interest in the pathogenesis of CTTH over the last

decades but, the pathogenesis is still not completely undestood.

Several studies investigated cytokines serum levels in correlation

with headache, most in migraine. Bo et.al. studied cytokines level in

Cerebrospinal Fluid (CSF) of headache patients and found elevated level

of IL-1, TGF-b1 (transforming growth factor-b1), dan MCP-1 (monocyte

chemoattractant protein-1) in ETTH and migraine patients compare to

controls. Kocer et.al. found elevated level of IL-6 in ETTH and CTTH

patients compare to control, therefore they believed that IL-6 was involved

in induction of pain or inflammatory mechanisms in TTH. Another study by

Rozen et.al. studied new daily persistent headache (NDPH) patients and

found elevated TNF-α levels in their CSF, but not in the serum,

suggesting the role of TNF-α in NDPH patogenesis.

Antidepressan is one of the most commonly used drugs in CTTH

management. Amitriptyline is proven superior to placebo in most of clinical

trials. Amitriptyline ia also a first line choice for prophylactic treatment of

CTTH, although its adverse effects limit its usage.Systematical reviews of

(25)

least as effective as nonsteroid anti inflammmatory drugs and combination

of paracetamol/opioid.

This study was aimed to see the effect of Amitriptyline and

Dexketoprofen to serum levels of TNF-α, IL-1, IL-6 in CTTH patients, and

its correlation with pain intensity.

This was an experimental study with open clinical trial without

randomization design, done in H. Adam Malik, Rumkitdam II Bukit Barisan

and RS Haji Medan from January 2013 to June 2014. This study was

approved by the Ethical Committee for Health Research University of

North Sumatera School of Medicine. Inclusion criterias are : 1. Age

15-65 years old ; 2. Diagnosed as CTTH based on ICH X diagnostic criteria.

Exclusion criterias are : 1. Fail to follow complete study protocols ; 2.

Patients with signs and symptoms of inflammation and ; 3. Neurological

deficits that might correspond with headache symptom.

Eligible subjects were assessed for pain intensity by using the

numeric rating scale (NRS) for pain. Five ml of venous blood were taken

for measurements of TNF-α, IL-1 and IL-6 serum levels by Elisa method

using Microplate Reader 680 series product of Bio-Rad Laboratories at the

Prodia Laboratory Medan. Then, all subjects were divided to 2 groups

consecutively The first group were given Amitriptyline 25 mg OD and the

other group were given Dexketoprofen 50 mg OD, both for 10 days. The

day after the last dose, all subjects were reassessed for pain intensity. The

second blood samples were taken for measurements of these cytokines

(26)

Of 46 subjects in this study, most (82.6%) were female. Majority of

study subejcts were married (86.9%), in the age group of 30-60 years old

(78.3%), Batak Toba tribe (56.5%), working as government employees

(52.2%), graduated from senior high school (52.2%), had no history of

hypertension (78.3%) nor diabetes mellitus (95.6%) and not smoking

(95.6%).There was no significant difference among these demographic

factors (p>0.05).

In the Amitriptyline group, median of NRS score before drug

administration (NRS 1) was 4 (SD±1.780) and NRS score after drug

administration (NRS 2) was 1 (SD± 1.100). Mean of TNF-α serum level at

baseline (TNF-α 1) was 2.15126 pg/ml (SD±0.979550), while after drug

administration (TNF-α 2) was 1.89330 pg/ml (SD±0.860853). Mean of IL-1

serum level at baseline (IL-1 1) was 0.24278 pg/ml (SD±0.260437), while

after drug administration (IL-1 2) was 0.24665 pg/ml (SD±0.223496). Mean

of IL-6 serum level at baseline (IL-6 1) was 1.83783 pg/ml (SD±1.360662),

while after drug administration (IL-6 2) was 2.00604 pg/ml (SD±1.763052).

In the Deksketoprofen group, median of NRS score before drug

administration (NRS 1) was 5 (SD±1.817) and NRS score after drug

administration (NRS 2) was 2 (SD± 1.397). Mean of TNF-α serum level at

baseline (TNF-α 1) was 1.47930 pg/ml (SD±0.653574), while after drug

administration (TNF-α 2) was 1.47557 pg/ml (SD±0.628193). Mean of IL-1

serum level at baseline (IL-1 1) was 0.16174 pg/ml (SD±0.075277), while

after drug administration (IL-1 2) was 0.26026 pg/ml (SD±0.307098).

(27)

(SD±0.828291), while after drug administration (IL-6 2) was 1.03843 pg/ml

(SD±0.806165)

Before drug administration, there was no significant correlation

between NRS score and TNF-α (p=0.849), IL-1 (p=0.794) or IL-6 serum

levels (p=0.347) In the Amitriptyline group, there was a significant

lowering of NRS scores from baseline(p=0.001), but not for TNF-α

(p=0.057), IL-1 (p=0.785) , nor IL-6 serum levels (p=0.862). There was a

negative very weak and non significant correlation between NRS scores

and TNF-α (R=-0.178; p=0.415 ) and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ;

p=0.615) and a negative weak and non significant correlation between

NRS scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the

Dexketoprofen group, there was also a significant lowering of NRS scores

from baseline (p=0.001), but not for TNF-α (p=0.956), IL-1 (p=0.432), nor

IL-6 serum levels (p=0.819). There was a negative very weak and non

significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219)

and IL-6 serum levels (R= -0.019 ; p=0.932), and a positive weak

correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R= 0.221 ;

p=0.311). After drugs administration, there was a significant difference

between these two groups on IL-6 serum levels (p=0.012), but not

significant for TNF-α (p=0.052) and IL-1 serum levels (p=0.705), nor NRS

scores (p=0.755). In the Amitriptyine group, after taking this drug there

was a negative very weak non significant correlation between NRS scores

and TNF-α (R=-0.178 ; p=0.415), and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ;

(28)

scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the Dexketoprofen

group, after taking this drug there was a negative weak non significant

correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219), and IL-6

serum levels (R= -0.019 ;p=0.932), and a positive weak non significant

correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R=0.221 ;

p=0.311).

Based on findings in this study, both drugs were found effective in

reducing pain intensity in CTTH patients. At baseline, there was a non

significant correlation between NRS scores and TNF-α, IL-1 or IL-6 serum

levels. In the Amitriptyline group, there was no significant differences from

baseline for TNF-α (p=0.057), IL-1 (p=0.785) and IL-6 serum levels

(p=0.862). There was also no significant differences from baseline for

TNF-α (p=0.956), IL-1 (p=0.432) and IL-6 serum levels (p=0.819) in the

Dexketoprofen group . After Amitriptyline or Dexketoprofen administration,

NRS scores had non significant correlations with TNF-α, IL-1 and IL-6

serum levels. There was a significant difference (p=0.012) between IL-6

serum levels in Amitriptyline group and Dexketoprofen group, but no

(29)

RINGKASAN

Tension-type headache (TTH) merupakan tipe nyeri kepala yang paling sering dijumpai dan sering menyebabkan disabilitas yang berat. Bentuk kroniknya, TTH kronik merupakan jenis nyeri kepala yang sering terabaikan dan sangat sulit diobati. Walaupun dlam beberapa dekade terakhir minat untuk mempelajari patogenesis TTH kronik semakin membaik, namum patogenesisnya belum sepenuhnya dipahami.

Sejumlah studi telah meneliti kadar sitokin darah dalam hubungannya dengan nyeri kepala, mayoritas pada migren. Bo dkk meneliti kadar sitokin dalam cairan serebrospinal (CSS) penderita nyeri kepala dan menemukan bahwa dijumpai peningkatan kadar IL-1, TGF-b1 (transforming growth factor-b1), dan MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) pada TTH episodik dan migren dibandingkan kontrol. Kocer menemukan adanya peningkatan kadar IL-6 pada penderita TTH episodik dan kronik dibandingkan kontrol. Oleh karenanya mereka meyakini bahwa IL-6 terlibat dalam induksi nyeri atau mekanisme inflamasi pada TTH. Studi oleh Rozen menemukan adanya peningkatan kadar TNF-α pada CSS penderita new daily persistent headache (NDPH) dan migren, namun tidak dalam serum. Peningkatan kadar TNF-α yang dijumpai pada hampir seluruh penderita NDPH pada penelitian Rozen, menunjukkan adanya peran TNF-α pada patogenesis keadaan ini.

(30)

profilaksis TTH kronik walaupun efektifitasnya sering terbatas akibat efek sampingnya. Review sistematik terhadap 35 penelitian mengenai nyeri akut dan kronik menyimpulkan bahwa Deksketoprofen paling tidak sama efektifnya dengan obat anti inflamasi non steroid dan kombinasi parasetamol/opioid lainnya

Penelitian ini dilakukan untuk melihat perubahan kadar serum TNF-α, IL-1, IL-6 pada kelompok yang diberikan Amitriptilin dan kelompok yang

diberikan Deksketoprofen serta korelasinya dengan tingkat intensitas nyeri pada penderita TTH kronik.

(31)

Bio-Rad Laboratories secara metode Elisa. Selanjutnya penderita akan dibagi menjadi 2 kelompok secara konsekutif. Kelompok pertama diberi Amitriptilin dengan dosis 25 mg sekali sehari sedangkan kelompok kedua diberi Deksketoprofen 50 mg sekali sehari selama 10 hari. Pada hari kesebelas, penderita diminta untuk kembali menunjukkan intensitas nyeri pada NRS yang sesuai dengan intensitas nyeri yang dirasakannya saat itu. Selanjutnya diambil darah venanya sebanyak 5 ml untuk pemeriksaan kadar TNF-α, IL-1, IL-6.

Empat puluh enam penderita TTH kronik berpartisipasi dalam penelitian ini, sebagian besar perempuan (82,6%). Mayoritas subjek (78,3%) berada pada kelompok usia 30-60 tahun. Sebagian besar subjek sudah menikah (86,9%), suku Batak Toba (56,5%), bekerja sebagai PNS (52,2%), pendidikan SMA (52,2%), tidak memiliki riwayat menderita hipertensi (78,3%), tidak menderita diabetes mellitus (95,6%) dan tidak merokok (95,6%). Tidak terdapat perbedaan yang signifikan dari faktor-faktor demografis tersebut di antara kedua kelompok (p>0,05).

(32)

adalah 1,83783 pg/ml (SD±1,360662) dan setelah perlakuan (IL-6 2) adalah 2,00604 pg/ml (SD±1,763052). Pada kelompok Deksketoprofen, nilai median NRS sebelum perlakuan (NRS 1) adalah 5 (SD±1,817) dan median NRS setelah perlakuan (NRS 2) adalah 2 (SD±1,397). Nilai rerata kadar TNF-α sebelum perlakuan (TNF-α 1) adalah 1,47930 pg/ml (SD±0,653574) sedangkan rerata kadar TNF-α setelah perlakuan (TNF-α 2) adalah 1,47557 pg/ml (SD±0,628193). Kadar rerata IL-1 sebelum perlakuan (IL-1 1) adalah 0,16174 pg/ml (SD±0,075277), sedangkan setelah perlakuan (1 2) adalah 0,26026 pg/ml (SD±0,307098). Untuk IL-6, nilai rerata sebelum perlakuan (IL-6 1) adalah 1,03843 pg/ml (SD±0,828291) dan setelah perlakuan (IL-6 2) adalah 1,03843 pg/ml (SD±0,806165)

(33)

tidak dijumpai penurunan yang signifikan antara skor NRS (p=0,755), rerata kadar TNF-α (p=0,052) dan rerata kadar IL-1 (p=0,705). Pada kelompok Amitriptilin, setelah meminum obat didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,178; p=0,415 ), juga didapati hubungan negatif sangat lemah dan tidak signifikan (R=- 0,111 ; p=0,615) antara skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif lemah yang tidak signifikan (R= -0,364 ; p=0,088) dengan kadar IL-6. Pada kelompok Deksketoprofen, setelah meminum obat didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,266; p=0,219 ), juga didapati hubungan positif lemah dan tidak signifikan (R= 0,221 ; p=0,311) antara skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan (R= -0,019 ; p=0,932) dengan kadar IL-6.

(34)

(35)

PERUBAHAN KADAR TNF-α, INTERLEUKIN-1, DAN INTERLEUKIN-6 SERUM

SETELAH PEMBERIAN AMITRIPTILIN ATAU DEKSKETOPROFEN

DAN KORELASINYA DENGAN TINGKAT INTENSITAS NYERI PADA PENDERITA TENSION-TYPE HEADACHE KRONIK

ABSTRAK

Pendahuluan : Penelitian eksperimental menunjukkan bahwa sensitiasi sentral berperan penting dalam patofisiologi nyeri kronik dan TTH kronik. Penelitian terhadap sitokin pro-inflamasi, interleukin-1 β (IL)-1β dan tumor necrosis factor (TNF)-α menunjukkan adanya peningkatan kadarnya dalan cairan serebrospinalis selama serangan nyeri kepala, tetapi tidak di dalam serum.

Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk meneliti kadar TNF- α, Il-1 dan IL-6 dalam serum pada penderita TTH kronik dan korelasinya dengan intensitas nyeri.

Metode : Penelitian eksperimental ini dilaksanakan di RSUP H. Adam Malik, Rumkitdam II BB dan RS Haji Medan dari Januari 2013 sampai Juni 2014 setelah mendapat persetujuan dari Komite Etik Untuk Penelitian Bidang Kesehatan FK-USU. Diagnosis TTH kronik berdasarkan kriteria dari ICH X. Subjek diambil dari populasi penelitian secara konsekutif. Setelah dinilai intensitas nyeri dengan menggunakan NRS dan diambil darah vena untuk pengukuran kadar TNF- α, Il-1 dan IL-6, subjek dibagi menjadi 2 kelompok. Kelompok pertama diberi Amitriptilin 1x25 mg dan kelompok kedua diberi Deksketoprofen 1x50 mg, selama 10 hari. Penliaian intensitas nyeri dan pengukuran kadar sitokin ini dilakukan kembali 1 hari setelah dosis obat terakhir. Selanjutnya data dianalisa untuk melihat perubahan kadar TNF- α, Il-1 dan IL-6 serum sebelum dan sesudah pemberian obat serta korelasinya dengan intensitas nyeri.

(36)

pada kadar serum TNF-α (p=0,057), IL-1 (p=0,785) maupun IL-6 (p=0,862). Pada kelompok Deksketoprofen dijumpai perbedaan yang signifikan antara skor NRS (p=0,001) sebelum dan setelah minum obat, tetapi tidak signifikan pada kadar serum TNF-α (p=0,956), IL-1 (p=0,432) maupun IL-6 (p=0,819). Setelah meminum obat, dijumpai perbedaan yang bermakna pada kadar IL-6 (p=0,012) di antara kedua kelompok, tetapi perbedaan ini tidak signifikan untuk kadar serum TNF-α (p=0,052), IL-1 (p=0,705) maupun skor NRS (p=0,755). Setelah meminum Amitriptilin, didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,178; p=0,415 ), juga didapati hubungan negatif sangat lemah dan tidak signifikan (R=- 0,111 ; p=0,615) antara skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif lemah yang tidak signifikan (R= -0,364 ; p=0,088) dengan kadar IL-6. Setelah meminum Deksketoprofen, didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,266; p=0,219 ), juga didapati hubungan positif lemah dan tidak signifikan (R= 0,221 ; p=0,311) antara skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan (R= -0,019 ; p=0,932) dengan kadar IL-6.

Kesimpulan :

Amitriptilin maupun Deksketoprofen efektif dalam menurunkan intensitas nyeri pada penderita TTH kronis. Sebelum diberikan obat, didapati hubungan yang tidak signifikan antara intensitas nyeri dengan kadar TNF-α, IL-1 maupun IL-6 serum. Pada kelompok Amitriptilin, sebelum dan setelah pemberian obat penurunan kadar rerata serum TNF-α (p=0,057), IL-1 (p=0,785) dan IL-6 serum (p=0,862) tidak signifikan. Pada kelompok Deksketoprofen, tidak dijumpai penurunan yang signifikan antara kadar TNF-α serum (p=0,956), IL-1 (p=0,432) maupun IL-6 (p=0,819) sebelum dan sesudah pemberian obat. Setelah meminum Amitriptilin, intensitas nyeri memiliki korelasi yang tidak signifikan dengan kadar TNF-α, IL-1 dan IL-6 serum. Setelah meminum Deksketoprofen, intensitas nyeri memiliki korelasi yang tidak signifikan dengan kadar TNF-α , IL-1 dan IL-6 serum. Didapati penurunan yang lebih besar dan signifikan (p=0,012) kadar IL-6 serum pada kelompok Amitriptilin dibanding kelompok Deksketoprofen. Hal serupa tidak dijumpai pada parameter intensitas nyeri, kadar TNF-α dan IL-1 serum.

(37)

AMITRIPTYLINE OR DEXKETOPROFEN EFFECT ON

TISSUE NECROSIS FACTOR-α, INTERLEUKIN-1,

INTERLEUKIN-6 SERUM LEVEL AND ITS CORRELATON WITH PAIN INTENSITY IN CHRONIC TENSION-TYPE HEADACHE PATIENTS

ABSTRACT

Aim : Experimental studies suggest that central sensititization plays important role in pathophysiology of chronic pain and chronic tension-type headache (CTTH). Studies on pro-inflammatory cytokines during headache attack showed elevated interleukin (IL)-1β and tumor necrosis factor (TNF)-α levels in the cerebrospinal fluid, but not in the serum. This study was aimed to see the serum levels of TNF-α, IL-1, IL-6 in patients with CTTH and its correlation with pain intensity.

Methodology : This experimental study was conducted at the Adam Malik

Hospital and Bukit Barisan II Army Hospital from January 2013 to June 2014 after approved by the Ethics Committee for Health Research University of North Sumatera School of Medicine. Diagnosis of CTTH was based on the diagnostic criteria as stated in the ICH X. The subjects were recruited consecutively from study population. .Subjects underwent assessment of pain intensity by using the Numeric Rating Scale ( NRS ) for pain and venous blood was taken to measure serum levels of TNF-α , IL-1, and IL-6. Then, subjects were divided into 2 groups. The first group was given Amitriptilin 25 mg once daily and the second group was given Dexketoprofen 50 mg once daily, for 10 consecutive days. One day after the last dosage, pain intensity was reassessed and venous blood was taken for the second time to measure the serum levels of TNF-α , IL-1, and IL-6.

Results : Forty six CTTH patients participated in this study, most were

(38)

significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219) and IL-6 serum levels (R= -0.019 ; p=0.932), and a positive weak correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R= 0.221 ; p=0.311). After drugs administration, there was a significant difference between these two groups on IL-6 serum levels (p=0.012), but not significant for TNF-α (p=0.052) and IL-1 serum levels (p=0.705), nor NRS scores (p=0.755). In the Amitriptyine group, after taking this drug There was a negative very weak non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.178 ; p=0.415), and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ; p=0.615), and a negative weak non significant correlation between NRS scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the Dexketoprofen group, after taking this drug there was a negative weak non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219), and IL-6 serum levels (R= -0.019 ;p=0.932), and a positive weak non significant correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R=0.221 ; p=0.311).

Conclusions : Both drugs were found effective in reducing pain intensity

in CTTH patients. At baseline, there was a non significant correlation between NRS scores and TNF-α, IL-1 or IL-6 serum levels. In the Amitriptyline group, there was no significant differences from baseline for TNF-α (p=0.057), IL-1 (p=0.785) and IL-6 serum levels (p=0.862). There was also no significant differences from baseline for TNF-α (p=0.956), IL-1 (p=0.432) and IL-6 serum levels (p=0.8IL-19) in the Dexketoprofen group . After Amitriptyline or Dexketoprofen administration, NRS scores had non significant correlations with TNF-α, IL-1 and IL-6 serum levels. There was a larger and significant (p=0.012) decrement IL-6 serum levels in Amitriptyline group compare with the Dexketoprofen group, but no significant differences for NRS scores, TNF-α and IL-1 serum levels.

(39)

DAFTAR ISI

halaman

SAMPUL DEPAN ... i

SAMPUL DALAM ... ii

LEMBAR PRASYARAT GELAR ... iii

LEMBAR PROMOTOR DAN CO-PROMOTOR...iv

LEMBAR PERSETUJUAN...v

LEMBAR PENGUJI ...vi

LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI...vii

UCAPAN TERIMA KASIH...viii

DAFTAR RIWAYAT HIDUP...xiii

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS...xxiii

SUMMARY ...xxiv

RINGKASAN ...xxix

ABSTRAK ...xxxvi

ABSTRACT ...xxxviii

DAFTAR ISI ... .xxxix

DAFTAR TABEL ...xLii DAFTAR GAMBAR ...xLiii DAFTAR SINGKATAN ...xLiv DAFTAR LAMPIRAN ...xLv BAB I. PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang ... 1

1.7. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual...12

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Tension Type Headache kronik ... 13

2.1.1. Faktor perifer...15

2.1.2. Faktor sentral ...,22

2.2. Tension Type Headache kronik dan Stres Psikologik ... 28

2.3. Sitokin ... 36

(40)

2.6. Amitriptilin...74

2.7. Deksketoprofen ...80

2.8. Skala Pengukuran Intensitas Nyeri ...83

2.9.. Kerangka Teori ... 85

2.10.. Kerangka Konsep ... 86

2.11. Identifikasi variabel ...86

BAB III. METODE PENELITIAN 3.1. Disain Penelitian ... 87

3.9. Prosedur Pemeriksaan Kadar Sitokin Serum 3.9.1 Pemeriksaan Kadar TNF-α serum ... 93

3.9.2 Pemeriksaan Kadar IL-1 serum ... 95

3.9.3 Pemeriksaan kadar IL-6 serum ... 96

3.10. Definisi Operasional ... 97

3.11. Analisa Data ... 98

3.12. Etika Penelitian ... 100

3.13. Keterbatasan Penelitian...100

3.14. Kerangka Operasional Penelitian ... 101

BAB IV. HASIL PENELITIAN 4.1. Karakteristik Subjek Penelitian ... 102

4.2. Data Skor NRS, Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan kadar IL-6 Sebelum dan Sesudah Perlakuan...104

4.3. Hubungan Nilai NRS dengan Kadar Serum TNF-α, IL-1 dan IL-6 Sebelum Perlakuan...108

4.4. Perbandingan Kadar TNF-α, Kadar IL, Kadar IL-6 dan Skor NRS Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin...109

4.5. Perbandingan Kadar TNF-α, Kadar IL, Kadar IL-6 dan Skor NRS Sebelum dan Sesudah Pemberian Deksketoprofen...110

4.6. Perbedaan Perubahan Skor NRS, Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sesudah Pemberian Amitriptilin atau Deksketoprofen...112

4.7. Hubungan Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Setelah Pemberian Amitriptilin...113

(41)

BAB V. PEMBAHASAN...115

BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. Kesimpulan.... ...144 6.2. Saran...146

(42)

DAFTAR TABEL

Tabel 4.1. Karakteristik Demografik Subjek Penelitian... 103 Tabel 4.2.1. Data Deskriptif Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar

IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin...106 Tabel 4.2.2. Uji Normalitas Data Log Transformation Kadar TNF-α,

Kadar IL-1 dan Ladar IL-6 Sebelum dan Sesudah

Pemberian Amitriptilin...106 Tabel 4.3.1. Data Deskriptif Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar

IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Deksketoprofen ..107 Tabel 4.3.2. Uji Normalitas Data Log Transformation Kadar TNF-α,

Kadar IL-1 dan Ladar IL-6 Sebelum dan Sesudah

Pemberian Amitriptilin...107 Tabel 4.4. Korelasi Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1

dan Kadar IL-6 Sebelum Perlakuan...109 Tabel 4.5.1. Perbandingan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan

Kadar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian

Amitriptilin...110 Tabel 4.5.2. Perbandingan Skor NRS Sebelum dan Sesudah

Pemberian Amitriptilin...110 Tabel 4.6.1. Perbandingan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan

Kadar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian

Deksketoprofen...111 Tabel 4.6.2. Perbandingan skor NRS Sebelum dan Sesudah

Pemberian Deksketoprofen...111 Tabel 4.7.1. Perbedaan Perubahan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan

Kadar IL-6 Sesudah Pemberian Amitiriptilin atau

Deksketoprofen...112 Tabel 4.7.2. Perbedaan Perubahan Skor NRS Sesudah Pemberian

Amitiriptilin atau Deksketoprofen...112 Tabel 4.8. Hubungan Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1

dan Kadar IL-6 Setelah Pemberian Amitriptilin...113 Tabel 4.9. Hubungan Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1

(43)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Input nosiseptif perifer yang berkelanjutan sebagai kemungkinan penyebab sensitisasi

sentral dan kronifikasi nyeri kepala. ...19

Gambar 2. Patofisiologi Tension-Type Headache kronik... 34

Gambar 3. Gambar model patofisiologi TTH Kronik...35

Gambar 4 . Respon Imun Pada Infeksi Bakteri Patogen... .39

Gambar 5. “Cytokine Storm”....40

Gambar 6. Summary of actions of cytokines and chemokines ...41

Gambar 7. Lokasi gene TNF-α pada kromosom 6 (6p21.3)... 45

Gambar 8 Schematic of neuro-immune initiating signaling of Activity dependant neuroprotectant...64

Gambar 9 Struktur Kimia Amitriptilin...77

Gambar 10 Diagram skematik menggambarkan beberapa tempat kerja potensial anti depressan... 79

(44)

DAFTAR SINGKATAN

ACTH : adrenocorticotropin hormone

AMPA : α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid ApoEε4 : apolipoprotein ε-4

BAF : B cell activating factor

BAPP : beta amyloid precursor protein

BCGF : B-cell growth factor

BDNF : brain-derived nerve factor

BI : brainstem interneurons

CGRP : calcitonin gene-related peptide

COX-2 : cyclo-oxygenase-2 CSF : Colony Stimulating Factor

CSS : cairan serebrospinalis DA : Demensia Alzheimer

DLPT : dorsolateral pontomesencephalic tegmentum

DNIC : diffuse noxius inhibitory control

EDTA : ethylenediaminetetraacetic acid

EGF : epidermal growth factor

EMG : elektromiografi

FGF : fibroblast growth factor

GABA : gamma amino butyric acid

5-HT : 5-hydroxytriptamine

IASP : Intenational Association for Study of Pain

ICAM-1 : intercellular adhesion molecules-1

IFN : interferon

IHC : International Headache Classification

IL : interleukin

iNOS : inducible nitric oxide synthetase

GM-CSF : Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor

GTN : glyceril trinitrate

HVA : homovanilic acid

kd : kilo dalton

LAF : leukocyte-activating factor

LDCF : lymphocyte derived chemotactic factor

LGL : large granules lymphocyte

LIF : leukocyte inhibitory factor

MCP-1 : monocyte chemoattractant protein-1

MDNCF : monocyte derived neutrophil chemotactic factor

MHC : major histocompatibility complex

MMP : matri

MN : motor nuclei

mRNA : messenger ribonucleic acid

MTP : myofascial trigger points

NAD : nicotinamide adenine dinucleotide

NADH : nicotinamide adenine dinucleotide hydride

(45)

NDPH : new daily persistent headache

NE : norepinefrin

NFR : nociceptive flexion reflex

NFKB : nuclear K-light chain-B

NGF : nerve growth factor

NK cell : natural killer cell NMDA : N-methyl D-aspartate

NO : nitric oxide

NOS : nitric oxide synthetase

NP : neuropeptida Y

NRS : numeric rating scale

NYHA : New York Heart Association

PAF : platelet-activating factor

PAG : periaquaductal gray

PDGF : platelet-derived growth factor

PG : prostaglandin

PMT : pericranial myofascail tissue

RVM : rostral ventromedial medulla

SDO : sawar darah-otak

SH : spinal horn

SP : substansi P

sTNFR : soluble tumor necrosis factor receptor

TGF-β : transforming growth factor-β

TLR : toll-like receptor

TNC : trigeminal nucleus caudalis

TNF : tumor necrosis factor

TNFR : tumor necrosis factor receptor

TPs : trigger points

TTH : tension-type headache

VAS : visual analog scale

VCAM-1 : vascular cell adhesion molecule 1 : VEGF : vascular endothelial growth factor

(46)

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 : Surat Persetujuan Komite Etik Penelitian ... 163

Lampiran 2 : Surat Permintaan Izin Penelitian dari Dekan ... 164

Lampiran 3A : Surat Izin Penelitian dari Rumah Sakit ... 165

Lampiran 3B : Surat Izin Penelitian dari Laboratorium ... 166

Lampiran 4 : Surat Pernyataan Selesai Melakukan Penelitian ... 167

Lampiran 5 : Surat keterangan presentasi nasional... 168

Lampiran 6 : Publikasi Ilmiah Internasional ... 169

Lampiran 7 : Prosedur pemeriksaan kadar serum TNF-α ... 178

Lampiran 8 : Prosedur pemeriksaan kadar serum IL-1... 185