commit to user
i
PERBEDAAN EKSPRESI TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF-
α)
DAN
MATRIX METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) PADA KETUBAN PECAH
DINI PERSALINAN PRETERM DAN PERSALINAN NORMAL
TESIS
Disusun Untuk Memenuhi sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Kedokteran Keluarga
Minat Ilmu Biomedik
Diusun Oleh :
Predty Setyo Suratno
NIM: S500109041
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA 2014
commit to user
commit to user
commit to user
iv Nama : Predty Setyo Suratno
NIM : S500109041
Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis berjudul “PERBEDAAN EKSPRESI TUMOR
NECROSIS FACTOR (TNF-α) DAN MATRIX METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) PADA
KETUBAN PECAH DINI PERSALINAN PRETERM DAN PERSALINAN NORMAL” adalah
betul – betul karya saya sendiri. Hal – hal yang bukan karya saya, dalam tesis ini tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka.
Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis tersebut.
Surakarta, Januari 2014 Yang Membuat Pernyataan
Predty Setyo Suratno NIM: S500109041
commit to user
v
KATA PENGANTAR
Segala puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWTyang telah melimpahkan
rahmat, taufik dan hidayah Nya sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini, yang disusun untuk memenuhi persyaratan dalam mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta serta untuk memenuhi persyaratan mencapai derajat Magister Kesehatan di Program Studi Magister Kesehatan Universitas Sebelas Maret Surakarta dengan judul :
“PERBEDAAN EKSPRESI TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF-α) DAN MATRIX
METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) PADA KETUBAN PECAH DINI PERSALINAN PRETERM DAN PERSALINAN NORMAL”
Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya saya
sampaikan kepada Dr. Sri Sulistyowati, dr., SpOG(K) sebagai pembimbing I yang dengan
penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan dorongan, bimbingan, dan saran dalam proses penyelesaian tesis ini.
Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya
sampaikan kepada Dr. Supriyadi Hari Respati, dr., SpOG sebagai pembimbing II yang
dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan dorongan, bimbingan, dan saran dalam proses penyelesaian tesis ini.
Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya sampaikan kepada tim penguji, yang telah berkenan memberikan waktu dan tenaga dalam proses penyelesaian tesis ini.
Dengan selesainya tesis ini, perkenankanlah pada kesempatan ini saya mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya dan rasa hormat setinggi-tingginya kepada yang terhormat:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.Si., sebagai Rektor Universitas Sebelas Maret
Surakarta.
2. Prof.Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS, sebagai Direktur Program Pascasarjana
Universitas Sebelas maret.
3. Dr. Hari Wujoso, dr.Sp.F, MM sebagaiKetua Program Studi Magister Kedokteran
Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta.
4. Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr., Sp.PD-KR., sebagai Dekan Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
commit to user
vi
6. Dr. Supriyadi Hari R, dr., SpOG., sebagai Ka. Bag SMF Obgin Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
7. Dr. Sri Sulistyowati, dr., SpOG (K)., sebagai KPS SMF Obgin Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
8. M. Adrianes Bachnas, dr., SpOG (K)., sebagai SPS SMF Obgin Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
9. Seluruh Staff PPDS I Bagian Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Surakarta. Prof. Dr. JB Dalono, dr., SpOG(K)., Dr. Soetrisno, dr., SpOG(K)., Dr.
Supriyadi Hari R, dr., SpOG., Dr. Abkar Raden, dr., SpOG(K)., Rustam Sunaryo, dr., SpOG, Glondong Suprapto, dr., SpOG, Darto, dr., Sp.OG, Dr. Sri Sulistyowati, dr., SpOG(K)., A. Laqief, dr., SpOG(K)., Prof. Dr. KRMT. Tedja
D.O, dr., SpOG (K)., Tri Budi W, dr., SpOG (K)., Eriana Melianawati, dr.,
SpOG (K)., Heru Priyanto, dr., SpOG(K)., Wuryatno, dr., SpOG., Glondong Suprapto, dr., SpOG., Hermawan Udiyanto, dr., SpOG., Teguh Prakosa, dr., SpOG., Wisnu Prabowo, dr., SpOG., Affi Angelia R, dr., SpOG , Mkes., SpOG., Eric Edwin, dr., SpOG., Asih Anggraeni, dr., SpOG.
10.Semua rekan residen PPDS I Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Surakarta yang banyak membantu pelaksanaan tesis ini.
11. Ayahanda Surat, SH. dan ibunda Sumarni, yang telah membesarkan saya, mengasuh
dan mendidik disiplin kepada saya dengan penuh kasih sayang dan kesabaran untuk memberikan dorongan, serta mendoakan kelancaran selesainya tesis ini.
12. Ayahanda Suhud dan ibunda Nurhayati, yang telah memberikan dorongan, serta
mendoakan kelancaran selesainya tesis ini
13. Istriku tersayang dr. Leni Yusanti M.Sc, Sp.THT-KL yang selalu menemani dan
memberikan dorongan semangat dalam menyelesaikan tesis ini.
14. Anakku tersayang, Fattan Ghaisan Nugraha yang menemani dan juga sebagai
motivasi saya untuk menyelesaikan tugas tesis ini.
15. Semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu yang telah banyak
membantu saya dalam penyelesaian tesis ini.
Akhir kata semoga tesis ini bermanfaat bagi kemajuan ilmu pengetahuan, dan semoga Allah SWT melimpahkan rahmat dan karunia Nya kepada kita semua.
Amin.
commit to user vii DAFTAR ISI Hal HALAMAN JUDUL ... i HALAMAN PENGESAHAN... ii HALAMAN PERNYATAAN ... iv KATA PENGANTAR ... v
DAFTAR ISI ... vii
DAFTAR GAMBAR ... x
DAFTAR TABEL... xi
DAFTAR SINGKATAN... xii
LAMPIRAN... xiv ABSTRAK... xv BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang... 1 B. Rumusan Masalah ... 4 C. Tujuan Penelitian... 4 D. Manfaat Penelitian ... 4 E. Keaslian Penelitian ... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Kehamilan ... 6
B. Definisi... 7
1. Sebab – sebab terjadinya KPD ... 7
commit to user viii 3. Selaput ketuban... 9 4. Patofisiologis ... 11 C. KPD, TNF-α dan MMP-9... 16 D. Kerangka konsep ... 24 E. Hipotesis ... 26
BAB III METODE PENELITIAN A. Jenis penelitian ... 27
B. Rancangan penelitian... 27
C. Waktu dan lokasi penelitian ... 28
D. Subyek penelitian ... 28
E. Besar sampel ... 30
F. Variabel penelitian ... 31
G. Definisi operasional variabel ... 31
H. Instrumen dan pengambilan sampel ... 32
I. Imunohistokimia TNF-α dan MMP-9... 34
J. Pengolahan dan analisis data ... 35
BAB IV HASIL DAN ANALISIS DATA PENELITIAN A. Karakteristik subyek penelitian... 36
B. Ekspresi TNF-α di kulit ketuban pada KPD persalinan preterm dan persalinan normal... 37
C. Ekspresi MMP-9 di kulit ketuban pada KPD persalinan preterm dan persalinan normal... 40
commit to user
ix
BAB V PEMBAHASAN... 43 BAB VI SIMPULAN DAN SARAN
A. Simpulan... 47
B. Saran... 47
commit to user
x
DAFTAR GAMBAR
Hal
Gambar 1. Mekanisme beberapa proses patologis yangdapat
menyebabkan persalinan preterm ... 12
Gambar 2. Mekanisme cellular dan biochemical persalianan
preterm karena infeksi intrauterin ... 13
Gambar 3. Mekanisme stress dapat memacu timbulnya persalinan .... 14
Gambar 4. Mekanisme biochemical persalinan preterm ... 15
Gambar 5. Mekanisme biochemical persalinan preterm ... 15
Gambar 6. Skematis gambaran struktur membran janin aterm,
MMP 9, TIMP ... 22
Gambar 7. Mekanisme TNF-α dalam memberi sinyal
di membran amnion ... 23
Gambar 8. Ekspresi TNF-α di kulit ketuban pada KPD
persalinan preterm dan persalinan normal... 38
Gambar 9. Grafik distribusi rerata ekspresi TNF-α... 39
Gambar 10. Ekspresi MMP-9 di kulit ketuban pada KPD
persalinan preterm dan persalinan normal... 40
commit to user
xi
DAFTAR TABEL
1. Tabel 1. Karakteristik subyek penelitian ... 36
2. Tabel 2. Distribusi rerata ekspresi TNF-α pada KPD
persalinan preterm dan persalinan normal ... 38
3. Tabel 3. Distribusi rerata ekspresi MMP-9 pada KPD
commit to user
xii
DAFTAR SINGKATAN
ACTH : Adrenocorticotropin AKB : Angka kematian Bayi AKI : Angka kematian Ibu
AFI : Amniotic fluid index
BBLR : Berat badan lahir rendah CAPs : Contraction associated proteins COX2 : Cyclooxygenase-2
CPD : Cefalo Pelvik Disproportion
CRH : Corticotropin Releasing Hormone
DHEA : Dehidroepiandrosterone E1 : E receptor type 1 E3 : E receptor type 3
EMMPRIN : Extracellular Matrix Metalloprotein Inducer
FADD : Fas-associated death domain
FGF : Fibroblast Growth Factor
FP : Prostaglandin F receptor
IFN : Interferon
IL : Interleukin
IRT : Ibu Rumah Tangga
ISK : Infeksi saluran Kencing
KPD : Ketuban pecah dini
MMP-9 : Matrix Metalloproteinases -9
MΦ : Macrophages
NΦ : Neutrophils
P4 : Progesteron 4
PAF : Platelet activing factor
PG : Prostaglandin
PGDH : Prostaglandin dehydrogenase PGHS : Prostaglandin dehydrogenase PGE2 : Prostaglandin E 2
PTL : Preterm Labor
PR-B : Progesterone reseptor type B
commit to user
xiii
PMN : Poli Morpho Nuklear
PPROM : Preterm prelabor rupture of the membranes
SDKI : Survei Demografi Kesehatan Indonesia
RSUD : Rumah Sakit Umum Daerah
SDKI : Survei Demografi Kesehatan Indonesia
SPSS : Statistic Product and Service Solution
sTNF : soluble TNF
TIMP : Tissue Inhibitors of Metalloproteinases
TNF-α : Tumor Necrosis Factor
TNF-R : Reseptor TNF
TRADD : TNF receptor-associated death domain
TRAF : TNF Reseptor Asociated factor
UK : Umur kehamilan
USG : Ultra Sonographi
VT : Vaginal Toucher
commit to user
xiv
LAMPIRAN
hal
Lampiran 1. Surat Pernyataan Persetujuan Mengikuti Penelitian ... 51
Lampiran 2. Lembar Ethical Clearance / Kelaikan Etik... 52
Lampiran 3. Data Penelitian... 53
Lampiran 4. Data Karakteristik... 54
Lampiran 5. T-Test ... 56
commit to user
xv
PERBEDAAN EKSPRESI TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF-
α)
DAN
MATRIX METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) PADA KETUBAN PECAH
DINI PERSALINAN PRETERM DAN PERSALINAN NORMAL
Predty Setyo S, 2014. Dr. Sri Sulistyowati, dr, SpOG (K), Dr. Supriyadi Hari Respati, dr, SpOG. Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pasca Sarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta
Abstrak
Latar Belakang : Ketuban pecah dini adalah pecahnya ketuban sebelum waktunya
tanpa disertai tanda-tanda inpartu. TNF-α berpengaruh dalam perubahan servik dan kulit
ketuban sehingga dapat menyebabkan gangguan pada matrix metaloproteinase (MMPs) termasuk MMP-9 sehingga dapat menyebabkan terjadinya pecahnya ketuban.
Tujuan : Untuk mengetahui perbedaan ekspresi TNF-α dan MMP-9 di kulit ketuban
pada KPD persalinan preterm dan persalinan normal.
Metode Penelitian : Observasional analitik dengan pendekatan cross sectional. 36
sampel dibagi dalam 2 kelompok yaitu 18 sampel kelompok KPD persalinan preterm dan 18 sampel kelompok persalinan normal. Kedua kelompok tersebut dilakukan pemeriksaan TNF-α dan MMP-9 pada kulit ketuban dengan imunohistokimia dan dilakukan analisis statistik dengan uji t.
Hasil : Ekspresi TNF-α di kulit ketuban pada KPD persalinan preterm 82.1,
dibandingkan dengan persalinan normal 40.2, didapatkam p=0.000 (p <0.05). Ekspresi MMP-9 di kulit ketuban pada KPD persalinan preterm 78.3, dibandingkan dengan persalinan normal 46.6, didapatkan p=0.001 (p < 0.05).
Kesimpulan : Terdapat perbedaan ekspresi TNF-α dan MMP-9 di kulit ketuban pada
KPD persalinan preterm dan persalinan normal, yaitu pada persalinan preterm dengan KPD
kadar TNF-α dan MMP-9 lebih tinggi.
commit to user
xvi
THE DIFFERENCES BETWEEN TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF-α) AND
MATRIX METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) EXPRESION ON PREMATURE RUPTUR OF MEMBRANE IN PRETERM LABOR AND NORMAL LABOR
Predty Setyo S, 2014. Dr. Sri Sulistyowati, dr, SpOG (K), Dr. Supriyadi Hari Respati, dr, SpOG. Post Graduate Program of Sebelas Maret University, Surakarta
ABSTRACT
Background: Premature Rupture of Membrane (PROM) is a rupture of the membranes
in the absence of signs of labor. TNF-α plays the role in membranes and cervical changes
that may cause disruption of MMPs such as MMP-9, causing rupture of the membranes.
Objective: To investigate the difference between TNF-α and MMP-9 expression of the
membranes in PROM with preterm and normal labor setting.
Method: This is an analytic observational study with cross sectional approach. This study enrolled 36 women who were divided into 2 groups, which are PROM with preterm labor setting (n = 18) and normal labor setting (n = 18). We did the immunohistochemistry
examination of TNF-α and MMP-9 in the membranes of all samples from both groups. The
statistical analysis was conducted by t-test.
Results: The expression of TNF-α of the membranes was 82,1 in PROM with preterm
labor group, whereas it was 40,2 in normal labor group, p = 0,000 (p <0,05). The expression of MMP-9 of the membranes was 78,3 in PROM with preterm labor group, whereas it was 46,6 in normal labor group, p = 0,001 (p <0,05).
Conclusion: There was difference in the expression of TNF-α and MMP-9 of the
membranes between PROM with preterm labor group and normal labor group, where the expression was higher in PROM with preterm labor group.
