ABSTRAK
ANALISIS KADAR INTERFERON GAMMA PADA PENDERITA TUBERKULOSIS PARU DAN
BUKAN PENDERITA TUBERKULOSIS
Rina Lizza Roostati, 2008, Pembimbing I : Diana K. Jasaputra, dr., M.Kes. Pembimbing II : J. Teguh Widjaja, dr., Sp.P., FCCP
Tuberkulosis paru merupakan penyakit menular akut maupun kronis pada saluran pernafasan yang mendapat perhatian pakar kesehatan karena prevalensinya terus meningkat. Interferon gamma (IFN-γ) merupakan salah satu sitokin yang penting dalam patogenesis tuberkulosis paru.
Penelitian ini bertujuan untuk menilai kadar IFN-γ pada penderita tuberkulosis paru dan bukan penderita tuberkulosis
Penelitian menggunakan metode penelitian observasional analitik. Sampel berupa plasma darah yang berasal dari darah vena penderita tuberkulosis dan bukan penderita tuberkulosis yang telah disentrifugasi kemudian dipisahkan. Plasma darah kemudian diukur dengan teknik analisis Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA). Hasil dibaca dengan spektrofotometer (ELISA Reader). Data yang diperoleh dianalisis dengan uji t tidak berpasangan (independent t test) dengan α = 0,05.
Hasil penelitian membuktikan bahwa kadar IFN-γ pada penderita tuberkulosis paru berbeda signifikan dengan bukan penderita tuberkulosis (p < 0,05).
Kesimpulan penelitian adalah kadar IFN-γ pada penderita tuberkulosis paru lebih rendah dibandingkan kadar IFN-γ pada bukan penderita tuberkulosis dan perbedaan tersebut secara statistik berbeda signifikan.
ABSTRACT
INTERFERON GAMMA LEVEL ANALYSIS IN LUNG TUBERCULOSIS PATIENTS AND
NON-TUBERCULOSIS PATIENTS
Rina Lizza Roostati, 2008, 1st Tutor : Diana K. Jasaputra, dr., M.Kes. 2nd Tutor : J. Teguh Widjaja, dr., Sp.P., FCCP
Lung tuberculosis is an acute and chronic contagious respiratory disease that gets a lot of scientists’ attention because of its increasing prevalence recently. Interferon gamma (IFN-γ) is one of cytokines that has important role in lung tuberculosis pathogenesis.
The aim of this research is to study the difference of interferon gamma (IFN-γ) level between lung tuberculosis patients and non-tuberculosis patients.
The research is using analytic observational method. Sample used in this research is plasma taken from venous blood of lung tuberculosis patients and non-tuberculosis patients, which had been centrifuged and separated. The plasma then measured by Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) technique and the result is read by spectrophotometer (ELISA Reader). Obtained data are analyzed by independent t test with α = 0,05.
The result of this research shows that lung tuberculosis patients’ IFN-γ level is significantly different from non-tuberculosis patients (p < 0,05).
The conclusion of this research is lung tuberculosis patients’ IFN-γ level is lower than non-tuberculosis patients’ IFN-γ level and the difference is significant statistically.
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL...i
LEMBAR PERSETUJUAN... ii
SURAT PERNYATAAN...iii
ABSTRAK...iv
ABSTRACT...v
KATA PENGANTAR...vi
DAFTAR ISI...viii
DAFTAR TABEL...xi
DAFTAR GAMBAR... xii
DAFTAR LAMPIRAN...xiii
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar belakang... 1
1.2 Identifikasi Masalah... 2
1.3 Maksud dan Tujuan... 2
1.3.1 Maksud Penelitian... 2
1.3.2 Tujuan Penelitian ... 3
1.4 Manfaat Karya Tulis Ilmiah... 3
1.4.1 Manfaat Akademis ... 3
1.4.2 Manfaat Praktis ... 3
1.5 Kerangka Pemikiran dan Hipotesis 1.5.1 Kerangka Pemikiran... 3
1.5.2 Hipotesis ... 4
1.6 Metodologi Penelitian ... 4
1.7 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 4
2.2 Tuberkulosis Paru Sebagai “Global Emergency”...12
2.3 Karakteristik Mikrobiologis Mycobacterium tuberculosis... 13
2.4 Sistem Imunitas... 18
2.4.1 Sistem Imunitas Tubuh Secara Umum ... 18
2.4.2 Sistem Imunitas yang Berperan pada Patogenesis Tuberkulosis Paru ... 27
BAB III BAHAN DAN METODE PENELITIAN 3.1 Subjek Penelitian ... 36
3.1.1 Kriteria Inklusi ... 36
3.1.2 Kriteria Eksklusi ... 36
3.1.3 Kontrol yang Digunakan... 36
3.2 Bahan dan Alat Penelitian... 37
3.2.1 Bahan ... 37
3.2.2 Alat... 37
3.3 Metode Penelitian ... 38
3.3.1 Metode Pemilihan Sampel ... 38
3.3.2 Prosedur Pemeriksaan Sitokin IFN-γ dengan ELISA Kit.... 38
3.4 Analisis Data ... 41
BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN 4.1 Hasil Penelitian ... 43
4.2 Pembahasan Hasil Penelitian ... 46
4.3 Pengujian Hipotesis Penelitian ... 49
BAB V KESIMPULAN 5.1 Kesimpulan ... 50
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Perbandingan Variasi Anatomi Paru Mamalia ... 6
Tabel 2.2 Insidensi TB dan Angka Mortalitas pada Tahun 2002 ... 13
Tabel 2.3 Perbedaan Karakteristik Sistem Imun Nonspesifik dan Spesifik ... 20
Tabel 2.4 Jenis Imunitas Spesifik ... 23
Tabel 2.5 Fungsi Heterogen Sel T ... 24
Tabel 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian Penderita Tuberkulosis Paru ... 43
Tabel 4.2 Karakteristik Subjek Penelitian Bukan Penderita Tuberkulosis ... 43
Tabel 4.3 Perbandingan Nilai Rata-rata IFN-γ Penderita Tuberkulosis Paru dan Bukan Penderita Tuberkulosis ... 44
Tabel 4.4 Hubungan antara Usia dengan Kadar IFN- γ... 45
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Organ Paru dan Saluran Pernafasan Normal... 5
Gambar 2.2 Permukaan Lateral dan Medial Paru-paru Kanan ... 7
Gambar 2.3 Permukaan Lateral dan Medial Paru-paru Kiri ... 8
Gambar 2.4 Skematis Saluran Pernafasan Menunjukkan Bronkus Prinsipalis Kanan Lebih Vertikal daripada Bronkus Prinsipalis Kiri... 9
Gambar 2.5 Gambar Mikroskopik Dinding Bronkus Normal ... 10
Gambar 2.6 Struktur Dinding Alveoli ... 11
Gambar 2.7 TEM micrograph dari Bakteri Mycobacterium tuberculosis... 15
Gambar 2.8 Koloni Mycobacterium tuberculosis pada Medium Lowenstein-Jensen ... 15
Gambar 2.9 Mycobacterium tuberculosis pada Pewarnaan Tahan Asam... 16
Gambar 2.10 Dinding Sel Mycobacterium ... 17
Gambar 2.11 Sistem Imun ... 19
Gambar 2.12 Proses Fagositosis Makrofag ... 22
Gambar 2.13 Sel Limfosit T Manusia... 24
Gambar 2.14 Diferensiasi Sel Naif CD4+ Menjadi Th1 dan Th2 ... 25
Gambar 2.15 Efek Biologik IFN-γ... 27
Gambar 2.16 Proses Sistem Imun Tubuh Melawan Mycobacterium tuberculosis Melalui Jalur cell-mediated immunity ...28
Gambar 2.17 Interaksi antara M.tuberculosis dan Makrofag... 30
Gambar 2.18 Perkembangan Infeksi Tuberkulosis ... 32
Gambar 2.19 Lingkaran Timbal Balik antara IL-12 dan IFN-γ... 33
Gambar 2.20 Mycobacterium tuberculosis Berkembang Biak dalam Makrofag Inaktif ... 34
Gambar 2.21 Perjalanan Penyakit Tuberkulosis Paru... 35
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman Lampiran 1. Hasil Uji Statistik ... 54 Lampiran 2. Anamnesis Subjek Penelitian bukan Penderita Tuberkulosis .... 57 Lampiran 3.Surat Pernyataan Persetujuan untuk Ikut Serta dalam
Lampiran 1
Hasil Uji Statistik
Analisis data tabel 4.3 perbandingan penderita tuberkulosis paru dan bukan penderita tuberkulosis menggunakan uji t tidak berpasangan (Independent t test) dengan program komputer Sigma Stat yaitu dengan Mann-Whitney Rank Sum Test menghasilkan data sebagai berikut :
Tabel uji t dengan cara Mann-Whitney Rank Sum Test (Sigma Stat)
Kelompok Median 25% 75% A 0,0480 0,0450 0,0560 B 0,0450 0,0413 0,0480 (A = nilai rata-rata IFN- γ bukan penderita tuberkulosis ;
B = nilai rata-rata IFN- γ penderita tuberkulosis paru)
Nilai T hitung = 896,500
55
Analisis data tabel 4.4 hubungan antara usia dengan kadar IFN- γ menggunakan uji t tidak berpasangan (Independent t test) dengan program komputer Sigma Stat menghasilkan data sebagai berikut :
Tabel uji t (Sigma Stat)
Kelompok Mean Std.Deviasi SEM
A 0,0453 0,00373 0,00103
B 0,0444 0,00628 0,00168
(A = nilai rata-rata IFN- γ pada penderita tuberkulosis paru < 30 tahun ; B = nilai rata-rata IFN- γ pada penderita tuberkulosis paru > 30 tahun)
Nilai T hitung = 0,438 dengan α = 0,050
56
Analisis data tabel 4.5 hubungan antara jenis kelamin dengan kadar IFN- γ menggunakan uji t tidak berpasangan (Independent t test) dengan program komputer Sigma Stat menghasilkan data sebagai berikut :
Tabel uji t (Sigma Stat)
Kelompok Mean Std.Deviasi SEM
A 0,0448 0,00446 0,00124
B 0,0449 0,00586 0,00157
(A = nilai rata-rata IFN- γ pada penderita tuberkulosis paru pria ; B = nilai rata-rata IFN- γ pada penderita tuberkulosis paru wanita)
Nilai T hitung = 0,0790 dengan α = 0,050
57
Lampiran 2
Anamnesis Subjek Penelitian Bukan Penderita Tuberkulosis
I. Identitas
Nama : Umur : tahun
Jenis kelamin : Laki-laki / Perempuan Berat badan : Kg
Tinggi badan : cm Alamat :
Status : Menikah / belum Pekerjaan :
II. Riwayat kesehatan
1. Apakah Anda pernah mengalami sakit berat ?
a. Ya
Apa penyakitnya?
Kapan Anda mengalaminya? b. Tidak
2. Apakah Anda pernah dirawat inap di Rumah Sakit / BP lainnya ? a. Ya
Apa penyakitnya?
58
Kapan terakhir kali Anda memeriksakan kesehatan Anda ? b. Tidak
4. Apakah Anda memiliki riwayat penyakit menahun (kronis) ? a. Ya
Apa penyakitnya?
Sejak kapan Anda mengalaminya?
b. Tidak
5. Apakah Anda memiliki riwayat penyakit alergi ? a. Ya
Apa penyakitnya ?
Sejak kapan Anda mengalaminya ? b. Tidak
6. Apakah Anda memiliki riwayat penyakit keluarga ? a. Ya
Apa penyakitnya ?
Apakah Anda mengalaminya ?
Siapa saja keluarga Anda yang mengalaminya ? b. Tidak
7. Riwayat kesehatan lainnya :
Mengenai tuberkulosis paru :
1. Apakah Anda memiliki faktor risiko tuberkulosis paru ?
a. Ya, yaitu perokok aktif, perokok pasif, anggota keluarga atau teman mengidap tuberkulosis paru, sedang dalam kondisi imunodepresi
59
b. Tidak
2. Apakah Anda pernah menjalani screening test untuk tuberkulosis paru ? a. Ya, yaitu : Mantoux test, tuberculin test, BCG, foto rontgen toraks,
pemeriksaan sputum, … (pilih) b. Tidak
3. Jika jawaban nomor 2 Ya, apakah hasil screening tersebut ? a. Tuberkulosis paru positif, yaitu (berkaitan dengan nomor 2a) :
b. Tuberkulosis paru negatif, yaitu (berkaitan dengan nomor 2a) :
c. Lainnya
4. Jika jawaban nomor 3 tuberkulosis paru positif, apakah Anda telah mendapat pengobatan TB ?
a. Ya, yaitu :
- telah tuntas 6 bulan dan dinyatakan sembuh - belum tuntas (drop out)
b. Tidak
60
Lampiran 3
SURAT PERNYATAAN PERSETUJUAN UNTUK IKUT SERTA DALAM PENELITIAN
(INFORMED CONSENT)
Yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama : Usia : Alamat : Pekerjaan : No. KTP / lainnya :
Dengan sesungguhnya menyatakan bahwa:
Setelah mendapat keterangan sepenuhnya menyadari, mengerti, dan memahami tentang tujuan, manfaat dan risiko yang mungkin timbul dalam penelitian, serta sewaktu-waktu dapat mengundurkan diri dari keikutsertaannya, maka saya setuju ikut serta dalam penelitian
Demikian surat pernyataan ini kami buat dengan sesungguhnya dan tanpa paksaan.
Bandung,
Mengetahui, Yang menyatakan
Penanggung jawab penelitian, Peserta penelitian,
( ) ( )
Saksi-saksi:
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Tuberkulosis paru merupakan penyakit menular akut maupun kronis yang
terutama menyerang saluran pernafasan. Sejak beberapa dekade yang lalu,
penyakit ini terus-menerus mendapat perhatian para pakar kesehatan. Hal itu
disebabkan karena setiap tahun prevalensinya terus meningkat. Penderita
tuberkulosis paru bila ditangani sejak dini dan dengan seksama sebenarnya
penyakit ini dapat disembuhkan. Badan kesehatan internasional, WHO
memperkirakan bahwa jumlah seluruh kasus tuberkulosis paru di dunia meningkat
dari 7,5 juta pada tahun 1990 menjadi 10,2 juta pada tahun 2000. Jumlah kematian
seluruhnya meningkat dari 2,5 juta menjadi 3,5 juta (Crofton et al., 2002).
Tuberkulosis paru disebabkan oleh bakteri batang gram positif,
Mycobacterium tuberculosis. Infeksi oleh Mycobacterium tuberculosis, tidak
seperti infeksi bakterial lainnya, memiliki kekhasan tersendiri, yaitu bakteri
tersebut hidup intraselular. Hal ini merupakan salah satu faktor yang mempersulit
pengobatan. Mycobacterium tuberculosis dapat menular dari hospes yang satu ke
hospes lainnya melalui airborne droplets, seperti batuk, dahak atau percikan
ludah. Penderita tuberkulosis paru pada umumnya adalah orang dewasa.
Anak-anak dengan tuberkulosis paru primer pada umumnya tidak menularkan kuman
pada orang lain, karena anak-anak tidak membatukkan kuman Mycobacterium
tuberculosis. Tuberkulosis paru pada orang dewasa dapat berkembang dari : (1)
progresi suatu infeksi paru primer, (2) progresi lesi paru dari kuman melalui aliran
darah, (3) reaktivasi lesi primer lama, atau (4) reaktivasi lesi paska-primer lama
2
Sistem imun penderita tuberkulosis paru diduga mengalami gangguan. Sel T
helper-1 (Th1) sangat berperan pada sistem pertahanan tubuh terutama dalam
menghadapi infeksi bakteri intraseluler. Salah satu sitokin yang diproduksi sel
Th1 adalah interferon gamma (IFN-γ) yang mempunyai peranan penting dalam
mengeliminasi bakteri Mycobacterium tuberculosis. Interferon gamma bertugas
untuk memperkuat potensi fagosit dari makrofag yang terinfeksi bakteri
Mycobacterium tuberculosis yaitu dengan cara menstimulasi pembentukan
fagolisosom. Interferon gamma juga menstimulasi pembentukan radikal bebas
untuk menghancurkan komponen bakteri Mycobacterium tuberculosis yaitu DNA
dan dinding sel bakteri (Kumar et al., 2005).
Penurunan aktivitas sel Th1 dan sitokinnya yaitu IFN-γ ini cukup bermakna
serta akan menimbulkan kronisitas penyakit tuberkulosis paru. Penurunan
aktivitas sel Th1 dan IFN-γ ini, dengan demikian, harus diatasi untuk menunjang
pengobatan tuberkulosis paru.
1.2 Identifikasi Masalah
Berdasarkan latar belakang di atas, identifikasi masalah penelitian ini adalah
apakah kadar IFN-γ penderita tuberkulosis paru lebih rendah dibandingkan bukan
penderita tuberkulosis.
1.3 Maksud dan Tujuan Penelitian
1.3.1 Maksud Penelitian
Maksud penelitian ini adalah untuk mengetahui ada tidaknya gangguan sistem
imun pada penderita tuberkulosis paru, yang pada gilirannya dapat menjadi dasar
3
1.3.2 Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian ini adalah untuk menilai kadar IFN-γ pada penderita
tuberkulosis paru dan bukan penderita tuberkulosis.
1.4 Manfaat Karya Tulis Ilmiah
1.4.1 Manfaat Akademis
Penelitian ini dapat memberi informasi bagi pengembangan ilmu pengetahuan
di bidang medis mengenai patogenesis tuberkulosis paru, khususnya kadar IFN-γ.
1.4.2 Manfaat Praktis
Penelitian ini diharapkan menjadi dasar pengembangan kemajuan pengobatan
khususnya tuberkulosis paru.
1.5 Kerangka Pemikiran dan Hipotesis
1.5.1 Kerangka Pemikiran
Sistem imun penderita tuberkulosis paru meliputi peranan sel Th1, terutama
dalam menghadapi infeksi bakteri intraseluler. Salah satu sitokin yang diproduksi
sel Th1 adalah IFN-γ yang berperan penting dalam mengeliminasi bakteri
penyebab tuberkulosis paru yaitu Mycobacterium tuberculosis.
4
1.5.2 Hipotesis
Berdasarkan kerangka pemikiran di atas, hipotesis penelitian ini adalah kadar
IFN-γ penderita tuberkulosis paru lebih rendah dibandingkan bukan penderita
tuberkulosis.
1.6 Metodologi Penelitian
Penelitian menggunakan rancangan penelitian observasional analitik. Sampel
berupa plasma penderita tuberkulosis paru dan bukan penderita tuberkulosis,
diukur dengan teknik analisis Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA).
Data yang diperoleh dianalisis dengan metode uji t tidak berpasangan
(independent t test).
1.7 Lokasi dan Waktu Penelitian
Penelitian berlokasi di Rumah Sakit Immanuel dan Rumah Sakit Paru
Dr.H.A.Rotinsulu (untuk pengambilan sampel darah penderita tuberkulosis paru),
lingkungan fakultas kedokteran Universitas Kristen Maranatha (untuk
pengambilan sampel darah bukan penderita tuberkulosis), dan Unit Penelitian
Kedokteran Universitas Pajajaran – Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung (tempat
penelitian sampel dengan teknik analisis ELISA). Penelitian dilaksanakan mulai
BAB V
KESIMPULAN
5.1 Kesimpulan
Pemeriksaan serologis penderita tuberkulosis paru menunjukkan adanya
penurunan kadar IFN-γ secara signifikan dibandingkan bukan penderita
tuberkulosis.
5.2 Saran
1. Perlu dilakukan penelitian lanjutan yang memiliki ruang lingkup yang lebih
besar misalnya dalam hal sampel penelitian.
2. Perlu dilakukan penelitian lebih dalam mengenai pengaruh IFN-γ dan sitokin
lainnya pada penderita tuberkulosis paru.
3. Perlu dilakukan penelitian guna membuktikan pengaruh faktor-faktor yang
menyebabkan penurunan kadar IFN-γ pada penderita tuberkulosis paru
misalnya gizi, usia, genetik dan jenis kelamin.
4. Diharapkan penelitian ini dapat menjadi dasar bagi pengembangan
DAFTAR PUSTAKA
Bowers W., University of South Carolina. 2007. Immunology.
http://pathmicro.med.sc.edu/book/immunol-sta.htm, 15 Oktober 2007.
Bryan L. 2004. Mycobacterium tuberculosis.
http://pathport.vbi.vt.edu/pathinfo/pathogens, 21 November 2007.
Chandra R.K. 1996. Nutrition, immunity and infection: From basic knowledge of dietary manipulation of immune responses to practical application of ameliorating suffering and improving survival.
http://www.pnas.org/cgi/reprint/93/25/14304.pdf, 8 Januari 2008.
Crofton S.J., Horne N., Miller F. 2002. Tuberkulosis Klinis. Edisi ke-2. Jakarta: Widya Medika.
Etokebe G.E., Kardum B., Johansen M.S., Knezevic J., Balen S., Mileusnic N.M.,
et al. 2006. Interferon-γ Gene (T874A and G2109A) Polymorphisms Are Associated With Microscopy-positive Tuberculosis. Scandinavian Journal of Immunology, 63 : 136-141.
Farabee M.J. 2001. Lymphatic System and Immunity.
http://www.estrellamountain.edu/faculty/farabee/biobk/BioBookIMMUN.html , 15 Oktober 2007.
Fishbein M.C., Marks J.W. 2007. Smoker’s Lung Pathology Photo Essay.
http://www.medicinet.com, 6 Juli 2007.
Fix D.F. 2007. Cell Mediated Immunity.
http://www.cehs.siu.edu/fix/medmicro/genimm.htm, 15 Oktober 2007.
Flynn J.L., Chan J., Triebold K.J., Dalton D.K., Stewart T.A., Bloom B.R. 1993. An Essential Role for Interferon γ in Resistance to Mycobacterium
tuberculosis Infection. J. Exp. Med., 178 : 2249-54.
Janeway C.A., Travers P., Walport M., Shlomchik M. 2001. Immunobiology. Edisi 5. New York: Garland Publishing. h. 337, 448.
52
Karnen Garna Baratawidjaja.2004. Imunologi Dasar. Edisi ke-6. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. h.1-17, 58-66, 146, 191-216, 311-3, 414.
Kumar V., Abbas A.K., Fausto N. 2005. Pathologic Basis of Disease. Edisi ke-7. Philadelphia: Elsevier Saunders. h.712-3.
Maderuelo D.L., Arnalich F., Serantes R., Gonzales A., Codoceo R., Madero R.,
et al. 2003. Interferon-γ and Interleukin-10 Gene Polymorphisms in Pulmonary Tuberculosis. Am J. Respir Crit Care Med., 167 : 970-5.
MicrobiologyBytes. 2007. Mycobacterium tuberculosis.
http://www.microbiologybytes.com/video/Mtuberculosis.html, 6 Juli 2007.
Nairn R., Helbert M. 2002. Immunology for Medical Student. London: Mosby International. h. 76-7, 129, 138, 173, 176, 192-5, 198-9, 269-70.
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. 2006. Tuberkulosis: Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia. Jakarta: Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI). h. 1-8.
Salyers A.A., Whitt D.D. 2002. Bacterial Pathogenesis. Edisi 2. Washington: American Society for Microbiology. h. 291-310.
Sell S., 2001. Immunology, Immunopathology and Immunity. Edisi ke-6. Washington D.C.: ASM Press. h. 25, 74, 179, 404.
Snell R.S. 1997. Anatomi Klinik. Edisi ke-3. Jakarta: EGC. h.95-100.
Spencer. 1977. Pathology of the Lung. Edisi ke-3. Philadelphia: W.B.Saunders Company. h.15-20, 48-59.
53
Todar K., University of Wisconsin-Madison Department of Bacteriology. 2005.
Tuberculosis. http://textbookofbacteriologu.net/tuberculosis.html, 9 Juli 2007.
Warren L., 2004. Medical Microbiology and Immunology. Edisi ke-8. USA: McGraw-Hill Companies. h. 451.
Vasto S., Malavolta M., Pawelec G. 2006. Age and Immunity. http://www.immunityageing.com/content/3/1/2, 8 Januari 2008.
Vidyarani M., Selvaraj P., Anand S.P., Jawahar M.S., et al. 2006. Interferon gamma (IFN-γ) and Interleukin-4 (IL-4) Gene Variants and Cytokine Levels in Pulmonary Tuberculosis. http://findarticles.com/p/articles/mi_qa3867, 15 Oktober 2007.
Wikimedia Foundation, Inc. 2007. Mycobacterium.
http://en.wikipedia.org/wiki/Mycobacteria, 6 Juli 2007
