Efek Infusa Daun Sambung Nyawa (Gynura Procumbens Back) Sebagai Antidiabetik Alternatif Pada Mencit Yang Diinduksi Aloksan.

(1)

ABSTRAK

EFEK INFUSA DAUN SAMBUNG NYAWA (Gynura Procumbens Back ) SEBAGAI ANTIDIABETIK ALTERNATIF

PADA MENCIT YANG DIINDUKSI ALOKSAN

Sriyani Indah Simanjuntak

Pembimbing I : dr. Diana Krisanti Jasaputra M.Kes Pembimbing II : dr. H. Edwin Setiabudi SpPD

Diabetes Melitus merupakan suatu penyakit dengan beberapa gejala yang disebabkan oleh kadar glukosa darah yang melebihi nilai normal.

Prevalensi DM terus meningkat setiap tahunnya. Pengobatan untuk menyembuhkan penyakit ini terus menerus dikembangkan. Salah satunya dengan terapi herbal. Daun Sambung Nyawa sudah digunakan sebagai obat dan makanan untuk kesehatan selama berabad-abad.

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui efek infusa daun Sambung nyawa sebagai antidiabetik pada mencit yang diinduksi aloksan.

Percobaan ini menggunakan mencit yang telah diinduksi aloksan. Setelah empat belas hari, kadar glukosa darah mencit dalam keadaan puasa diukur dengan alat Gluco – Dr.Stick. Setelah itu mencit – mencit DM ini dibagi menjadi 5 kelompok (n = 4) yaitu kontrol negatif, positif, dosis DM 1, DM 2, dan DM 4 dan masing-masing diberi perlakuan selama tujuh hari. Tujuh hari kemudian kadar glukosa puasa dalam darah mencit diperiksa kembali. Data dianalisis secara ANAVA dilanjutkan dengan Student Newman Keuls (∝ = 0.05).

Dari hasilnya diketahui bahwa semua kelompok dosis memiliki efek sebagai antidiabetik karena memiliki perbedaan yang bermakna dengan kontrol negatif (P<0.05).

Kesimpulan yang didapatkan ialah infusa daun Sambung nyawa mempunyai efek sebagai antidiabetik pada mencit yang diinduksi aloksan,

(2)

ABSTRACT

EFFICACY OF SAMBUNG NYAWA (Gynura Procumbens Back) LEAVES INFUSE AS AN ANTIDIABETIC ALTERNATIVE

ON MICE INDUCED ALOKSAN

Sriyani Indah Simanjuntak

1st Tutor : Diana Krisanti Jasaputra dr., M.kes 2nd Tutor : H. Edwin Setiabudi dr., SpPD

Diabetes Melitus is a disease with several symptom which is caused by the high level of blood glucose.

Prevalence DM increase every year. The treatment to cure this disease is continue developed and one of them is herbs therapy. Sambung nyawa leaves has used as a medicine and healthy food for centuries.

The aim of this research is to know the infuse effect of Sambung nyawa leaves as an antidiabetic on mice which has been induced by alloxan.

This research used mice which has been induced by aloksan. Fourteen days later, the level of blood glucose on mice in fast condition using Gluco-Dr stick was measured. After that, the DM mice devided into 5 groups (n=4) which are positive and negative control, DM 4, DM 2, and DM 1 dose, and each of them were treated for seven days. Seven days later, the level of fast blood glucose in mice was rechecked. Data is being analized by ANOVA, continued by Student Newman Keuls (∝ = 0.05).

As the result we found that all dose groups has an effect as an antidiabetic because have a different from the negative control (P<0.05) .

The conclusion is that Sambung nyawa leaves infuse has an effect as an antidiabetic on mice that has been induced by alloxan.

(3)

DAFTAR ISI

1.5. Kerangka penelitian dan hipotesis 1.5.1 Kerangka pemikiran ……… 3

1.5.2 Hipotesis ……….. 4

1.6. Metodologi Penelitian ……… 5

1.7. Lokasi dan Waktu ……… 5

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Sambung Nyawa 2.1.1 Asal Usul dan Penyebarannya ……… 6

2.1.2 Taksonomi ……… 6

2.1.3 Mofologi ……….. 7

(4)

2.1.5 Efek Farmakologis ……… 10

2.1.6 Toksisitas ……….. 11

2.1.7 Pengolahan Sambung nyawa ……… 11

2.1.8 Pengaruh Sambung nyawa terhadap model DM pada hewan coba mencit yang diinduksi aloksan ………. 13

2.2. Pankreas 2.2.1 Anatomi Fisiologi ……… 14

2.2.2 Insulin 2.2.2.1 Definisi ……… 15

2.2.2.2 Struktur kimia ……….. 15

2.2.2.3 Sintesa, Sekresi, Distibusi, Degradasi ……….. 17

2.2.2.4 Insulin dalam meningkatkan Ambilan, Penyimpanan, dan Penggunaan Glukosa dalam hati ……….. 19

2.4.4.2 Diagnosis DM dan Gangguan Toleransi Glukosa …………. 27

2.4.5 Penatalaksanaan ……….. 29

2.4.6 Komplikasi 2.3.6.1. Komplikasi Akut ………. 37

2.3.6.2. Komplikasi Kronis ……….. 41

BAB III. METODE PENELITIAN 3.1. Rancangan Penelitian ………. 42

3.2. Hewan coba ……… 42

3.3. Penentuan Besar Sampel ……… 43

(5)

3.5. Alat dan Bahan ………... 43

3.6. Prosedur Kerja ……… 44

3.7. Analisis Statistik ………. 45

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1. Hasil penelitian ……… 46

4.2. Pengujian Hipotesis Penelitian ……… 49

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN 5.1. Kesimpulan ………. 50

5.2. Saran ……… 50

DAFTAR PUSTAKA ……… 51

LAMPIRAN 1 ………... 54

LAMPIRAN 2 ……… 57

(6)

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1. Kadar glukosa darah sewaktu dan puasa sebagai

patokan penyaring dan diagnosis DM ……… 27

Tabel 2.2. Obat Hypoglikemik Oral ………. 33

Tabel 2.3. Pembagian Insulin berdasarkan lama kerjanya ………. 35

Tabel 2.4. Kriteria pengendalian Diabetes Mellitus……… 37

(7)

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1. Daun Sambung nyawa ……….… 8

Gambar 2.2. Pankreas ………. 15

Gambar 2.3. Struktur proinsulin ………. 17

Gambar 2.4. Metabolisme glukosa pada orang normal ……… 21

Gambar 2.5. Metabolisme karbohidrat pada penderita diabetes ………. 21

Gambar 2.6. Regulasi normal glukosa darah ……….. 22

Gambar 2.7. Langkah diagnostik diabetes mellitus ……….…… 28

Gambar 2.8. Pyramid makanan diabetes ………. 31

Gambar 2.9. Tempat penyuntikan insulin ……….. 36

Gambar 2.10. Patofisiologi Ketoasidosis Diabetik ……… 38

(8)

DAFTAR DIAGRAM

Halaman

Diagram 4.1. Rata-rata kadar glukosa darah pada mencit ……….. 47

Diagram 4.2. Rata-rata persentase penurunan kadar glukosa darah

(9)

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 Perhitungan dosis ……… 54

Lampiran 2 Alur penelitian ………. 57

Lampiran 3 Uji Statistik ……….. 58

(10)

LAMPIRAN 1

PERHITUNGAN DOSIS

Perhitungan dosis Alloksan

Dosis aloksan untuk manusia adalah 120 mg/kgBB Mencit yang digunakan dalam penelitian beratnya 25 g.

Perhitungan : 25/1000 x 120 = 3 mg

Volume penyuntikan intravena = 0,2 ml

Dosis mencit : 3mg/0,2ml = 15 mg/ml

Perhitungan dosis Glibenclamide

Dosis glibenclamide untuk manusia adalah 5 mg.

Faktor konversi untuk mencit yang beratnya ± 20 g adalah 0,0026.

Mencit yang digunakan dalam penelitian beratnya ± 20 – 25 g.

Volume lambung mencit ± 0,5 ml.

Perhitungan :

5 mg x 0,0026 = 0,013 mg

0,013 dilarutkan dalam 0,5 ml air suling.

Perhitungan dosis I Gynura Procumbens Back (1 DM)

Dosis pada tikus adalah 100 mg daun/100 gBB (W.P. Winarto, 2003). Dosis pada tikus 200 gram adalah 200 mg daun.

Faktor konversi tikus ke mencit dengan berat ± 20 g adalah 0,14.

(11)

55

Mencit yang digunakan dalam penelitian beratnya ± 20-25 g.

Perhitungan :

Dosis untuk mencit 25 g = 25/20 x (0,14 x 200 mg) = 35 mg

Jadi dosis 1 DM adalah 35 mg / 0,5 ml

Perhitungan dosis II Gynura Procumbens Back (2 DM)

Dosis pada tikus adalah 200 mg daun/100 gBB (W.P. Winarno, 2003). Dosis pada tikus 200 gram adalah 400 mg daun.

Perhitungan :

Perhitungan dosis III Gynura Procumbens Back (4 DM)

Dosis pada tikus adalah 400 mg daun/100 gBB (W.P. Winarno, 2003). Dosis pada tikus 200 gram adalah 800 mg daun.

(12)

56

Perhitungan :

(13)

LAMPIRAN 2 ALUR PENELITIAN

Pembelian 20 ekor mencit Pembelian Daun Sambung Nyawa

Mencit diadaptasikan dengan suasana laboratorium

Mencit dipuasakan ± 16 jam sebelum percobaan

Penyuntikan Aloksan Monohidrat dengan dosis 70 mg/kgBB secara IV

Dibiarkan selama 14 hari

Dipuasakan lagi selama 16 jam

Hitung kadar glukosa darah dengan alat Gluco – Dr. Stick

Didapatkan mencit dengan kadar glukosa darah ≥ 200 mg/dl Mencit dibagi dalam 5 kelompok secara acak (n=4)

Pembuatan infusa daun sambung nyawa 1DM, 2DM dan 4DM Pembuatan larutan glibenclamide

Persiapan air suling untuk kontrol negatif

Mulai perlakuan

Masing-masing kelompok diberi perlakuan yang berbeda selama 7 hari secara oral

Mencit dipuasakan kembali ± 16 jam

Pemeriksaan kadar glukosa darah dengan alat Gluco – Dr.Stick

Pencatatan data yang diperoleh

Analisis data secara statistik

(14)

LAMPIRAN 3

UJI STATISTIK

One way Analysis of Variance

Data source : Data 1 in Notebook

Normality Test : Passed (P = 0,220)

Power of performed test with alpha = 0.050 : 1.000

Source of Variation DF SS MS F P Between Treatments 4 9787.787 2446.947 15.676 < 0.001

Residual 15 2341.465 156.098

Total 19 12129.252

The difference in the mean values among the treatment groups are greater than would be expected by chance; there is a statistically significant difference (P = <0.001).

All Pairwise Multiple Comparison Procedures (Student-Newman-Keuls Method):

(15)

59

Comparison for factor :

Comparison Diff of Means p q P<0.05 Col 4 vs. Col 2 61.175 5 9.793 Yes Col 4 vs. Col 5 32.975 4 5.279 Yes Col 4 vs. Col 1 10.100 3 1.617 No Col 4 vs. Col 3 9.025 2 1.445 No Col 3 vs. Col 2 52.150 4 8.348 Yes Col 3 vs. Col 5 23.950 3 3.834 Yes Col 3 vs. Col 1 1.075 2 0.172 No Col 1 vs. Col 2 51.075 3 8.176 Yes Col 1 vs. Col 5 22.875 2 3.662 Yes Col 5 vs. Col 2 28.200 2 4.514 Yes

(16)

LAMPIRAN 4

HASIL PERCOBAAN

Kadar glukosa darah mencit (mg/dl)

(17)

RIWAYAT HIDUP

Nama : Sriyani Indah Simanjuntak

NRP : 0110088

Tempat&Tanggal lahir : Bandung 17 September 1982 Alamat : Jl. Pasir Layung Timur E-38

Bandung

Riwayat Pendidikan :

SD Santo Yusuf I, Bandung, 1995 SMP St. Aloysius 2, Bandung, 1998 SMU St. Aloysius 2, Bandung, 2001

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Maranatha, Bandung

(18)

1

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang

Diabetes Melitus (DM) adalah penyakit yang sudah dikenal sejak berabad-abad sebelum Masehi (SM). ± 30 th SM ditemukan oleh Celsus, tapi baru 200 tahun kemudian oleh Aretaneus penyakit ini diberi nama diabere yang berarti tabung untuk mengalirkan cairan. Tahun 1674 Willis melukiskan penderita penyakit ini mempunyai urine yang digelimangi madu dan gula sehingga sejak saat itu nama penyakit ini ditambah dengan kata mellitus (mellitus = madu). Sehingga selanjutnya penyakit ini kita kenal sampai sekarang dengan nama diabetes melitus (Slamet suyono, 2003).

DM merupakan sekumpulan gejala yang timbul pada seseorang, ditandai dengan kadar glukosa darah yang melebihi nilai normal (hiperglikemi) akibat tubuh kekurangan insulin baik absolut maupun relatif (Setiawan dalimartha, 2003).

DM dapat menyerang warga segala lapisan umur dan sosial ekonomi. Di Indonesia saat ini masalah DM belum menempati skala prioritas utama pelayanan kesehatan walaupun sudah jelas dampak negatifnya (PERKENI, 2002). Minimnya gejala pada stadium awal, menyebabkan DM tidak terdiagnosis selama bertahun – tahun sampai terjadinya berbagai macam komplikasi (http://www.gatra.com). Komplikasi dari DM ini bahkan dapat menyerang semua organ tubuh dan menimbulkan berbagai macam keluhan sehingga penyakit ini mendapat julukan the great imitator (Prapti, 2003). Ada tiga gejala utama yang khas dari diabetes

mellitus yaitu polidipsi, polifagi, dan poliuria (Savitri, 2003).

Berdasarkan data WHO tahun 2000, atas studi populasi penderita DM di berbagai negara, Indonesia menempati posisi keempat dengan jumlah penderita sekitar 8,4 juta orang. Posisi ini berada dibawah India (31,7 juta), Cina (20,8 juta), dan AS (17,7 juta). Diperkirakan prevalensi diabetes akan terus meningkat setiap tahunnya. Bahkan, pada tahun 2030 diprediksi penderita diabetes di Indonesia

(19)

2

akan mencapai 21,3 juta orang. Peningkatan prevalensi ini berkaitan dengan peningkatan status sosial yang diikuti perubahan pola hidup menjadi kurang sehat, antara lain kurang kegiatan fisik, makan berlebih, yang akhirnya berakibat terjadinya kegemukan (obesitas) yang menyebabkan resistensi insulin dan berlanjut menjadi diabetes (http://www.gatra.com).

Melihat kondisi di atas, upaya pencarian dan pengembangan obat-obat untuk mengatasi diabetes harus terus menerus dilakukan. Obat-obat diabetes yang ada sekarang ini masih belum sepenuhnya memberikan jawaban atau solusi untuk para penderita. Selain harganya yang cukup mahal, banyak efek samping yang ditimbulkan pada pemakaian obat-obatan ini. Hal inilah yang menyebabkan masyarakat mulai mencari alternatif pengobatan yang lain. Salah satunya adalah melalui terapi herbal.

Terapi Herbal adalah pengobatan dengan menggunakan tanaman yang berkhasiat obat. Indonesia merupakan negara yang sangat kaya akan ragam floranya. Keadaan ini sangat menguntungkan bagi masyarakat kita dalam melakukan terapi herbal. Terapi dengan menggunakan tanaman obat ini sangat populer pada masyarakat kita dewasa ini karena efek sampingnya sedikit, murah dan mudah didapat (Prapti,2003). Salah satu tanaman obat yang sedang menjadi topik hangat belakangan ini adalah tanaman Sambung nyawa.

(20)

3

1.2 Identifikasi Masalah

Apakah infusa daun sambung nyawa berefek antidiabetik pada mencit yang diinduksi aloksan ?

1.3 Maksud dan Tujuan

Maksud penelitian : Daun sambung nyawa dapat digunakan sebagai alternatif pengobatan DM yang relatif lebih terjangkau oleh masyarakat.

Tujuan penelitian : Untuk mengetahui efek daun sambung nyawa terhadap penurunan kadar glukosa darah pada mencit yang diinduksi Alloksan.

1.4 Manfaat penelitian

Manfaat akademis : Memperluas cakrawala pengetahuan tanaman obat asli Indonesia khususnya tanaman Sambung Nyawa.

Manfaat praktis : Daun Sambung Nyawa dapat dipakai untuk menurunkan kadar glukosa darah yang digunakan secara luas oleh masyarakat.

1.5 Kerangka pemikiran dan Hipotesis

1.5.1 Kerangka pemikiran

DM adalah sindroma yang ditandai oleh suatu hiperglikemi kronik disertai gangguan metabolisme glukosa, lemak dan protein yang disebabkan oleh defisiensi hormon insulin atau resistensi insulin (www.delano.com).

(21)

non-4

enzimatik, stres oksidatif, dan aktivasi jalur diasil gliserol (DAG)-protein kinase C

(PKC) (Sidartawan, 1999).

Glukosa dalam tubuh kita akan diubah menjadi energi. Dalam proses pembentukan energi tersebut terjadi pengalihan elektron yang berlangsung secara bertahap dan menghasilkan berbagai senyawa oksigen reaktif antara lain superokside. Secara fisiologis tubuh memiliki mekanisme pertahanan terhadap

radikal bebas ini yang disebut antioksidan antara lain superoxide dismutase. Pada keadaan stabil superoxide dismutase mampu menginhibisi superoxide, tetapi keadaan hiperglikemi menyebabkan superoxide diproduksi sangat cepat tanpa diikuti kemampuan inhibisi superoxide dismutase. Semua ini pada akhirnya menimbulkan stres oksidatif yang akan menyebabkan gangguan bahkan kerusakan pada fungsi sel termasuk sel β pankreas (www.delano.com, Sidartawan, 1999).

Stres oksidatif dapat dicegah dengan pemberian anti radikal bebas atau antioksidan dari luar tubuh (eksogen) (Sidartawan, 1999).

Daun Sambung nyawa mengandung Quercetin yang merupakan antioksidan flavanoid terkuat yang akan menghambat aktifitas radikal bebas, sehingga sel β pankreas dapat terlindung dari kerusakan (www.unitedmedicalnetwork.com), Quercetin juga mempunyai aktifitas yang menyerupai metformin yang kerjanya adalah meningkatkan sensitifitas terhadap insulin (www.content.nhiondemand.com). Kombinasi efek quercetin inilah yang akhirnya akan menyebabkan penurunan kadar glukosa darah pada mencit diabetes.

Selain itu, Quercetin juga berperan dalam jalur sorbitol dengan cara menghambat aldose reduktase yang berperan dalam patogenesis kerusakan saraf, mata, dan ginjal pada penderita diabetes (www.vitaminretailer.com).

Setelah melihat efeknya diatas, akhirnya dapat disimpulkan bahwa fungsi akhir dari Quercetin adalah menghambat kerusakan lebih lanjut dari pankreas.

(22)

5

1.5.2 Hipotesis

Infusa daun Sambung nyawa (Gynura procumbens back) berefek sebagai anti diabetik dengan menurunkan kadar glukosa darah pada mencit yang diinduksi Aloksan.

1.6 Metodologi Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian prospektif eksperimental laboratoris bersifat komparatif dengan menggunakan Rancangan Acak Lengkap (RAL). Penelitian ini menggunakan hewan coba mencit jantan dewasa galur Swiss Webster umur 8 minggu dengan berat badan 25 gram. Penelitian ini menilai efek pemberian infusa daun sambung nyawa terhadap penurunan kadar glukosa darah pada hewan coba mencit yang diinduksi Alloksan.

Data yang diamati adalah kadar glukosa darah dalam mg /dl sebagai respon terhadap efek antidiabetik daun Sambung nyawa. Data yang diperoleh dianalisis dengan menggunakan Analisis Varian (ANAVA) satu arah dilanjutkan

uji beda rata-rata Student Newman Keuls dengan ∝ = 0,05. Kemaknaan ditentukan berdasarkan nilai p < 0,05.

1.7 Lokasi dan Waktu

(23)

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Kesimpulan

Infusa daun Sambung nyawa (Gynura Procumbens Back.) memiliki efek sebagai antidiabetik pada mencit yang diinduksi Aloksan.

5.2 Saran

Perlu dilakukan penelitian lanjutan mengenai zat –zat aktif , juga khasiat lainnya serta uji toksisitas dari daun Sambung nyawa.

(24)

DAFTAR PUSTAKA

American Diabetes Association. 2005. http://www.diabetes.org. 3 maret 2005

Anonim. 2005. artikel. http:// www.gatra.com. 7 februari 2005

_____. 2003. therapeutics plants. http:// www.darwinholistic.org.

_____. 2005. insulin. http://www.endocrineweb.com. 11 maret 2005

_____. 2005. quercetin. http://www.vitaminretailer.com. 7 mei 2005

_____. 2005. quercetin. http://unitedmedicalnetwork.com/umnrationale_liver.asp

Askandar Tjokoprawiro. 1999. Diabetes Mellitus : Klasifikasi, diagnosis, dan terapi. Edisi III. Jakarta : PT. Gramedia Pustaka Utama.

Asman B. R. 1996. Koma Hiperosmolar Hiperglikemik Non Ketotik. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi III. Jakarta : Balai Penerbit FKUI. p. 628 - 629.

Davis S. N. , Granner D. K. 2003. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the endocrine pancreas. In : Hardman J. G. , Limbird L. E. , editors : Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th

edition. North America : McGraw – Hill.

Endang Lanywati. 2001. Diabetes Mellitus penyakit kencing manis. Yogyakarta : Penerbit Kanisius

G.A Akowuah, S.Amirin, A.Mariam, I.Aminah. 2005. Blood Sugar Lowering Activity of Gynura Procumbens Leaf Extracts. http://www.herbamalaysia.net. 11 maret 2005.

Global Information Hub On Integrated Medicine. 2005. Gynura procumbens. http://content.nhiondemand.com/moh/media/monoherb

Granner D. K. 2003. Hormon Pankreas & Traktus Gastrointestinal. Biokimia Harper. Edisi XXV. Jakarta : EGC. p. 582, 585.

(25)

52

Guyton & Hall. 1997. Insulin, Glukagon, dan Diabetes Mellitus. Buku ajar fisiologi kedokteran. Edisi IX. Jakarta : EGC. p. 1221, 1224, 1233.

Halliwell B. & Gutteridge John M.C. 1991. Free radicals in Biology & Medicine. 2nd edition. Oxford : p. 310-113.

Mayes P. A. 2003. Glukoneogenesis dan Pengontrolan kadar glukosa darah. Biokimia Harper. Edisi XXV. Jakarta : EGC. p. 200

Molina P. E. 2004. Endocrine Physiology. USA : The McGraw – Hill Companies.

PERKENI. 2002. Konsensus pengelolaan Diabetes Mellitus type 2 di Indonesia. Semarang : PB PERKENI.

Powers A. C. 2001. Diabetes Mellitus. Harrison’s principles of internal medicine. 15th edition. United States of America : The McGraw-Hill Companies. p. 2131.

Prapti utami. 2003. Tanaman obat untuk mengatasi Diabetes Mellitus. Jakarta : Agromedia Pustaka.

P. Wiyono. 1996. Hipoglikemia pada pasien Diabetes Mellitus. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi III. Jakarta : Balai Penerbit FKUI. p. 618.

Russell Mills. 2005. Aging and Diabetes. http://www.delano.com

Sarwono Waspadji. 1996. Pengelolaan farmakologis Diabetes Mellitus yang rasional. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi III. Jakarta : Balai Penerbit FKUI. p. 654.

Savitri Ramaiah. 2003. Terapi baru menyembuhkan Diabetes. Yogyakarta : Diglossia

(26)

53

Setiawan Dalimartha. 2003. Ramuan tradisional untuk pengobatan diabetes mellitus. Jakarta : Penebar Swadaya.

Sherwin R. S. 2004. Diabetes Mellitus. In : Goldman L. , Ausiello D. , editors : Cecil textbook of medicine. 22nd edition. USA : Saunders. p. 1424 – 1427, 1435 – 1437.

Sidartawan Soegondo. 1996. Pengobatan dengan Insulin . Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi III. Jakarta : Balai Penerbit FKUI. p. 657 - 658.

_____. 1999. Mekanisme Komplikasi Diabetes Mellitus. Aspek Ilmu-ilmu dasar pada keadaan klinik. Pertemuan Ilmiah Tahunan IPD FKUI. p. 91 – 97.

Slamet Suyono. 1996. Masalah diabetes di Indonesia. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi III. Jakarta : Balai Penerbit FKUI. p. 576 – 577.

_____. 1996. Diet pada Diabetes. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi III. Jakarta : Balai Penerbit FKUI. p. 632 - 635.

_____. 2003. Patofisiologi Dibetes Mellitus. Penatalaksanaan Diabetes Mellitus Terpadu 2002. Jakarta : Balai penerbit FKUI. p. 7

Snell. 1997. Rongga Abdomen. Anatomi Klinik. Edisi III. Jakarta : EGC. p. 217-42.

Sri Hartini KS Kariadi . 2005. Global Trend In Diabetes Management. Dalam : J. S. Masjhur, S. H. K Kariadi, editor : Form Diabetes Nasional III – 2005. Bandung. Perkumpulan Endokrinologi Indonesia Cabang Bandung. p. 11.

Supartondo. 1996. Ketoasidosis. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Edisi III. Jakarta : Balai Penerbit FKUI. p. 622- 624.

Tony Handoko & B. Suharto. 1995. Insulin, Glukagon dan Anti Diabetik Oral. Farmakologi dan Terapi. Edisi IV. Jakarta. FKUI. p. 467, 469.