ARTIKEL PENELITIAN
1-7 KETEBALAN TUNIKA INTIMA-MEDIA ARTERI KAROTIS PADA DEWASA MUDA Poppy Kristina Sasmita, Herlina Uinarni, Tena Djuartina
8-15 UJI MIKROBIOLOGIS ES BATU KONSUMSI DI KANTIN SEKITAR LINGKUNGAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIKA ATMA JAYA
Yulia Tanti Narwati, Ignatio Rika, Dicky Adi Putra, Maria Clarissa Wiraputranto
16-24 GAMBARAN KADAR KOLESTEROL TOTAL SERUM KARYAWAN RUMAH SAKIT ATMA JAYA DENGAN OBESITAS SENTRAL
Andika Surya Atmadja, Sheella R Bororing, Nanny Djaja
25-32 PENGARUH PENGETAHUAN, SIKAP, DAN PERILAKU IBU TERHADAP KELENGKAPAN IMUNISASI DASAR PADA BAYI DI KECAMATAN PENJARINGAN, JAKARTA
Meiliyana Wijaya, Elsye Angella Wanda, Nelly Tina Widjaja
TINJAUAN PUSTAKA
33-41 POTENSI SEL NK UNTUK IMUNOSURvEILANS KERENTANAN, PROGNOSIS, DAN TINGKAT KEPARAHAN PENYAKIT KRONIS
Daniel Edbert Liang, Yossico Ria Wibowo
42-52 STEM CELL SEBAGAI MODALITAS TERAPI SIROSIS HEPATIS Randy Adiwinata, Ana Lucia Ekowati, Tena Djuartina
53-60 PENGHAMBATAN SPHINGOSINE KINASE 1 PADA PENGOBATAN SEPSIS Sandy Vitria Kurniawan
61-67 PERAN ANGKAK DALAM MENURUNKAN KADAR KOLESTEROL DARAH Riki Tenggara, Alice Angelina, Marissa Gondo Suwito, Andika Surya Atmadja
LAPORAN KASUS
68-81 PENATALAKSANAAN ANESTESI KASUS SINDROM PRUNE-BELLY PADA BAYI PEREMPUAN USIA 6 BULAN DI RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO
Tommy Nugroho Tanumihardja
82-88 SARKOMA STROMA ENDOMETRIUM: SEBUAH LAPORAN KASUS DAN RELEvANSI DIAGNOSTIK IMUNOHISPATOLOGIKNYA
Dyonesia Ary Harjanti, Cyprianus Murtono, Matius Lesmana
PUBLISHED SINCE 2002 February 2013
ebruary 2013
DAMIANUS
Journal of Medicine
STEM CELL SEBAGAI MODALITAS TERAPI SIROSIS HEPATIS
STEM CELL AS MODALITY THERAPY FOR LIVER CIRRHOSIS
Randy Adiwinata1, Ana Lucia Ekowati2, Tena Djuartina3
ARTIKEL TINJAUAN PUSTAKA
1 Fakultas Kedokteran Universitas Katolik Atma Jaya, Jalan Pluit Raya No.2, Jakarta Utara, 14440
2 Departemen Biologi, Fakultas Kedokteran Universitas Katolik Atma Jaya, Jalan Pluit Raya No.2, Jakarta Utara, 14440
3 Departemen Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Katolik Atma Jaya, Jalan Pluit Raya No.2, Jakarta Utara, 14440
Korespondensi:
Randy Adiwinata. Fakultas Kedok-teran Unika Atma Jaya. E-mail: [email protected]
ABSTRACT
Introduction: The most severe stage of chronic liver disease is liver cirrhosis, where the liver has lost its function irreversibly. Although there are many disadvantages, such as limited amount of donors and the possibility of rejection from the recipient, liver transplantation has been the best therapy for liver cirrhosis. These disadvantages encourage experts to search for another possible therapy for liver cirrhosis. Stem cell is a cell that has the ability to differentiate into many kinds of cells and regenerate damaged cells. Stem cell is expected to be the modality therapy for liver cirrhosis replacing liver transplantation for it has the ability to regenerate into new hepatocytes. Researches in the past few years showed that using stem cell on patients with liver cirrhosis was able to repair liver’s function, but consistent result is still not yet found. Therefore, further studies and clinical trials is required to determine the type of stem cell that has the best method and effectiveness in a noninvasive and safe procedure for patients with liver cirrhosis.
Key Words: Liver cirrhosis, repair liver’s function, stem cell therapy
ABSTRAK
Latar Belakang: Kondisi terburuk dari penyakit hepar kronik adalah sirosis hepatis, di mana hepar telah kehilangan fungsinya dan sifatnya irreversible. Transplantasi hepar merupakan terapi terbaik untuk sirosis hepatis, tetapi mempunyai beberapa kekurangan, seperti jumlah donor yang terbatas dan kemungkinan terjadi reaksi penolakan. Hal ini membuat para ahli mencari alternatif lain, yaitu dengan terapi stem cell. Stem cell merupakan sel yang mampu berdiferensiasi menjadi bermacam-macam sel dan melakukan regenerasi pada sel-sel yang rusak. Regenerasi sel hepar yang baru ini diharapkan dapat memperbaiki fungsi hepar. Oleh karena itu, stem cell diharapkan dapat digunakan sebagai terapi alternatif sirosis hepatis menggantikan terapi transplantasi hepar. Hasil penelitian pada beberapa tahun terakhir ini menunjukkan bahwa dengan terapi stem cell pada pasien sirosis hepatis dapat memperbaiki fungsi hepar meskipun belum diperoleh hasil yang konsisten dan maksimal. Oleh karena itu, masih diperlukan penelitan dan uji klinis lebih banyak untuk menentukan jenis stem cell yang paling efektif dan metode yang baik serta tidak invasif untuk mendapatkan sebuah prosedur terapi stem cell yang baku, aman, dan efektif untuk diimplementasikan pada pasien sirosis hepatis.
PENDAHULUAN
Sirosis hepatis adalah penyakit radang yang merusak struktur dan fungsi hepar, serta masih menjadi masalah kesehatan di dunia. Kerusakan terjadi karena perubahan sel-sel hepar menjadi fibrosis dan adanya regenerasi nodular.1 Sirosis
hepatis ditandai dengan tiga karakteristik utama, yaitu: 1) pembentukan fibrosis pada septa yang biasanya bersifat irreversible; 2) pembentukan nodulus parenkimal; dan 3) kerusakan struktur dan fungsi hati.2 Pembentukan fibrosis yang
terus menerus dan tidak diobati secara adekuat akan menyebabkan hepar kehilangan fungsinya, sehingga dapat menimbulkan shunting dan perubahan hemodinamik.3 Sirosis seringkali
disebabkan oleh penyakit hati yang kronis dan konsumsi alkohol yang berlebihan.4
Sirosis hepatis merupakan penyebab kematian ke-10 pada pria dan ke-12 pada wanita di Ameri-ka SeriAmeri-kat pada tahun 2001 dan membunuh sekitar 27.000 orang per tahun.5 Pada tahun
2007, Centers for Disease Controls and
Preven-tions (CDC) mencatat 29.165 orang meninggal
karena penyakit liver kronik dengan crude rate sebesar 9,7. Di Indonesia, secara keseluruhan data prevalensi sirosis hepatis belum ada.6
Transplantasi hepar menjadi pengobatan yang terbaik untuk sirosis hepatis. Namun, jumlah donor yang terbatas terutama di kawasan Asia dan kemungkinan adanya reaksi penolakan imun karena ketidakcocokan secara genetik menjadi kendala dalam melakukan transplantasi hepar. Sekitar 64% dari seluruh resipien akan mengalami reaksi penolakan akut setelah men-jalani operasi transplantasi, serta sekitar 30%
dari resipien akan mengalami reaksi penolakan kronis berupa kerusakan pada struktur biliaris.7-10
Pengembangan terapi stem cell menjadi tantang-an baru bagi dunia kedoktertantang-an untuk mencari pengobatan alternatif sirosis hepatis yang efektif. Penelitian stem cell yang sekarang ini sedang berkembang pesat, diharapkan dapat menjadi suatu harapan baru bagi para penderita sirosis hepatis.11 Stem cell adalah sel yang mempunyai
kemampuan untuk berubah menjadi bermacam-macam sel tubuh pada lingkungan yang sesuai.12
Stem cell diharapkan dapat menggantikan
sel-sel fibrotik dan fungsi hepar dapat pulih kembali seperti semula.13 Stem cell sebelum
dapat diimplementasikan sebagai terapi rutin pada sirosis hepatis, harus menjalani beberapa tahapan uji klinis. Hasil penelitian pada beberapa tahun terakhir ini menunjukkan bahwa dengan terapi stem cell pada pasien sirosis hepatis dapat memperbaiki fungsi hepar meskipun belum konsisten dan maksimal. Ulasan literatur ini bertujuan untuk meneliti pustaka hasil uji klinis
stem cell sebagai terapi sirosis hepatis pada
manusia dari tahun 2005-2012.
Sirosis Hepatis
Sirosis hepatis merupakan tahap akhir dari penyakit hati kronik, yang ditandai dengan keru-sakan struktur hepar yang normal membentuk septa fibrosum. Hal ini membuat hepar kehilang-an kemampukehilang-an fungsionalnya.10
Patogenesis sirosis hepatis merupakan gabung-an dari beberapa proses, seperti kematigabung-an sel hepatoseluler, regenerasi, pembentukan pro-gresif fibrosis, dan perubahan pembuluh darah.
Hepar akan melakukan pembentukan septa fibrosum dan pembentukan nodul pada sel hepar sebagai respons terhadap sel nekrosis. Dalam fibrogenesis, sel stellate, sitokin, proteinase, dan inhibitornya berperan penting dalam mening-katkan produksi jaringan matriks ekstraseluler dan juga menghambat pembuangan jaringan ektraseluler yang berlebihan. Penumpukan jaringan ektraseluler matriks ini menyebabkan pertukaran yang terjadi di celah disse menjadi menurun. Pada pasien sirosis hepatis, produksi jaringan matriks ekstraseluler yang berlebihan tidak diimbangi dengan degradasi yang cukup.2,10
Pengobatan sirosis hepatis dilihat dari sebab dan derajat keparahan dari penyakit. Penggu-naan antiviral menjadi penting bagi sirosis yang disebabkan oleh virus hepatitis B dan C. Peng-gunaan kortikosteroid diperlukan bagi hepatitis autoimun. Apabila sirosis sudah merusak hepar dan menyebabkan kegagalan hepar, maka transplantasi hepar menjadi satu-satunya pilihan terapi. Akan tetapi, tindakan transplantasi pada pasien sirosis hepatis membawa risiko tinggi dan tingkat mortalitas yang tinggi.4,10
Stem Cell
Stem cell merupakan suatu sel yang belum
berdiferensiasi dan mempunyai kemampuan ber-diferensiasi menjadi sel lain, serta memperbarui dirinya sendiri.12
Stem cell berdasarkan kemampuan
berdiferensi-asinya dapat dibagi menjadi: 1) Pluripotent stem
cell: stem cell yang mempunyai kemampuan
untuk berdiferensiasi menjadi bermacam-macam
sel yang berasal dari tiga lapisan embrionik (en-doderm, mesoderm, dan ektoderm) akan tetapi tidak dapat menjadi sel ekstraembrionik, seperti plasenta. 2) Multipotent stem cell: suatu stem cell yang mempunyai kemampuan untuk berdiferen-siasi menjadi beberapa jenis sel yang berbeda.
Stem cell ini hanya akan menjadi sel-sel yang
masih merupakan garis diferensiasinya. Contoh
multipotent stem cell ini adalah blood stem cell.
3) Unipotent stem cell: stem cell yang hanya dapat berdiferensiasi menjadi satu sel spesifik dan mampu membuat duplikat dari sel itu sendiri. Contoh dari unipotent stem cell adalah stem
cell otot. 4) Totipotent stem cell: stem cell yang
mempunyai kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi semua jenis sel dalam tubuh. Contoh sel totipotent ini adalah zigot. 13,14
Terdapat dua jenis stem cell bila dilihat dari asal-nya, yaitu: 1) Stem cell embrionik yang merupakan
stem cell pluripotent, berasal dari bagian dalam
sel embrio tahap awal/blastokista (pada embrio usia 5-6 hari). Stem cell embrionik dapat berubah menjadi berbagai macam sel dengan memberikan keadaan lingkungan yang sesuai dengan kebutuh-an sel tersebut untuk berdiferensiasi menjadi sel yang kita inginkan.13,15 2) Adult Stem Cell: sel yang
belum terdiferensiasi yang dapat ditemukan di an-tara sel-sel yang sudah berdiferensiasi (di dalam organ atau jaringan), serta mempunyai kemampuan memperbarui diri dan berdiferensiasi. Tugas utama dari adult stem cell ini adalah untuk memperbaiki jaringan tempat mereka ditemukan. Sekarang ini
adult stem cell sering juga disebut sebagai stem cell
somatik. Contoh stem cell somatik adalah stem cell
PEMBAHASAN
Perkembangan Terapi Stem Cell pada Sirosis Hepatis
Penelitian stem cell sebagai terapi sirosis hepatis sekarang ini sudah mengalami banyak kema-juan. Penelitian-penelitian perkembangan stem
cell yang dahulu lebih banyak dilakukan dalam
skala in vitro sekarang sudah banyak penelitian dengan melakukan uji klinis stem cell pada model hewan dan manusia. Pilihan jenis stem cell untuk terapi sirosis hepatis pun beragam, mulai dari sel embrionik, adult stem cell, sel hematopoietik, dan lain-lain. Memang kemampuan diferensiasi dari sel embrionik tidak perlu diragukan lagi, akan tetapi masalah etika menjadi suatu pertimbangan tersendiri ketika akan melakukan penelitian. Oleh karena itu, sekarang ini penelitian stem cell lebih difokuskan pada adult stem cell.17
Uji Stem cell pada Skala in Vitro
Uji stem cell secara in vitro telah dilakukan pada tahun 2007. Telah ditemukan metode yang efisien dalam menginduksi stem cell agar berdiferensiasi menjadi sel hepatosit. Metode ini meliputi 3 tahapan, yaitu pertama-tama stem cell embrionik diinduksi dengan activin A selama 3 hari agar terjadi proses diferensiasi menjadi sel endoderm, sel endoderm yang telah terbentuk lalu diinduksi selama 5 hari dengan fibroblast
growth factor-4 (FGF-4), dan bone morphoge-netic protein-2 (BMP-2) agar berdiferensiasi
menjadi sel hepatosit lalu sel hepatosit tersebut dikultur untuk menunggu proses maturasi dari sel tersebut. Dengan tiga tahapan tersebut akan didapatkan sel hepatosit yang fungsional.18
Uji Klinis pada Hewan
Penelitian pada hewan pertama kali dilakukan pada tahun 1999, saat ditemukannya populasi sel hepatosit yang sedang beregenerasi pada hepar tikus yang mengalami fibrosis; setelah di-lakukan transplantasi stem cell sumsum tulang.19
Dalam proses transplantasi tersebut ditemukan bahwa HGF, MMP-9, dan SDF-1(stromal
cell-derivied factor-1) berperan penting dalam proses signaling untuk penarikan stem cell hematopoi-etik dan membentuk koloni.20 Pada tahun 2007,
transfusi sel sumsum tulang belakang pada tikus dengan sirosis hepatis diperoleh hasil berupa pengurangan fibrosis pada hepar.21
Transplan-tasi stem cell untuk sirosis hepatis lebih baik dilakukan secara intravena daripada secara intrasplenik.22 Penggunaan induced pluriotent
stem cell (iPS) yang berasal dari tubuh individu
sendiri memiliki kelebihan karena mempunyai kemampuan diferensiasi dan proliferasi yang baik menjadi sel hepatosit dan tidak memerlukan bantuan obat imunosupresan.23
Uji Klinis pada Manusia
Penggunaan stem cell sebagai terapi sirosis hepatis dilakukan pertama kali pada tahun 2005. Pemberian transfusi CD133+ yang merupakan derivat sumsum tulang belakang dan bersifat autolog pada 3 orang pasien yang mengalami malignansi dan menjalani hepatektomi, menun-jukkan hasil laju pertumbuhan yang lebih cepat pada lobus hepar tersebut.24
Kombinasi injeksi sel CD34+ autolog dan
granu-locyte colony-stimulating factor (G-CSF) yang
hepar yang mengalami kerusakan, menjadi suatu teknik yang ditoleransi dengan baik oleh pasien dan tidak ditemukan adanya komplikasi.25
Salama et al., melakukan penelitian yang meli-batkan 140 pasien dengan penyakit hepar sta-dium akhir. 140 pasien tersebut dibagi menjadi 2 grup. Grup 1, terdiri dari 90 pasien, mendapatkan suntikan G-CSF secara subkutan selama 5 hari dan kemudian diberikan transfusi CD34+ dan CD133+ melalui vena porta dengan bantuan USG. Grup 2, terdiri dari 50 pasien, mendapat suntikan aqua destilata serta pengobatan hepar konvensional. Grup 2 bersifat sebagai kontrol. Hasil yang diperoleh adalah 54,5% pasien grup 1 mengalami perbaikan nilai transaminase he-par dan perbaikan dari fungsi sintesis albumin, sedangkan pada grup kontrol tidak terdapat perbaikan yang bermakna.26
Pada pemberian sel mononuklear saja (CD34+, CD45+, c-kit+) tanpa tambahan G-CSF melalui vena perifer juga memberikan hasil perbaikan berupa peningkatan nilai Child-pugh, kadar se-rum albumin dan protein total.27
Penelitian lain pada tahun 2007 menunjukan cara yang efektif, yaitu dengan pemberian sel mononuklear melalui arteri hepatika meng-gunakan teknik embolisasi. Setelah 4 bulan perlakuan, didapatkan perbaikan kadar bilirubin, INR (international normalized ratio) dan kadar albumin serum serta tidak ditemukan adanya komplikasi.28 Namun, peneliti lainnya pada tahun
yang sama mengungkapkan bahwa transfusi
stem cell CD34+ melalui arteri hepatika tidak
aman pada pasien sirosis hepatis yang tidak terkompensasi, karena banyaknya efek samping yang ditimbulkan pada 4 pasien yang menjalani
terapi.29
Pemberian kombinasi embolisasi vena porta dan transfusi stem cell CD133+ pada pasien sirosis hepatis menunjukkan peningkatan volume he-par dan kecepatan regenerasi hehe-par yang lebih tinggi bila dibandingkan dengan yang hanya mendapatkan embolisasi vena porta saja.30
Keamanan penggunaan stem cell, seperti adanya risiko terbentuknya tumor baru menjadi perhatian bagi para peneliti. Akan tetapi, pada penelitian Levicar et al., yang telah melakukan transfusi stem cell sumsum tulang belakang pada kelima pasien dengan penyakit hepar kronik, tidak ditemukan adanya komplikasi dan efek samping maupun adanya perkembangan tumor setelah 12-18 bulan pemantauan.31 Pada
penelitian lain yang melakukan pemantauan hingga 24 bulan pascatransfusi sel sumsum tulang belakang autolog (CD133+) dengan transfusi sel mononuklear pada 6 pasien dengan penyakit sirosis. Setelah transfusi ditemukan adanya demam (37,6-38,3°C) pada semua pasien dalam 24 jam pertama, namun setelah itu tidak ditemukan adanya efek samping, meskipun terdapat 1 pasien meninggal karena perdarahan varises esofagus setelah 14 minggu pascatransfusi.32 Menurut sebuah penelitian
mengenai efek jangka panjang (11-26 tahun) pada 44 pasangan resipien dan donor stem cell allogenik. Hasil penelitian tersebut menemukan pada resipien memiliki kemungkinan risiko kardiovaskular yang lebih besar, penurunan fungsi organ lain, dan terjadinya
graft-versus-host disease kronik yang ditunjukkan dari
peningkatan C-reactive protein. Meskipun demikian, signifikansi klinis dari hasil penemuan
yang mendapat stem cell, terdapat perbaikan asites, edema ekstremitas bawah, kadar albu-min serum, skor MELD, dan skor Child pugh. Tidak ditemukan perbedaan antara pemberian intrahepatik dan intrasplenika.36
Penelitian lain melibatkan 527 pasien yang mengalami kegagalan fungsi hepar karena virus hepatitis B. Sebanyak 422 pasien diberi trans-fusi stem cell mesenchymal autolog (grup 1), sedangkan 105 pasien dijadikan kontrol (grup 2). Dalam jangka pendek (1-48 minggu observasi), terdapat perbaikan yang bermakna pada nilai albumin serum, total bilirubin, waktu protrombin, dan skor MELD pada grup yang mendapatkan transfusi, namun tidak ditemukan perbedaan nilai SGPT di antara kedua grup tersebut. Pada observasi jangka panjang (sampai 192 minggu) juga tidak terdapat perbedaan bermakna pada nilai SGPT antara kedua grup, namun ada perbaikan bermakna nilai serum albumin, total bilirubin, dan waktu protrombin pada grup 1. Grup 1 mempunyai survival rate yang lebih baik dibanding grup 2. Pada grup 1 ada satu pasien yang mengalami hepatoseluler karsinoma, dan pada grup 2 ada sembilan pasien.37 Penelitian
Kharaziha et al., pada 8 pasien sirosis karena berbagai sebab (4 hepatitis B, 1 hepatitis C, 1 alkoholik, dan 2 kriptogenik) dengan menyunti-kan sekitar 3x107-5x107 stem cell mesenkimal; menunjukkan hasil perbaikan fungsi hepar yang ditandai oleh perbaikan skor MELD, nilai albu-min, dan bilirubin. Dengan demikian, terapi stem
cell dapat digunakan pada pasien sirosis hepatis
karena berbagai faktor penyebab.38
Berbagai penelitian di atas menunjukkan keber-hasilan terapi stem cell pada pasien sirosis hepa-ini masih perlu dikaji lebih lanjut.33
Transfusi stem cell dapat juga digunakan se-bagai terapi adjuvan pada pasien-pasien yang akan menjalani operasi reseksi hepar. Sepu-luh pasien mengalami perbaikan fungsi hepar yang signifikan dan tidak terdapat komplikasi pascaope rasi setelah mendapatkan transfusi
stem cell sebelum operasi.34
Beberapa uji klinis pada pasien sirosis hepatis dengan penyebab yang spesifik seperti infeksi virus telah dilakukan, di antaranya penelitian yang melibatkan 25 pasien yang terinfeksi virus hepatitis C kronik dengan nilai MELD (Model
for End Stage Liver Disease) lebih dari 12.
Perlakuannya adalah perbandingan terapi de-ngan sel mesenkimal dan konvensional serta perbandingan terapi sel mesenkimal yang telah berdiferensiasi dan yang belum. Hasil uji klinis menunjukkan perbaikan kadar albumin serum, konsentrasi protrombin, penurunan nilai bilirubin, serta skor MELD pada terapi sel mesenkimal dibandingkan dengan terapi konvensional. Na-mun, tidak didapatkan perbedaan hasil yang ber-makna antara pasien yang mendapat terapi sel mesenkimal yang sudah berdiferensiasi terhadap sel mesenkimal yang belum berdiferensiasi.35
Uji klinis lainnya terhadap 40 pasien yang meng-alami kegagalan fungsi hepar oleh karena virus hepatitis C telah dilakukan oleh Amer et al., Stem
cell diperoleh dengan cara mengaspirasi sekitar
120 ml sel mesenkimal dari krista iliaka, kemu-dian dikultur dan ditambahkan hepatic growth
factor (HGF). Sel tersebut diberikan secara
intrahepatik dan intrasplenika masing-masing kepada 10 pasien dan 20 pasien lainnya diberi-kan pengobatan secara konvensional. Pada grup
tis. Kim et al., melaporkan hal yang berbeda. Transfusi stem cell sumsum tulang pada pasien dengan sirosis hepatis tidak memperbaiki nilai MELD, kadar bilirubin, stadium sirosis hepatis, dan SGPT serta struktur hepar kembali lagi
se-perti awal setelah 6 bulan (dengan pemeriksaan histopatologis), meskipun terjadi perbaikan kadar albumin, kadar kualitas hidup, nilai kolesterol, dan skor Child Pugh.39 Hal ini menunjukkan
bahwa dengan terapi Stem cell pada pasien
Tabel-1 Daftar penelitian uji klinis stem cell sebagai terapi sirosis hepatis pada manusia
Tahun Nama peneliti Subjek
penelitian
Hasil
2005 am Esch et al.24 3 pasien Peningkatan 2,5 kali peningkatan laju regenerasi pada segmen kiri hepar
2006 Gordon et al.25 5 pasien Perbaikan nilai serum bilirubin dan albumin dalam 3 pasien
2006 Terai et al.27 9 pasien Perbaikan nilai Child-Pugh dan albumin
2007 Lyra et al.28 10 pasien Perbaikan nilai Child-Pugh, albumin, dan bilirubin
2007 Mohamadnejad et
al.29 4 pasien 2 pasien mengalami perbaikan. 1 pasien terjadi perburukan nilai MELD. 1 pasien mengalami nefropati. Transfusi melalui arteri hepa-tika tidak aman. Penelitian dihenhepa-tikan
2007 Mohamadnejad et
al.11 4 pasien 2 pasien mengalami perbaikan nilai MELD
2007 Fürst et al.30 13 pasien Peningkatan laju regenerasi hepar. Kombinasi embolisasi vena porta dan transfusi stem cell merupakan prosedur terapi yang efektif
2008 Levicar et al.31 5 pasien Terdapat 4 pasien mengalami perbaikan fungsi hepar. Tidak ditemu-kan efek samping dengan follow up 12-18 bulan.
2009 Ismail et al.34 20 pasien Transfusi stem cell meningkatkan hasil operasi reseksi hepar dan dapat dipertimbangkan sebagai terapi ajuvan.
2009 Kharaziha et al.38 8 pasien Observasi 24 minggu: perbaikan skor MELD, kreatinin, albumin, bili-rubin. Tidak tampak efek samping
2010 Salama et al.26 140 pasien 49 pasien menunjukkan perbaikan enzim hepar dan fungsi sintesis.
Stem cell dapat digunakan sebagai terapi suportif untuk penyakit
he-par tahap akhir.
2010 Kim et al.39 10 pasien Perbaikan kadar albumin, kualitas hidup, skor Child Pugh. Tidak ter-dapat perbaikan skor MELD, bilirubin, stadium sirosis. Terjadi pening-katan volume regenerasi hepar. Pembentukan sel progenitor kembali seperti awal setelah 6 bulan.
2010 Rovo et al.33 44 pasang donor dan resipien
Pada jangka panjang (11-26 tahun), resipien mempunyai kemungkin-an risiko kelainkemungkin-an kardiovaskular dkemungkin-an graft versus host disease.
2011 Peng et al.37 527 pasien Observasi 1-48 minggu: tidak ada perbaikan nilai SGPT. Perbaikan albumin, bilirubin, skor MELD
Observasi 192 minggu: tidak ada perbaikan nilai SGPT. Perbaikan albumin, bilirubin, skor MELD
Terdapat 1 pasien mengalami karsinoma hepatoseluler
2011 Nikeghbalian et
al.32 6 pasien Observasi 24 bulan: tidak ada perbaikan nilai SGPT, SGOT, albumin, INR, skor MELD. Terdapat 1 pasien meninggal karena varises esofa-gus
2011 Amer et al.36 40 pasien Perbaikan asites, edema ekstremitas bawah, albumin, skor MELD, skor Child Pugh. Tidak ada perbedaan pemberian melalui intrahepa-tik dan intrasplenika
2012 El-Ansary
et al.35
25 pasien 15 pasien didapatkan perbaikan fungsi hepar, penurunan nilai biliru-bin, serta perbaikan nilai MELD.
sirosis hepatis dapat memperbaiki fungsi hepar meskipun belum diperoleh hasil yang konsisten dan maksimal.
Penelitian-penelitian mengenai uji klinis stem
cell pada manusia secara ringkas dapat dilihat
pada tabel 1.
KESIMPULAN
Penelitian tentang stem cell untuk terapi sirosis hepatis sekarang ini sudah sangat maju diban-dingkan dengan 10 tahun yang lalu. Uji klinis
stem cell pada manusia memperlihatkan hasil
yang baik meskipun sebagian hasil tersebut belum konsisten dan maksimal. Masih terdapat beberapa kendala yang perlu diatasi sebelum
stem cell dapat digunakan sebagai terapi
al-ternatif sirosis hepatis, yaitu: 1) belum dapat ditentukan jenis stem cell yang terbaik sebagai bahan transplantasi; 2) belum ditemukan cara yang paling efektif untuk melakukan transplan-tasi sel hepatosit yang sudah diinduksi pada pasien sirosis hepatis; 3) masih sedikit uji klinis pada manusia yang melakukan follow up jangka panjang, sebagian besar uji klinis hanya melihat efek jangka pendek dari hasil terapi dan tidak dilakukan follow up beberapa tahun setelahnya; 4) sebagian besar uji klinis yang telah dilakukan menggunakan jumlah sampel yang sedikit. Masih diperlukan lebih banyak penelitian dan uji klinis terapi stem cell pada pasien sirosis hepatis untuk memperoleh kepastian keamanan dan tingkat keberhasilan yang signifikan. Dengan demikian, diharapkan dapat ditetapkan sebuah prosedur baku untuk terapi stem cell pada pasien sirosis hepatis.
DAFTAR PUSTAKA
1. McCance KL, Huether SE, editors. Patho-physiology: The biologic basis for disease in adults and children. 6th ed. USA: Mosby; 2009.
2. Kumar V, Fausto N, Abbas A. Robbins & Cotran pathologic basis of disease. 7th ed. Pennsylvania: Saunders; 2004.
3. Monga SP. Molecular pathology of liver dis-eases. USA: Springer; 2011
4. Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Loscalzo J. Harrison’s principles of internal medicine: volumes 1 and 2. 18th ed. New York: McGraw-Hill Professional; 2011.
5. Anderson RN, Smith BL. Deaths: lead-ing causes for 2001. Natl Vital Stat Rep. 2003;52(9):1–85.
6. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editor. Buku ajar ilmu penyakit dalam, Jilid 1. Jakarta: Interna Publishing; 2009.
7. Dalgetty DM, Medine CN, Iredale JP, Hay DC. Progress and future challenges in stem cell-derived liver technologies. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009;297(2):G241–248.
8. Liu CL, Fan ST. Adult-to-adult live-donor liver transplantation: the current status. J Hepa-tobiliary Pancreat Surg. 2006;13(2):110–6. 9. Chinen J, Buckley RH. Transplantation im-munology: solid organ and bone marrow. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 Suppl 2):S324–335.
10. Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver & biliary system. 11th ed. USA: Wiley-Black-well; 2002.
11. Mohamadnejad M, Alimoghaddam K, Mohyeddin-Bonab M, Bagheri M, Bashtar M, Ghanaati H, et al. Phase 1 trial of autolo-gous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with decompen-sated liver cirrhosis. Arch Iran Med. 2007 ;10(4):459–66.
12. Bethesda. Stem Cell Basics: Introduction. What are stem cells, and why are they im-portant? National Institutes of Health [serial online]. 2002 [cited 30 juni 2011]. Available from: http://stemcells.nih.gov/info/basics/ pages/basics1.aspx.
13. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Rob-erts K, Walter P. Molecular biology of the cell. 5th ed. New York Garland Science; 2007. 14. Leeb C, Jurga M, McGuckin C, Moriggl
R, Kenner L. Promising new sources for pluripotent stem cells. Stem Cell Rev. 2010;6(1):15–26.
15. Darnell JE, Lodish H, Berk A, Zipursky L, Matsudaira P, Baltimore D. Molecular cell biology. 5th ed. W.H.Freeman & Co Ltd; 2004.
16. Rodgerson D, Harris A. A Comparison of stem cells for therapeutic use. Stem Cell Rev. 2011;7(4):782–96.
17. Levicar N, Dimarakis I, Flores C, Tracey J, Gordon MY, Habib NA. Stem cells as a treat-ment for chronic liver disease and diabetes. Handb Exp Pharmacol. 2007;(180):243–62. 18. Cai J, Zhao Y, Liu Y, Ye F, Song Z, Qin H, et al. Directed differentiation of human embry-onic stem cells into functional hepatic cells. Hepatology. 2007;45(5):1229–39.
19. Petersen BE, Bowen WC, Patrene KD, Mars
WM, Sullivan AK, Murase N, et al. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells. Science. 1999;284(5417):1168–70. 20. Kollet O, Shivtiel S, Chen Y-Q, Suriawinata J,
Thung SN, Dabeva MD, et al. HGF, SDF-1, and MMP-9 are involved in stress-induced human CD34+ stem cell recruitment to the liver. J Clin Invest. 2003;112(2):160–9. 21. Sakaida I. Liver regeneration with the
resolu-tion of fibrosis by bone marrow cell infusion therapy. New Frontiers in Regenerative Medicine. 2007.
22. Kuo TK, Hung S-P, Chuang C-H, Chen C-T, Shih Y-RV, Fang S-CY, et al. Stem cell therapy for liver disease: parameters gov-erning the success of using bone marrow mesenchymal stem cells. Gastroenterology. 2008;134(7):2111–2121, 2121.e1–3.
23. Espejel S, Roll GR, McLaughlin KJ, Lee AY, Zhang JY, Laird DJ, et al. Induced plu-ripotent stem cell–derived hepatocytes have the functional and proliferative capabilities needed for liver regeneration in mice. J Clin Invest. 2010;120(9):3120–6.
24. am Esch JS 2nd, Knoefel WT, Klein M, Ghodsizad A, Fuerst G, Poll LW et al. Portal application of autologous CD133+ bone marrow cells to the liver: a novel concept to support hepatic regeneration. Stem Cells. 2005;23(4):463–70.
25. Gordon MY, Levicar N, Pai M, Bachellier P, Dimarakis I, Al-Allaf F, et al. Characterization and clinical application of human CD34+ stem/progenitor cell populations mobilized into the blood by granulocyte colony-stimu-lating factor. Stem Cells. 2006;24(7):1822– 30.
26. Salama H, Zekri A-RN, Bahnassy AA, Medhat E, Halim HA, Ahmed OS, et al. Autologous CD34+ and CD133+ stem cells transplantation in patients with end stage liver disease. World J Gastroenterol. 2010;16(42):5297–305.
27. Terai S, Ishikawa T, Omori K, Aoyama K, Marumoto Y, Urata Y, et al. Improved liver function in patients with liver cirrhosis af-ter autologous bone marrow cell infusion therapy. Stem Cells. 2006;24(10):2292–8. 28. Lyra AC, Soares MBP, da Silva LFM, Fortes
MF, Silva AGP, Mota AC de A, et al. Feasi-bility and safety of autologous bone marrow mononuclear cell transplantation in patients with advanced chronic liver disease. World J Gastroenterol. 2007;13(7):1067–73. 29. Mohamadnejad M, Namiri M, Bagheri M,
Hashemi SM, Ghanaati H, Zare Mehrjardi N, et al. Phase 1 human trial of autologous bone marrow-hematopoietic stem cell transplantation in patients with decom-pensated cirrhosis. World J Gastroenterol. 2007;13(24):3359–63.
30. Fürst G, Schulte am Esch J, Poll LW, Hosch SB, Fritz LB, Klein M, et al. Portal vein embo-lization and autologous CD133+ bone mar-row stem cells for liver regeneration: initial experience. Radiology. 2007;243(1):171–9. 31. Levicar N, Pai M, Habib NA, Tait P, Jiao LR, Marley SB, et al. Long-term clinical results of autologous infusion of mobilized adult bone marrow derived CD34+ cells in patients with chronic liver disease. Cell Prolif. 2008;41 Suppl 1:115–25.
32. Nikeghbalian S, Pournasr B, Aghdami N, Rasekhi A, Geramizadeh B, Hosseini-Asl
SMK, et al. Autologous transplantation of bone marrow-derived mononuclear and CD133+ cells in patients with decompensat-ed cirrhosis. Iranian Mdecompensat-edicine. 2011;14(1): 12-7.
33. Rovó A, Daikeler T, Halter J, Heim D, Tsa-kiris DA, Stern M, et al. Late altered organ function in very long-term survivors after allogeneic hematopoietic stem cell trans-plantation: a paired comparison with their HLA-identical sibling donor. Haematologica. 2011;96(1):150–5.
34. Ismail A, Fouad O, Abdelnasser A, Chowd-hury A, Selim A. Stem cell therapy improves the outcome of liver resection in cirrhotics. J Gastrointest Cancer. 2010;41(1):17–23. 35. El-Ansary M, Abdel-Aziz I, Mogawer S,
Abdel-Hamid S, Hammam O, Teaema S, et al. Phase II trial: Undifferentiated versus differentiated autologous mesenchymal stem cells transplantation in Egyptian patients with HCV induced liver cirrhosis. Stem Cell Rev. 2012;8(3):972–81.
36. Amer M-EM, El-Sayed SZ, El-Kheir WA, Gabr H, Gomaa AA, El-Noomani N, et al. Clinical and laboratory evaluation of patients with end-stage liver celzl failure injected with bone marrow-derived hepatocyte-like cells. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011;23(10):936–41. 37. Peng L, Xie D, Lin B-L, Liu J, Zhu H, Xie C,
et al. Autologous bone marrow mesenchy-mal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: short-term and long-term outcomes. Hepatology. 2011;54(3):820–8.
38. Kharaziha P, Hellström PM, Noorinayer B, Farzaneh F, Aghajani K, Jafari F, et al.
Im-provement of liver function in liver cirrhosis patients after autologous mesenchymal stem cell injection: a phase I-II clinical trial. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21(10):1199– 205.
39. Kim JK, Park YN, Kim JS, Park M-S, Paik YH, Seok J-Y, et al. Autologous bone marrow in-fusion activates the progenitor cell compart-ment in patients with advanced liver cirrho-sis. Cell Transplant. 2010;19(10):1237–46.
