2.1. Preeklampsia
Preeklampsia dilaporkan masih menjadi masalah utama ibu hamil di Indonesia dan dapat mengancam keselamatan ibu dan janin. Kondisi tersebut jelas berperan dalam tingginya AKI dan AKB di Indonesia.1 Insiden preeklampsia di Indonesia diperkirakan 3,4%–8,5%,4 berdasarkan Girsang ES (2004) insiden preeklampsia berat sebesar 5,94%, eklampsia 1,07%,
angka kematian ibu pada preeklampsia sebesar 2,72% dan pada eklampsia 9,09%, angka kematian perinatal 10,19% pada preeklampsia berat.11 Meskipun kejadian cukup tinggi, etiologi yang mendasari preeklampsia
masih belum pasti,Ada banyak teori tentang etiologi dan patogenesis preeklampsia termasuk disfungsi endotel, inflamasi dan angiogenesis.2
Preeklampsia adalah salah satu kondisi patologis spesifik kehamilan yang ditandai dengan hipertensi dan proteinuria pada umur kehamilan 20 minggu atau lebih. Sebagai batasan yang disebut hipertensi dalam
kehamilan menurut The Working Group Report and High Blood Pressure in Pregnancy (2000) adalah kenaikan tekanan darah diastolik ≥90 mmHg dan
tekanan sistolik ≥140 mmHg pada dua kali pemeriksaan yang berjarak 4 jam
atau lebih dan proteinuria, jika dijumpai protein dalam urin melebihi 0,3
gram/24 jam atau dengan pemeriksaan kualitatif minimal positif satu (+).11
Kriteria diagnosis untuk preeklampsia berat menurut Working Group (2000) adalah apabila terdapat peningkatan tekanan darah ≥160/110 mmHg
pada 2 kali pengukuran dengan jarak minimal 6 jam dan diukur saat pasien
bed rest dengan proteinuria ≥5 gr dalam 24 jam pada urin tampung atau
≥positif 3 dengan dipstik pada 2 contoh urin yang diambil secara acak,
(urin output <500 ml/24 jam), gangguan visual, edema pulmo, nyeri
epigastrium, gangguan fungsi hepar, trombositopenia, dan janin tumbuh lambat.11
Beberapa faktor risiko yang meningkatkan kejadian preeklamspsia
antara lain: penyakit vaskuler maternal, penyakit autoimun, diabetes mellitus, primigravida, dan kehamilan ganda. Meskipun etiologi pasti masih harus
diteliti, semuanya berhubungan dengan adanya disfungsi endotel. Oleh karenanya diduga respon inflamasi yang berlebihan dari maternal menyebabkan gangguan invasi trophoblas dengan remodeling arteri spiralis
yang tidak sempurna dan berakibat kenaikan resistensi pembuluh darah dan penurunan perfusi plasenta. Akibatnya terjadi hipoksia plasenta dan infark
serta keluarnya sitokin pro inflamasi dan fragmen-fragmen plasenta ke dalam sirkulasi maternal yang akibatnya terjadi kerusakan endotel vaskuler
dan timbul manifestasi klinis preeklampsia.12
2.1.1. Etiologi dan Patogenesis Preeklampsia
Etiopatologi dari preeklamsi masih dalam dalam penelitian yang lebih
lanjut.sampai saat ini teori paling banyak di anut adalah adanya defek dalam proses tranplantasi.7 Patogenesis terjadinya preeklampsia merupkan proses yang komplek yang melibatkan faktor genetik , imunologis, dan faktor lingkungan yang saling berinterkasi. Patogenesis preeklampsia dikenal terjadi dalam dua tahap. Tahap pertama merupakan tahap yang
asimptomatis yang diperankan oleh perkembangan plasenta yang abnormal pada trimester pertama kehamilan sehingga menyebabkan insufisiensi
pada sirkulasi maternal. Proses ini berlanjut pada tahap kedua dimana
timbul manifestasi klinis hipertensi, gangguan fungsi ginjal, dan proteinuria dan berisiko terjadinya HELLP sindrom, eklampsia, dan kerusakan organ
lainya.13 Tahapan terjadinya gambaran klinis preeklampsia yaitu:
Gambar 1. Skema teori sindrom preeklampsia terdiri dari 2 tahap.14
TAHAP I ( proses pembentukan plasenta yang terjadi abnormal )
maternal yang pada akhirnya menimbulkan tanda dan gejala preeklampsia.
Beberapa produk ‘toksin’ yang dilepaskan plasenta meliputi sitokin, fak
tor-faktor antiangiogenik, syncytiotrophoblas microparticles (STBM), dan produk
bentukan darah yang diaktifkan di ruang intervillus.15
Pada pemeriksaan patologi anatomi pada plasenta dari kehamilan dengan preeklampsia menunjukan infark dan proses penyempitan serta
sklerosis dari arteri dan arteriol dengan karakteristik berkurangnya invasi endovaskuler sitotrophoblas dan remodeling arteri spiralis yang tidak
sempurna.15
TAHAP II (sindrom klinis maternal)
Pembentukan plasenta yang abnormal sebagai hasil kegagalan
trophoblas mengadakan remodeling pada arteri spiralis menyebabkan dilepaskannya faktor-faktor pada plasenta ke sirkulasi maternal sehingga
timbul tanda dan gejala klinis preeklampsia. Semua gejala klinis preeklampsia akibat glomerular endotheliosis, peningkatan permeabilitas vaskuler dan respon inflamasi sistemik yang berakibat pada kegagalan
organ target dan hipoperfusi. Gejala klinis ini muncul pada usia kehamilan diatas 20 minggu.15
Awal perkembangan pada manusia, trophoblas merupakan sel
pertama yang berdiferensiasi pada stadium blastosit yaitu 6 hari setelah konsepsi. Trophoblas mengadakan diferensiasi menjadi dua bentuk yang berbeda yaitu vilus dan ektravilus. Vilus trophoblas merupakan bagian dari
mononuklear sitotrophoblas yang berproliferasi dan menyatu membentuk
sinsitiotrophoblas yang merupakan lapisan kedua dari trophoblas dan
berhubungan langsung dengan sirkulasi maternal. Sinsitiotrophoblas tidak memiliki kemampuan untuk berproliferasi sehingga tergantung pada pada
villus trophoblas untuk tumbuh dan berkembang. Ekstravilustrophoblas
merupakan populasi khusus dari trophoblas yang memiliki kemampuan
menginvasi desidua dan remodeling pembuluh darah uterus untuk
mempertahankan aliran darah yang adekuat untuk fetus. Ekstravilus trophoblas dapat dibedakan menjadi dua yaitu interstitial dan endovaskular.
Interstitial trophoblas menginvasi interstisium atau dinding uterus, endovaskuler trophoblas menginfiltrasi dan mengadakan transformasi arteri
spiralis sehingga meningkatkan aliran darah ke plasenta. 16
Ketika permukaan sitotrophoblas berhubungan dengan arteri spiralis,
sel trophoblas masuk ke dalam lumen dimana mereka membentuk
hubungan intraluminer. Endovaskuler trophoblas menggantikan endotel
arteri spiralis dan menginvasi tunika media yang menyebabkan destruksi
pada lapisan elastika, muskularis, dan jaringan neural. Trophoblas sel
menjadi berhubungan dengan dinding pembuluh darah dan pada akhirnya lapisan endotel direkonstruksi. Endovaskuler sitotophoblast secara normal merubah bentuk fenotip reseptor adhesinya sedemikian rupa menyerupai sel
mengurangi resistensi pembuluh darah arteri dan hilangnya kontrol
vasomotor pembuluh darah maternal yang membuat peningkatan suplai darah untuk perkembangan fetus.16
Pada preeklampsia terjadi kegagalan sitotrophoblas merubah fenotip
vaskuler adhesinya sehingga gagal mengadakan remodeling arteri spiralis
sehingga terjadi gangguan sirkulasi uteroplasenter yang menyebabkan
berkurangnya aliran darah plasenta yang menyebabkan iskemia pada plasenta. Adanya iskemia ini selanjutnya menyebabkan terjadinya kerusakan
endotel vaskuler secara sistemik sehingga menimbukan klinis
preeklampsia.16
2.1.2. Plasenta sebagai Sumber Terjadinya Preeklampsia
Plasenta merupakan regulator yang penting pada perkembangan embrio dan fetus. Perkembangan plasenta yang normal tergantung dari diferensiasi dan invasi dari trophoblas yang merupakan komponen sel utama
dari plasenta yang berasal dari trofoektoderm blastosit pada awal
kehamilan.12
Hipotesis yang menerangkan plasenta sebagai sumber dan timbulnya gejala klinis preeklampsia didapatkan dari temuan bahwa pada preeklampsia terjadi gangguan pada trophoblas ekstravillus dimana trophoblas ektravillus
gagal secara adekuat mengadakan remodeling arteri spiralis, adanya penurunan aliran darah meternal pada ruang intervilli, adanya hipoksia pada
plasenta yang merusak villus trophoblas dan dikeluarkanya
maternal dan menimbulkan respon inflamasi maternal shingga menimbulkan
gejala klinis preeklampsia.12
Konsep tentang plasenta sebagai sumber terjadinya preeklampsia dimulai dengan kegagalan trophoblas mengadakan transformasi arteri
spiralis diikuti dengan perubahan pada villous trophoblas dan pengeluaran meterialnya ke dalam sirkulasi maternal. Kegagalan transformasi arteri
spiralis menyebabkan berkurangnya diameter pembuluh darah dan mempengaruhi volume darah yang menuju ruang intervilli. Menurunnya
perfusi plasenta disebabkan kegagalan arteri spiralis maternal mensuplai
ruang intervillus untuk menjalankan remodeling vaskuler sebagai karakteristik kehamilan dengan preeklampsia. Pada kehamilan normal,
pembuluh darah mengalami modifikasi dengan kehilangan otot polos dan
lamina interna. Hal ini mengakibatkan terbentuknya rangkaian sirkuit dengan resistensi rendah ke ujung intervillus. Selanjutnya dinding pembuluh darah
yang kehilangan komponenya akan menyebabkan pembuluh darah tidak berespon terhadap stimulus vasoaktif. Hal ini tidak terjadi pada preeklampsia
atau bila terjadi hanya terbatas pada permukaan desidua sedangkan pada kehamilan normal mencapai ketiga lapisan miometrium. Tampaknya
remodeling pembuluh darah merupakan hasil invasi trophoblas, terutama invasi endovaskuler. Kontrol seluler dari invasi trophoblas tergantung interaksi antara desidua maternal dan trophoblas fetal. Mekanisme utama
tersebut melalui proses apoptosis. Plasenta sebagai sumber tejadinya preeklampsia disimpulkan bahwa kejadian preeklampsia merupkan akibat
abnormal dari trophoblas ke dalam sirkulasi maternal sehingga respon
maternal terhadap material tersebut menimbulkan klinis preeklampsia.14
2.1.3. Patofisiologi Apoptosis
Apoptosis atau kematian sel yang terprogram merupakan proses yang aktif dimana sel yang tidak berfungsi dengan baik disingkirkan untuk mempertahankan fungi normal dari jaringan. Sebagai respon terhadap
rangsangan yang berbeda apoptosis dapat diperantarai oleh dua jalur yaitu jalur instrinsik (mitochondrial pathway) dan jalur ekstrinsik (death
receptor-mediated pathway).5
Proses apoptosis terintegrasi antara faktor eksternal maupun internal sel yang melibatkan sejumlah protein reseptor-ligan (FasL/C95L dengan
Fas/CD95), protein regulator sitosolik (Bcl2, Bclxl, Bax, Apaf-1, PUMA, Noxa, Smac-Diablo,dll) dan sejumlah ensim caspase (ensim hidrolase atau
proteolilik) yang berperan sebagai pelaku utama dalam proses apoptosis. Proses apoptosis di dalam sel dibedakan menjadi 3 seri utama yaitu seri atau Fase: 1.inisiasi, 2.efek dan 3.eksekusi. Masing-masing fase merupakan
Gambar 2. Skema representasi dari beberapa jalur apoptosis.17
Fase inisiasi terjadi ikatan sinyal kematian dari luar sel oleh
reseptornya yang berada pada membran sel (ikatan antara ligan dan reseptor seperti halnya ikatan yang terjadi antara death ligan dan death
receptor yaitu antara FasL dan Fas). Ikatan antara ligan dan reseptor ini diikuti dengan terbentuknya komplek protein death domain, recruitment protein adaptor seperti FADD (Fas Associated Death Domain) dan
procaspase-8 (inaktif). Komplek protein ini merupakan cell death signal yang akan mengaktifkan caspase 8. Caspase-8 (aktif) akan mengaktifkan protein Bid (Death promoting protein). Protein Bid ini akan memacu pelepasan
sitokrom-c dari mitokondria.5,34,36,38,42
Jalur intrinsik diperankan mitokondria yang akan melepaskan
oxidatif, kerusakan DNA, kemoterapi atau sinar ultra violet). Lepasnya
sitokrom-c akan ditangkap oleh procaspase-9 (inaktif) dan membentuk
protein komplek bersama dengan protein Apaf-1. Ikatan protein ini akan mengaktifkan caspase-9. Aktifnya caspase-9 akan mengaktifkan
procaspase-3 menjadi caspase-3 (aktif). Eksekusi sel dilaksanakan oleh
caspase-3 dengan ditandai adanya cleavage atau pemotongan PARP
(poly-ADP Ribosa Polimerase) yang merupakan substrat spesifik caspase-3, atau secara mikroskopis tampak terbentuknya apoptotic bodies, yaitu fragmen-fragmen DNA (inti sel) dan komponen sitosol yang terbentuk dengan
selubung membran sel dengan ukuran lebih kecil dari sel atau inti sel.5,25,30,31,36,39
Caspase merupakan famili dari cysteine protease yang dapat
dikelompokan dalam dua group yaitu inisiator caspase yang menginisiasi
apoptosis dengan mengaktifkan caspase eksekutor untuk melakukan
apoptosis. Group caspase kedua yaitu kelompok caspase eksekutor yang melakukan kerja mematikan sel. Caspase 8 atau caspase 10 merupakan kelompok caspase inisiator sedangkan caspase 3, 6, dan 7 adalah kelompok
caspase eksekutor.15,23,24,27,33,35
2.1.4. APOPTOSIS TROPHOBLAS
Selama kehamilan, apoptosis berperan penting pada proses diferensiasi trophoblas, maternal immune tolerance, invasi endovaskuler dan
interstitial oleh extravillous trophoblas. Apoptosis terjadi pada villous trophoblas dari normal plasenta dengan kekerapan yang lebih tinggi pada
Pada kehamilan dengan preeklampsia atau IUGR insidensi apoptosis
pada villus dan ekstravillus trophoblas meningkat menunjukan bahwa proses apoptosis yang tidak terkontrol dapat menyebabkan terjadinya kondisi yang patologis. Peningkatan kematian sel ini dapat menjelaskan terjadinya invasi
trophoblas yang tidak sempurna pada kehamilan yang abnormal. Jika apoptosis trophoblas terjadi berlebihan pada awal kehamilan maka akan
terjadi kematian sel trophoblas yang berlebihan sehingga terjadi invasi yang dangkal oleh interstitial dan endovaskuler extravillous trophoblas sehingga proses remodeling arteri spiralis tidak sempurna yang selanjutnya
menganggu aliran uteroplasenter yang menimbulkan hipoksia pada plasenta. Sel trophoblas yang mengalami apoptosis secara morfologis akan
mengalami perubahan dimana ukuran sel menjadi kecil dan menunjukan perubahan bentuk, kehilangan hubungan dengan sel di sekitarnya. Kromatin
sel menebal dan bermigrasi pada membaran inti, membran plasma mengalami blebbing atau b udding dan akhirnya pecah serta mengalami fragmentasi menjadi struktur padat yang dilingkupi membran yang
dinamakan badan apoptotik yang mengandung sitosol, kromatin yang mengalami kondensasi dan organel sel. Badan apoptotik dilingkupi oleh
makrofag dan kemudian dihilangkan dari jaringan tanpa menyebabkan respon inflamasi. Perubahan morfologi sel pada proses apoptosis diaktifkan oleh enzym proteolitik yang menyebabkan pemecahan DNA menjadi
fragmen oligonukleosomal sebagaimana proses pemecahan substrat protein spesifik yang biasanya mencerminkan kesatuan dan bentuk dari sitoplasma
Peningkatan apoptosis trophoblas yang didapatkan pada
preeklampsia terjadi karena oxidative stress pada plasenta yang dicetuskan oleh keadaan hipoksia. Hipoksia menimbulkan apoptosis melalui jalur mitokondria (jalur intrinsik) dengan menghilangkan ekspresi dari Bcl-2 dan
2.1.5.Kerangka Teori.
Gejala Klinis
Preeklamsi
Peningkatan
Apoptosis
Endothelial Sistem
Apoptosis
Fragmentasi DNA
Peningkatan
Permeabilitas
Membran
Mitokondria
Terhadap
Sitokrom C
Aktivasi Protein
P53
Kerusakan DNA
Obat Sitotoksik, Radiasi,
Steroid, Hoipoksia,
Radikal Bebas, Kurangnya
2.1.6. Kerangka Konsep
Variable independen variable dependen
