BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Penyakit hepatitis kronik dan Fibrosis Hati
Penyakit hepatitis kronik dikatakan sebagai suatu penyakit nekroinflamasi hati yang berlanjut dan tanpa perbaikan paling sedikit selama 6 bulan, yang melibatkan proses destruksi yang progresif dan regenerasi dari parenkim hati yang pada akhirnya akan menuju fibrosis dan sirosis (Czaja, 2010). Penyakit ini dapat asimtomatik atau disertai gejala - gejala seperti mudah lelah, malaise dan nafsu makan berkurang. Serum aminotransferase dapat meningkat secara sementara atau menetap. Ikterus sering tidak ditemukan, kecuali pada kasus - kasus stadium lanjut. Keadaan ini dapat disertai splenomegali, limfadenopati, penurunan berat badan, dan demam (Akbar, 2007).
Fibrosis hati adalah akumulasi interstisial atau jaringan parut MES setelah jejas hati akut atau kronik (Grigorecu, 2010), (Kwang, et al., 2010). Deteksi dan penentuan stadium fibrosis hati adalah proses yang penting dalam manajemen pasien dengan penyakit hepatitis kronis. Fibrosis hati bukan merupakan suatu penyakit, tetapi sebagai akibat dari kerusakan hati kronik oleh karena beberapa penyebab termasuk hepatitis B dan C, minum alkohol yang berlebihan, NASH dan kelebihan besi. Kerusakan hati menyebabkan sel stellata hati menjadi hiperaktif dan memicu peningkatan sintesis MES. Konsumsi alkohol (ethanol) yang berlebihan merupakan penyebab utama fibrosis hati di Amerika. Stres oksidatif sangat kuat hubungannya dengan ethanol-induced liver fibrosis. Efek fibrogenik ethanol melalui reactive oxygen intermediates (ROIs) berperan penting terhadap terjadinya peningkatan produksi MES. NASH menyebabkan fibrosis hati karakteristik dengan terjadinya inflamasi neutrofil, ballooning dan degenerasi dari hepatosit, dan meningkatnya kadar serum Alanine Aminotransferase (ALT) dan Aspartate Aminotransferase (AST). Beberapa pasien NASH menunjukkan gejala mudah lelah, nyeri abdomen dan nyeri di kuadran kanan atas (Tsukada, 2006), (Sembiring, 2009). Pembentukan jaringan fibrotik sendiri terjadi karena ketidakseimbangan antara sintesis dan penguraian matriks
ekstraselular. Dengan meningkatnya pengetahuan terhadap mekanisme terjadinya fibrosis hati bersama-sama dengan strategi pengobatan yang efektif, maka membuka peluang untuk upaya mengevaluasi progresifitas dari fibrogenesis penyakit hepatitis kronik. Pengetahuan mengenai fibrosis hati berkembang pesat dalam 25 tahun terakhir, yang semula hanya berupa penelitian di laboratorium, akhirnya menjadi fokus para klinikus dalam penatalaksanaan pasien. Evolusi ini menunjukkan bahwa fibrosis tidak lagi sekedar masalah molekular, tetapi sudah berkembang mencapai tahap untuk mendapatkan gambaran perjalanan penyakit dan alat deteksinya pada pasien dengan penyakit hepatitis kronik. Lebih jauh lagi, kemajuan pengetahuan mengenai fibrosis hati telah merombak keyakinan yang selama ini dianut kalangan medis bahwa sirosis bersifat progresif dan irreversibel. Ternyata fibrosis lanjut yang menjadi sirosis hati masih dapat diperbaiki (reversibel), sehingga memicu para peneliti untuk berlomba - lomba mencari obat anti fibrosis (Wolber, 2002), (Hasan, 2009).
Sampai sekarang ini biopsi hati masih merupakan metode standar dalam menentukan stadium fibrosis, namun biopsi sendiri memiliki kelemahan karena biopsi merupakan tindakan invasif dan berhubungan dengan kemungkinan timbulnya beberapa komplikasi dan ketidaknyamanan (Kwang, et al., 2010), (Kun, et al., 2010). Selain itu, limitasi pada biopsi dapat dijumpai dengan adanya variasi hasil biopsi intra- dan inter-observer serta adanya kemungkinan untuk terjadinya kesalahan dalam pengambilan sampel (sampling error).
Hepatitis B kronik merupakan masalah kesehatan besar secara global dan merupakan penyebab utama terjadinya morbiditas dan mortalitas dengan timbulnya sirosis hati dan HCC (Hepatocellular carcinoma) (Czaja, 2010). Di Asia, sebagian besar pasien hepatitis B kronis mendapat infeksi pada masa perinatal (Grigorescu, 2010).
2.2 Patogenesis Fibrosis Hati
Fibrosis hati adalah jaringan parut yang terbentuk karena akumulasi protein matriks ekstraselular (MES) yang berlebihan akibat jejas hati akut maupun kronik (Grigorescu, 2010), (Kwang, et al., 2010). Fibrosis hati akan berlanjut menyebabkan kerusakan arsitektur hati, gangguan fungsi hati dan
pembentukan nodul dengan proses akhir sebagai sirosis hati. Di Amerika Serikat prevalensinya mencapai 360.000 kasus per tahun. Di Indonesia, pada penelitian oleh Tarigan dkk, diperoleh angka kejadian sirosis hati sebesar 72,7 % dari seluruh kasus penyakit hepatitis yang dirawat inap. Perbandingan jumlah kasus antara pria dan wanita sebesar 2,2 : 1 dan kasus terbanyak terjadi pada usia dekade kelima (dikutip dari Amiruddin, 2007).
Patogenesis fibrosis hati merupakan proses yang sangat kompleks yang diakibatkan oleh respon penyembuhan setelah timbulnya penyakit hepatitis akut dan merupakan proses lanjut penyakit hepatitis kronis. Patogenesis fibrosis hati melibatkan Hepatic Stellate Cells (HSC) sebagai sel utama, sel Kupffer, bermacam – macam mediator, sitokin, growth factor dan inhibitornya serta berbagai jenis kolagen. Proses fibrosis hati dikaitkan dengan respon inflamasi terhadap Hepatic Stellate Cells dan adanya akumulasi matriks ekstraseluler (Amiruddin, 2007). Fibrosis hati dimulai dengan aktivasi Hepatic Stellate Cells yang meliputi 3 fase yaitu initiation phase, perpetuation phase dan resolution phase, sampai terjadinya akumulasi jaringan ikat patologis. Prosesnya meliputi interaksi antara Hepatic Stellate Cells dengan sel – sel pertahanan tubuh seperti leukosit dan sel Kupffer, pelepasan berbagai mediator inflamasi, sitokin dan growth factors terutama TGF-b1, berbagai oksidan dan peroksida lipid, perubahan komposisi matriks ekstraselular dan degradasinya, dan diakhiri inaktivasi Hepatic Stellate Cells serta apoptosis (Amiruddin, 2007), (Kun, 2010).
Diagnosis fibrosis hati didasarkan pada diagnosis penyakit dasar, aktivasi Hepatic Stellate Cells dengan berbagai penandanya, pemeriksaan degradasi matriks ekstraselular dan enzim yang berperan, serta adanya fibrosis yang dapat dinilai secara pasti dengan biopsi hati (Amiruddin, 2007). Adapun gambaran histopatologik hepatitis B kronik dapat berupa infiltrasi sel radang pada segitiga portal, terutama limfosit dan sel plasma, dapat terjadi fibrosis yang semakin meningkat sesuai dengan derajat keparahan penyakit. Sel radang dapat masuk ke dalam lobulus sehingga terjadi erosi limitting plate, sel – sel hati dapat mengalami degenerasi balloning dan dapat terbentuk badan asidofil (acidophilic bodies) (Soemohardjo dan Gunawan, 2009).
Untuk menilai derajat keparahan hepatitis serta untuk menentukan prognosis, dahulu gambaran histopatologik hepatitis kronik dibagi menjadi 3 kelompok yaitu hepatitis kronik persisten, hepatitis kronik aktif dan hepatitis kronik lobular. Klasifikasi di atas telah dipakai berpuluh – puluh tahun oleh para ahli di seluruh dunia tetapi ternyata kemudian tidak bisa dipertahankan lagi karena terlalu kasar dan hasilnya sering overlapping (Soemohardjo dan Gunawan, 2009).
2.3 Penentuan Stadium Fibrosis Hati 2.3.1 Metode Invasif
Biopsi hati merupakan metode invasif untuk menilai, mendeteksi dan memonitoring fibrosis hati, yang merupakan baku emas dalam menegakkan diagnosis derajat fibrosis. Namun, karena begitu banyak hambatan yang dialami dengan metode invasif ini, banyak penelitian yang mencoba mendiagnosis derajat fibrosis dengan metode non invasif. Banyak studi yang kuat menunjukkan bahwa akibat keterbatasan dan risiko dari biopsi, biomarker non invasif telah memberikan kemajuan dalam diagnosis. Biopsi hati tidak boleh lebih lama lagi dianggap sebagai lini pertama penilaian fibrosis pada sebagian besar penyakit hepatitis kronik (Poynard, 2008).
Grading aktivitas penyakit hepatitis dapat dievaluasi dari gejala klinis, serologi serum aminotrasferase dan histopatologi biopsi hati. Secara histologis, patolog dapat melihat : inflamasi, kerusakan interlobular dan nekrosis. Dalam praktek sehari – hari, laporan yang adekuat mencakup estimasi yang akurat berupa lesi minimal, mild, moderate atau severe. Namun untuk perbandingan biopsi pre dan post tretment dan untuk mengevaluasi trial terapeutik, maka digunakan scoring systems (Brunt, 2000). Berbagai jenis sistem skoring telah dipakai untuk menilai stadium fibrosis hati dari hasil biopsi. Salah satu klasifikasi histologik untuk menilai aktivitas peradangan yang terkenal adalah Histological Activity Index (HAI), yang ditemukan oleh Knodell pada tahun 1981, yang dapat dilihat pada tabel 2.1. Hubungan antara skor HAI dengan derajat hepatitis kronik dapat dilihat pada tabel 2.2 (Soemohardjo dan Gunawan, 2009), (Franciscus, 2010).
Tabel 2.1 Indeks Aktivitas Histologik (HAI) (dikutip dari Soemohardjo dan Gunawan, 2009)
KOMPONEN SKOR
Nekrosis periportal dengan atau tanpa bridging necrosis 0 – 10 Regenerasi intralobular dan nekrosis fokal 0 – 4
Inflamasi portal 0 - 4
Tabel 2.2 Hubungan antara Skor HAI dengan Derajat Hepatitis Kronik dengan menyingkirkan Fibrosis (dikutip dari Soemohardjo dan Gunawan, 2009)
HAI DIAGNOSIS
1 – 3 Minimal
4 – 8 Ringan
9 – 12 Sedang
13 – 18 Berat
Belakangan dibuat suatu pembagian baru berdasarkan skor yang menunjukkan intensitas nekrosis (grade) dan progresi struktural penyakit hepatitis (stage) yang dinyatakan dalam bentuk kuantitatif yang lebih sederhana dan lebih sering dipakai. Berikut ini rincian dari sistem skor tersebut :
Tabel 2.3 Aktivitas Peradangan Portal dan Lobular [dikutip dari (Amiruddin, 2007), (Soemohardjo dan Gunawan, 2009), (Franciscus, 2010)]
GRADE PATOLOGI
0 Tidak ada peradangan portal atau peradangan portal minimal
1 Peradangan portal tanpa nekrosis atau peradangan lobular tanpa nekrosis
2 Limitting plate necrosis ringan ( Interface Hepatitis ringan ) dengan atau nekrosis lobular yang bersifat fokal
3 Limitting plate necrosis sedang ( Interface Hepatitis sedang ) dan atau nekosis fokal berat ( Confluent necrosis )
4 Limitting plate necrosis berat ( Interface Hepatitis berat ) dan atau bridging necrosis
Tabel 2.4 Fibrosis (Sistem Skoring METAVIR) [dikutip dari (Amiruddin, 2007), (Soemohardjo dan Gunawan, 2009), (Franciscus, 2010)]
STAGE PATOLOGI
0 Tidak ada fibrosis
1 Fibrosis terbatas pada zona portal yang melebar
2 Pembentukan septa periportal atau septa portal-portal dengan arsitektur yang masih utuh
3 Distorsi arsitektur ( Fibrosis septa bridging ) tanpa sirosis yang jelas
4 Kemungkinan sirosis atau pasti sirosis
2.3.2 Metode Non invasif 2.3.2.1 FibroScan
Karena keterbatasan biopsi hati, penggunaannya untuk mengevaluasi fibrosis hati pada pasien hepatitis kronik secara rutin tidak dianjurkan, maka kepentingan penggunaan Transient Elastography (TE) sebagai metode non invasif semakin meningkat. Idealnya, TE digunakan untuk skrining populasi umum untuk mendeteksi pasien – pasien yang mempunyai risiko tinggi terhadap penyakit hepatitis, untuk mengidentifikasi pasien dengan significant fibrosis yang mendapat manfaat dari inisiasi terapi antiviral, untuk mengidentifikasi pasien dengan sirosis dan menseleksi pasien dengan sirosis yang berisiko tinggi terhadap berkembangnya HCC (Kim, 2010).
FibroScan merupakan suatu teknologi elastography yang mampu menentukan stadium fibrosis hati lebih sensitif dengan mengukur rerata kekakuan hati dimana kekakuan hati dihubungkan dengan derajat fibrosis. Keuntungan FibroScan ialah non invasif, cepat, tidak ada rasa sakit dan kesalahan interpretasi lebih sedikit dibandingkan dengan biopsi hati (Grigorescu, 2010), (Al-Ghamdi, 2010).
Karena TE pertama sekali berkembang di Perancis, sebagian besar studi mengenai manfaatnya dipelajari di negara – negara Eropa dimana prevalensi hepatitis C kronik lebih tinggi. Sedangkan studi tentang manfaat TE untuk populasi Asia dimana prevalensi hepatitis B kronik yang lebih tinggi masih
terbatas. Beberapa studi meta analisis terkini tentang peran klinis TE dalam mengkaji fibrosis hati pada pasien hepatitis C kronis melaporkan bahwa TE adalah suatu alat non invasif yang dapat dipercaya untuk mendeteksi advanced fibrosis dan sirosis hati (Kim, 2010).
Beberapa penelitian yang luas baru – baru ini, telah menunjukkan bahwa pengukuran kekakuan hati dengan FibroScan merupakan alternatif yang baik dari pada biopsi hati. Derajat fibrosis hati dapat diukur dengan mudah dan andal pada lebih dari 95 % pasien. Pada pasien sirosis hati, pengukuran kekakuan hati berkisar antara 12,5 – 75,5 kPa. Namun, prevalensi klinis dari nilai – nilai ini belum diketahui. Berdossa dkk tahun 1996 menyatakan nilai FibroScan berkisar 2,4 – 75,4 kPa dengan nilai cut-off adalah 7,1 kPa untuk F ≥ 2; 9,5 kPa untuk F ≥ 3; dan 12,5 kPa untuk F4 (Al-Ghamdi, 2010).
Gomez Dominguez dkk tahun 2006 meneliti bahwa FibroScan memiliki nilai sensitifitas 85 % untuk menilai fibrosis hati dengan nilai cut-off 4,0 kPa. AUROC 0,80 ( 95% CI: 0,75 – 0,84) untuk pasien dengan significant fibrosis (F>2); 0,90 (0,80 – 0,93) untuk pasien dengan advanced fibrosis (F3) dan 0,96 (0,94 – 0,98) untuk pasien dengan sirosis (F4). Dengan menggunakan nilai cut-off 17,6 kPa, pasien dengan sirosis terdeteksi dengan nilai prediksi positif (PPV) dan nilai prediksi negatif (NPV) sebesar 90 % (Al-Ghamdi, 2010).
Ziol dkk membandingkan akurasi FibroScan dengan hasil pemeriksaan biopsi hati pada 251 pasien hepatitis C kronik. Mereka menemukan bahwa pengukuran kekakuan hati dan gradasi fibrosis berkorelasi dengan baik, dengan nilai cut-off optimal yang ditentukan pada 8,7 dan 14,5 kPa untuk F ≥2 dan F = 4 (Ziol, 2005).
Amellal dkk mendapatkan adanya hubungan antara FibroScan dengan biopsi hati pada 125 pasien HCV. Studi ini memperlihatkan bahwa biopsi hati dan FibroScan sejalan dalam mendeteksi fibrosis pada HCV. Angka rata – rata kesesuaian antara FibroScan dan biopsi hati dalam mendeteksi fibrosis minimal (F0-1) adalah 89,9 % (kappa = 0,68; p < 0,001). Mereka juga mendapatkan angka rata – rata kesesuaian dalam mendeteksi significant fibrosis (F2) yaitu 78,8 % (Kappa = 0,40; p < 0,001), sebaik dalam mendeteksi severe fibrosis (F3, F4) yaitu 77,5% (Kappa = 0,68; p < 0,001) (Amellal, 2009).
Marcellin dkk juga meneliti akurasi FibroScan pada 173 pasien hepatitis B kronik yang dilakukan biopsi hati. Mereka mendapatkan adanya korelasi yang signifikan antara pengukuran kekakuan hati (kPa) dengan biopsi, dengan nilai cut-off optimal yang ditentukan 7,2 dan 11 kPa untuk F ≥ 2 dan F = 4. FibroScan bisa diandalkan untuk mendeteksi fibrosis dan sirosis pada pasien HBV dengan sensitifitas 70 % dan spesifisitas 83 % untuk F ≥ 2 dan sensitifitas 93 % serta spesifisitas 87 % untuk F = 4 (Marcellin, 2009).
Pada penelitian ini, cut-off yang dipergunakan sesuai dengan cut-off dari Ledinghen dan Vergniol (Gambar 2.1), dengan nilai cut-off yang memang sesuai dengan penelitian yang telah dipublikasikan sebelumnya, dengan F0-1 = 0-7,1 kPa; F2 = >7,1-9,3 kPa; F3 = >9,3-14,5 kPa; F4 = >14,5 kPa.
2.3.2.2 Petanda (marker) biokimia
Serum marker dapat digunakan untuk fibrosis hati. Serum marker untuk fibrosis hati dibagi atas 2 kelompok yaitu petanda langsung dan tidak langsung (Grigorescu, 2009), (Amiruddin, 2007) :
A. Petanda tidak langsung (indirect marker)
Studi - studi sebelumnya telah mengevaluasi petanda non invasif untuk memprediksi keberadaan fibrosis atau sirosis pada penderita hepatitis kronis, seperti :
1. Rasio AST/ALT ( indeks AAR) : Rasio AST/ALT lebih besar dari 1 dengan kuat menyarankan sirosis dengan sensitivitas 78% dan spesifisitas 97%.
2. Skor PGA: Kombinasi pengukuran indeks protrombin, GGT dan apolipoprotein A1 (PGA).
3. Fibrotest, pemeriksaan melibatkan alfa-2 makroglobulin, alfa2 globulin, gamma globulin, apolipoprotein A1, GGT, dan bilirubin total.
4. Acti Test, pemeriksaan memodifikasi Fibrotest dengan menyertakan ALT. 5. Skor Forns ( indeks Forns), berdasarkan 4 variabel umum dijumpai di
klinik meliputi jumlah trombosit, usia, level kolesterol, dan GGT.
6. Rasio AST/trombosit (indeks APRI), model ini konsisten dan objektif pada laboratorium rutin pasien - pasien dengan penyakit hepatitis kronis. 7. Fibroindex menggunakan variabel trombosit, AST dan γ Globulin. 8. FIB-4 index menggunakan variabel usia, AST, ALT dan trombosit. 9. Kombinasi AST,INR, trombosit ( indeks GUCI).
10. Lok score menggunakan logaritma dari variabel trombosit, AST, ALT dan INR
11. Kadar TPO serum, dijumpai korelasi negative antara kadar TPO serum dengan fibrosis hati.
12. King’s Score menggunakan variabel usia, AST, INR dan trombosit.
B. Petanda langsung (direct marker)
Penanda langsung seperti : Laminin, Procollagen tipe III N-peptide (PIIINP), Kolagen tipe I, Kolagen tipe IV dan Asam Hialuronat (HA).
2.3.2.3 King’s Score
King’s Score merupakan metode non – invasif yang diusulkan oleh sebuah institusi ( Institute of Liver Studies, King’s College Hospital ) dengan menggunakan parameter – parameter yang berkorelasi terhadap kejadian fibrosis hati yang signifikan dan adanya sirosis pada pasien hepatitis C kronik.
Rumus untuk menghitung skor adalah :
Menurut penulis, nilai cut-off ≥ 16,7 dipakai untuk mengkonfirmasi sirosis ( Se 86%, Sp 80%, PPV 56%, NPV 96% ), dan dengan nilai 12,3 untuk mengkonfirmasi signifikan fibrosis ( Se 70%, Sp 85%, PPV 81%, NPV 77% ) (Cross, et al., 2009). Pada salah satu studi di Rumania, didapatkan hasil bahwa King’s Score dengan cut-off yang sama seperti penelitian sebelumnya memiliki korelasi yang kuat terhadap fibrosis hati dengan Se 90%, Sp 74,1%, PPV 36,4%, NPV 97,8% dibandingkan dengan metode non – invasif lainnya (Giannini, et al., 2003).
Usia sebagai petanda fibrosis karena progresifitas fibrosis tergantung usia. Usia pada saat terinfeksi menunjukkan dan mempengaruhi outcome penderita hepatitis dan pasien - pasien terinfeksi setelah dekade ke-4 memiliki resiko progresifitas penyakit lebih tinggi. Hal ini membuktikan bahwa durasi terinfeksi hepatitis akan lebih tepat sebagai indikator fibrosis daripada usia, namun secara umum populasi penderita tidak mengetahui kapan awal terinfeksi, sehingga lama infeksi sulit ditentukan. Hui dkk terhadap 235 penderita hepatitis B kronik melaporkan ada hubungan jumlah usia (tahun) dengan fibrosis hati ( Hui, 2005).
Nilai prognosis jumlah trombosit rendah sebagai petanda fibrosis telah dilaporkan. Wai dkk terhadap 218 penderita hepatitis B melaporkan jumlah trombosit secara independen berhubungan dengan fibrosis dan sirosis, trombosit cenderung menurun dengan meningkatnya fibrosis (Wai, 2006).
Trombositopenia merupakan suatu gangguan hematologi yang paling sering terjadi pada pasien - pasien dengan penyakit hepatitis kronik. Mekanisme patogenesis yang menyebabkan gangguan ini masih belum sempurna diketahui.
Berdasarkan beberapa literatur, hal ini dihubungkan dengan sekuestrasi dan penghancuran trombosit dalam limpa yang terjadi akibat ketidakmampuan sumsum tulang mengkompensasi peningkatan produksi trombosit. Hipersplenisme terjadi pada pasien penyakit hepatitis lanjut dengan suatu gambaran yang bervariasi dan merupakan komplikasi yang umum dari hipertensi portal. Pembelokan aliran darah portal ke limpa menyebabkan suatu keadaan perpindahan yang berlebihan (hyper-inflow) yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi trombosit limpa (Kajihara, 2003).
Perpindahan trombosit dari sirkulasi perifer ke limpa tersebut dapat menyebabkan trombositopenia meskipun masa hidup trombosit normal, total massa tubuh normal, dan produksi trombosit tidak terganggu. Usaha untuk melakukan koreksi trombosit yang rendah dengan pintasan portosistemik dan splenektomi belum memberikan hasil yang baik. Demikian juga prosedur dekompresi portal telah gagal memperbaiki jumlah trombosit secara konsisten dalam jangka waktu yang lama meskipun tekanan portal berkurang. Hipotesis lain menyebutkan, bahwa peningkatan trombosit yang dihubungkan dengan immuno- globulin terjadi pada pasien - pasien dengan hepatitis kronik dan kemungkinan mekanisme ini juga terlibat. Walaupun kadar trombosit dihubungkan dengan immunoglobulin, hubungannya dengan trombositopenia belum begitu jelas karena peningkatan kadar ini mungkin ditemukan pada pasien hepatitis kronik dengan jumlah trombosit yang normal (Kajihara, 2003).
Ada faktor lain di samping splenomegali dan destruksi yang diperantarai sistem imun, yang mungkin berperan dalam patogenesis trombositopenia pada penyakit hepatitis kronik yaitu trombopoietin (TPO). Pada hepatitis C kronik terjadinya trombositopenia masih belum jelas, diduga karena terjadinya fibrosis hati di daerah sentral. Prevalensi trombositopenia meningkat 9 kali lebih tinggi pada infeksi HCV kronik daripada penyakit hepatitis kronik yang lain. Trombositopenia pada HCV kronik, diduga terjadi karena gangguan fungsi hati dan beratnya fibrosis sehingga mempengaruhi pembentukan trombopoietin yang didominasi oleh sitokin yang mengontrol pembentukan megakariosit dan trombosit. Hal ini menunjukkan bahwa trombositopenia pada HCV kronik sangat
berhubungan dengan aktifitas penyakit dan progresivitas jangka panjang (Kajihara, 2003).
