ANALISIS DINAMIK DAN KENDALI OPTIMUM DARI MODEL PENGOBATAN KANKER DENGAN KEMOTERAPI. Muhammad Khoirul Umam

ANALISIS DINAMIK DAN KENDALI OPTIMUM DARI MODEL PENGOBATAN KANKER DENGAN KEMOTERAPI

Muhammad Khoirul Umam mkhoirulumam@unsoed.ac.id

Wuryatmo A. Sidik, Renny Universitas Jenderal Soedirman

ABSTRACT. In this study, the dynamic of cancer treatment with chemotherapy is modelled by an optimal control problem. A quadratic objective function of chemotherapy is minimized subject to trajectory of the cancer states. The model has two equilibrium points. The simulation results show that controlling drug treatment chemotherapy is effective in minimizing the cancer cell population and the side effects of chemotherapy. The initial state of the cancer cell population has an effect on the drug treatment strategies. The higher stage of cancer, the more drug required. This leads to the risk of chemotherapy side effects becomes greater.

Keywords: cancer, chemotherapy, dynamic model, equilibrium points, control optimal. ABSTRAK. Penelitian ini mengkaji dinamik pengobatan kanker dengan kemoterapi yang dimodelkan dengan penerapan masalah kendali optimal. Fungsi objektif kuadratik dari kemoterapi diminimumkan dengan syarat mengikuti lintasan dari variabel keadaan pada model. Model mempunyai dua titik kesetimbangan. Hasil simulasi menunjukkan bahwa penerapan kendali optimal, efektif dalam meminimumkan populasi sel kanker dan efek samping kemoterapi. Kondisi awal populasi sel kanker berpengaruh dalam pemilihan strategi pemberian obat. Semakin tinggi stadium penderita kanker, semakin banyak obat yang dibutuhkan. Hal ini menyebabkan resiko efek samping kemoterapi menjadi lebih besar.

Kata kunci: kanker, kemoterapi, model dinamik, titik kesetimbangan, kendali optimal.

1. PENDAHULUAN

Kanker merupakan penyakit tidak menular yang telah menjadi masalah kesehatan di dunia, termasuk di Indonesia (Kemenkes, 2013: 83). Kanker adalah jenis penyakit yang menjadi momok bagi manusia yang disebabkan oleh pertumbuhan atau pembelahan sel jaringan tubuh yang tidak normal, yang berkembang dengan cepat, dan tidak terkendali (Macdonald, dkk., 2005: 3).

Kemoterapi merupakan salah satu terapi pengobatan kanker dengan memberikan senyawa kimia yang bertujuan menghilangkan, mengurangi ataupun menghambat pertumbuhan sel kanker yang ada pada tubuh penderita. Kemoterapi dengan dosis yang berlebihan atau tidak tepat, dapat merusak jaringan dan sel normal yang lain dalam tubuh, yaitu sel effektor-immun dan sel sirkulasi limposit atau sel darah putih. Sel effektor-immun dan sel sirkulasi limfosit merupakan antibodi alami yang ada pada tubuh manusia. Fungsi sel effektor-immun adalah untuk menghambat pertumbuhan kanker, sedangkan fungsi sel sirkulasi limfosit adalah untuk mengenali dan menghilangkan suatu objek asing yang menjadi ancaman bagi tubuh. Obat kanker yang digunakan pada kemoterapi merupakan obat khusus sehingga hanya dibenarkan penggunaannya oleh dokter spesialis bidang pengobatan kanker (Jesse, dkk., 2003: 16).

Fenomena pada pengobatan kanker dengan kemoterapi ini dalam matematika dapat djelaskan salah satunya dengan mengkonstruksi suatu model matematis. Model matematika pada fenomena ini pernah dikaji oleh De Pillis, dkk. (2006) dalam bentuk sistem dinamik dengan menerapkan teori kendali optimal. Kendali optimal kemoterapi sangat dibutuhkan untuk mengoptimalkan efek pemberian obat dengan cara mengatur rentang waktu dan dosis obat. Penerapan kendali optimal bertujuan agar dapat meminimumkan jumlah sel kanker dan efek kemotrapi terhadap jumlah sel effektor-immun dan sel sirkulasi limfosit agar sistem kekebalan tubuh tidak mengalami kegagalan. Masalah kendali optimal dituliskan dalam fungsi objektif (indeks performa) dalam bentuk kendali linier dan kuadratik. Penelitian yang dilakukan De Pillis, dkk. (2006) lebih mengkaji perbandingan antara bentuk kendali linier dan kendali kuadratik. Penelitiannya tidak melaporkan pengaruh dari perubahan kondisi awal populasi sel kanker. Padahal menurut penulis perubahan kondisi awal tersebut penting untuk dikaji, dikarenakan penggunaan kebijakan atau strategi terkait pemberian obat tentu akan berbeda untuk tiap populasi awal sel kanker. Oleh karena itu, penulis tertarik untuk mengkaji ulang model De Pillis ini dengan menyelesaikan masalah kendali optimal dalam bentuk kendali kuadratik serta mengkaji pengaruh dari perubahan kondisi awal populasi sel kanker.

2. METODE PENELITIAN

Metode penelitian yang digunakan oleh penulis adalah studi pustaka, yaitu dengan mempelajari referensi dari beberapa buku teks, jurnal, artikel, tugas akhir maupun internet yang berhubungan dengan materi kajian. Adapun langkah-langkah yang dilakukan pada penelitian ini adalah sebagai berikut:

1. Membuat asumsi-asumsi yang sesuai dan mengidentifikasi variabel-variabel dan parameter-parameter yang digunakan dalam model pengobatan kanker dengan kemoterapi.

2. Menurunkan model pengobatan kanker dengan kemoterapi. 3. Menentukan titik kesetimbangan model.

4. Menganalisis perilaku model di sekitar titik kesetimbangan.

5. Melakukan simulasi dan interpretasinya dengan obat kemoterapi sebagai variabel kendali.

6. Menganalisis penerapan kendali optimal serta pengaruh dari perubahan kondisi awal populasi sel kanker terhadap strategi pemberian dosis obat.

3. HASIL DAN PEMBAHASAN 3.1. Asumsi Model

Model pengobatan kanker dengan kemoterapi terdiri dari tiga populasi sel dan satu konsentrai obat serta satu variabel kendali, yaitu T t ( ) populasi sel kanker pada saat t, N t( ) populasi sel effektor-immun pada saat t, C t( ) populasi sel sirkulasi limfosit pada saat t, dan M t( ) konsentrasi obat kemoterapi pada saat t, serta

( ) M

V t dosis obat terhadap t. Selanjutnya, untuk mempermudah penulisan T t ( ) ditulis T, N(t) ditulis N, C(T) ditulis C, dan M(t) ditulis M.

Untuk memudahkan dalam penurunan model pengobatan kanker dengan kemoterapi, digunakan asumsi sebagai berikut:

1. Laju pertumbuhan kanker mengikuti model logistik.

2. Sel immun, dan sel limfosit mengalami kematian secara alami. 3. Laju pertumbuhan sel immun dan sel limfosit konstan.

Adapun parameter yang digunakan dalam model beserta nilainya yang diperoleh dari data sekunder ditunjukan pada Tabel 1. dibawah ini

Tabel 1. Paramater beserta nilainya

Simbol Definisi Satuan Nilai

Estimasi Sumber

a Tingkat pertumbuhan

kanker Per hari

3

4,31 10  (De Pillis, dkk., 2006)

b Kapasitas sel kanker Sel 1, 02 10 14 (De Pillis, dkk., 2006)

1 c

Bagian sel kanker yang dibunuh oleh sel effektor-immun Per sel per hari 10 3, 41 10  (De Pillis, dkk., 2006)

f Tingkat kematian sel

effektor-immun Per hari

2

4,12 10  (Kuznetsov, dkk., 1994)

g

Tingkat perekrutan sel effektor-immun maksimum

dari sel kanker Per hari

2 1,5 10  (Kuznetsov, dkk., 1994) dan (Diefenbach, dkk., 2001) h

Koefisien steepnes dari kurva perekrutan sel effektor-immun

Sel 2, 02 10 1 (De Pillis, dkk., 2006)

C K

Tingkat interaksi sel effektor-immun yang dibunuh oleh kemoterapi

Per hari 6, 00 10 1 (Perry, 2001)

N K

Tingkat interaksi sirkulasi limfosit yang dibunuh oleh kemoterapi

Per hari 6, 00 10 1 (Perry, 2001)

T K

Tingkat interaksi sel kanker yang dibunuh oleh kemoterapi

Per hari 8, 00 10 1 (Perry, 2001)

p Tingkat inaktivasi sel

effektor oleh sel kanker

Per sel per hari 11 2, 00 10  (De Pillis, dkk., 2006) 1

 Laju pertumbuhan sel effektor-immun Sel per hari 4 1, 20 10 (Kuznetsov, dkk., 1994) 2

 Laju pertumbuhan sel sirkulasi limfosit Sel per hari 8 7,50 10 (De Pillis, dkk., 2006)

 Tingkat kematian dari sel

sirkulasi limfosit Per hari

2

1, 20 10  (Hauser, 2005)

 Tingkat penurunan obat

kemoterapi Per hari

1

9, 00 10  (Calabresi dan Schein, 1993)

3.2. Penurunan Model

Penurunan model dapat dijelaskan pada uraian berikut: 1. Perubahan jumlah populasi sel kanker terhadap waktu

Jumlah populasi sel kanker akan bertambah mengikuti model logistik, dengan laju pertumbuhan sel kanker sebesar a dan kapasitas populasi sel kanker sebesar b. Adapun jumlah sel kanker dapat berkurang karena adanya interaksi dengan sel effektor-immun dan obat kemoterapi yang menyebabkan kematian pada sel kanker, tingkat interaksinya masing-masing adalah sebesar c dan ₁

. T

K Oleh karena itu, perubahan jumlah populasi sel kanker terhadap waktu dapat dituliskan menjadi,

1 1 _T . dT T aT c NT K MT dt b    _  _    (3.1)

2. Perubahan jumlah populasi sel effektor-immun terhadap waktu

Jumlah populasi sel effektor akan bertambah karena adanya laju pertumbuhan sel effektor-immun yang konstan sebesar ₁, sementara itu akan berkurang karena laju kematian alami yang sebanding dengan populasi sel effektor-immun sebesar f. Sel effektor-effektor-immun juga bertambah karena merekrut sel kanker melalui persamaan Michaelis-Menten g T

h T , dikarenakan persamaan

Michaelis-Menten menggunakan mekanisme yang sama pada sel, yaitu adanya keadaan peralihan sebelum menjadi hasil reaksi atau disebut sebagai efek saturasi. Jumlah sel effektor-immun dapat berkurang karena adanya interaksi dengan sel kanker dan obat kemoterapi yang menyebabkan kematian pada sel effektor-immun, tingkat interaksinya masing-masing sebesar p dan K . Oleh _N karena itu, perubahan jumlah populasi sel effektor-immun terhadap waktu dapat dituliskan menjadi,

1 N .

dN T

fN g N pNT K MN

dt    h T   (3.2)

3. Perubahan jumlah populasi sel sirkulasi limfosit terhadap waktu

Jumlah populasi sel sirkulasi limfosit akan bertambah karena adanya laju pertumbuhan sel sirkulasi limfosit yang konstan sebesar ₂, sementara itu akan berkurang karena laju kematian alami yang sebanding dengan populasi sel sirkulasi limfosit sebesar  . Jumlah sel sirkulasi limfosit akan berkurang

karena adanya interaksi dengan obat kemoterapi yang menyebabkan kematian dengan tingkat interaksi sebesar K . Oleh karena itu, laju perubahan populasi _C sel sirkulasi limfosit dapat dituliskan menjadi,

2 C .

dC

C K MC

dt    (3.3)

4. Perubahan jumlah konsentrasi obat kemoterapi terhadap waktu

Jumlah konsentrasi obat kemoterapi akan bertambah karena adanya inputan dari luar tubuh yaitu pemberian obat sebesar V_M( )t . Jumlah konsentrasi obat kemoterapi akan mengalami penurunan sebanding dengan konsentrasinya sebesar . Oleh karena itu, laju perubahan jumlah konsentrasi obat kemoterapi terhadap waktu dapat dituliskan menjadi,

( ).

M

dM

M V t

dt    (3.4)

Berdasarkan persamaan (3.1), (3.2), (3.3) dan (3.4) diperoleh model pengobatan kanker dengan kemoterapi berupa sistem persamaan diferensial non linier sebagai berikut:

1 1 2 1 , , , ( ). T N C M dT T aT c NT K MT dt b dN T fN g N pNT K MN dt h T dC C K MC dt dM M V t dt        _  _                _(3.5) 3.3. Titik Kesetimbangan

Titik kesetimbangan dari sistem (3.5) dapat diperoleh dengan metode

nullclines yaitu dengan mengasumsikan dT dN dC dM 0

dt  dt  dt  dt  , kemudian menentukan titik perpotongan setiap . Diperoleh T-nullclines, yaitu T 0 atau



1 T



b a c N K M T a    , N-nullclines, 1 N N T f g pT K M h T    _{  }   _    ,

C-nullclines,



2C



C K M     , dan M-nullclines, ( ) . M V t M   Apabila V_M( )t

merupakan suatu konstanta dengan nilai V_M( )t V_M, maka menjadi VM . M





Dengan demikian, diperoleh dua titik kesetimbangan yaitu

1 2 1 0, , , , M N M C M V TE f K V K V            _{ }    (3.6) 2 2 1*, 1*, , , M C M V TE T N K V         _    (3.7) dengan









1 1 1 1 1 1 1 * , * . ( ) T M T M T M N M T M a c N K V T b a N b a c N K V pb a c N K V aK V f g a h b a c N K V a                                 _{  }   

3.4. Analisis Titik Kesetimbangan

Titik kesetimbangan yang akan dianalisis hanya TE karena pada ₁, TE₂ populasi sel kanker tidak habis serta nilai parameter yang digunakan mengarah ke titik kesetimbangan TE Dengan demikian, berdasarkan analisis titik ₁. kesetimbangan diperoleh bahwa TE bersifat stabil asimtotis jika memenuhi ₁

1 1 T M _0. N M c K V a f K V         (3.8) 3.5. Kendali Kuadratik

Model pengobatan kanker dengan kemoterapi pada sistem (3.5) memuat satu variabel kendali, yaitu V_M( )t . Variabel kendali ini digunakan untuk mengendalikan pemberian obat kemoterapi yang bertujuan untuk mengurangi populasi sel kanker dan meminimumkan efek kemoterapi. Dengan demikian dapat dibentuk fungsi objektif (indeks performa) yang akan diminimalkan adalah sebagai berikut

2 0 ( ) ( ( ) ( )) dt, 2 f t M M J V 



T t V t (3.6) dengan t = waktu (hari),

tf = waktu (hari) akhir pengobatan, dan

 = bobot yang diberikan untuk pemberian obat.

Kendala dari fungsi objektif (3.6) yaitu mengikuti trajectory sistem (3.5) dengan syarat awal T(0)T₀, N(0)N₀, C(0)C₀, dan M(0)M₀, serta batasan pada variabel kendali yaitu 0V_M( ) 1,t   t [0, ]t_f .

Penyelesaian masalah kendali optimal dapat diselesaikan dengan prinsip minimum Pontryagin. Langkah pertama adalah mendefinisikan fungsi Hamilton dari sistem (3.5) dan fungsi objektif (3.6) diperoleh





2 1 1 2 1 3 2 (t, , ) ( , , ) ( ) ( ) 1 2 M T N C H t T H T t V t aT c NT K MT b T fN g N pNT K MN C K MC h T  _               _{ }  _  _        _     _      f x u λg x u





4 M VM .      (3.7)

Berdasarkan prinsip minimum Pontryagin untuk mendapatkan hasil yang optimal, maka fungsi Hamilton harus memenuhi kondsi stasioner yang menentukan x( ),t

( ),t

u dan λ( )t yang optimal. Dimana variabel state x( )t 



T N C M, , ,



, co-state



1 2 3 4



( )t     , , , ,

λ serta variabel kendaliu( )t 



V_M( ) .t



Persamaan stasioner sebagai berikut:

4 0 0 M M H V V    _     4 , M V      (3.8)

4 4 4 4 0, 0 , 0< 1, 1, 1 M V          _{ }     _     _{ } 

atau dapat dituliskan dalam bentuk

4 0, min 1, M V maks        _{  } _      . (3.9)

Dengan demikian, dari persamaan (3.9) diperoleh variabel kendali optimal sebagai berikut: 4 min 1, . M V       _{ } _     O (3.10) 3.6. Simulasi Model

Simulasi model dilakukan dengan software MATLAB R2007b dan DotcvpSB. DotcvpSB merupakan suatu toolbox MATLAB untuk optimasi dinamik dalam sistem biologi (Hirmajer, dkk., 2009). Terdapat dua simulasi yang dilakukan, yaitu simulasi dengan variabel kendali konstan, dalam hal ini

dimisalkan diberi variabel kendali konstan sebesar ( ) 1, 2 M

V t  kemudian simulasi dengan variabel kendali tidak konstan V_M( )t . Simulasi dengan variabel kendali tidak konstan menerapkan konsep kendali optimal pada dosis obat V_M( )t , dengan meminumumkan fungsi objektif (indeks performa) yang berbentuk kendali kuadratik, yaitu persamaan (3.6).

Proses simulasi model dilakukan dalam waktu 100 hari. Apabila diberikan tiga kondisi awal populasi sel kanker yang berbeda, yaitu

6 (0) 4 10 ,

T   T(0) 1 10  7, dan T(0) 5 10 .8 Sementara itu, kondisi awal yang lain tetap yang berarti simulasi dilakukan pada kondisi kekebalan yang sama, yaitu N(0) 3 105, C(0)6, 25 10 10, dan M(0)0. Dengan demikian, diperoleh plot hasil dengan keterangan gambar sebagai berikut

: Grafik tanpa kendali optimal : Grafik dengan kendali optimal

Gambar 1. Grafik (a) populasi sel kanker, (b) effektor-Immun, (c) sirkulasi limfosit serta (d) konsentrasi obat ketika T(0) 4 106.

Gambar 2. Grafik (a) populasi sel kanker, (b) effektor-Immun, (c) sirkulasi limfosit serta (d) konsentrasi obat ketika T(0) 1 10  7.

Gambar 3. Grafik (a) populasi sel kanker, (b) effektor-Immun, (c) sirkulasi limfosit serta (d) konsentrasi obat ketika T(0) 5 10 .8

Adapun plot hasil pengendalian dosis obat dapat dilihat dibawah ini dengan keterangan sebagai berikut

: Grafik dosis obat tanpa kendali optimal

: Grafik dosis obat dengan kendali optimal ketika 8 (0) 5 10 T   : Grafik dosis obat dengan kendali optimal ketika T(0) 1 10  7 : Grafik dosis obat dengan kendali optimal ketika 6

(0) 4 10 T  

Gambar 4. Grafik variabel kendali (VM) atau pemberian dosis obat

4. KESIMPULAN DAN SARAN 4.1. Kesimpulan

Berdasarkan hasil analisis, diketahui bahwa titik kesetimbangan (3.6) bersifat stabil asimtotis jika memenuhi pertidaksamaan (3.8). Selanjutnya, penerapan kendali optimum efektif meminimumkan jumlah populasi sel kanker dan efek samping kemoterapi. Efektifitas tersebut dapat dilihat dari luas grafik pemberian dosis obat dengan kendali optimal yang lebih kecil daripada pemberian dosis obat tanpa kendali optimal. Diketahui juga bahwa penderita kanker terbagi menjadi beberapa tingkatan dilihat dari kondisi populasi sel kanker. Biasanya dibagi menjadi stadium awal, stadium lanjut dan stadium akhir. Penderita kanker stadium awal membutuhkan obat yang sedikit, hal ini menyebabkan pemulihan populasi sel effektor-immun dan sel sirkulasi limfosit berjalan cepat. Oleh karena itu, resiko dari efek samping kemoterapi menjadi kecil. Akan tetapi, untuk penderita kanker stadium lanjut atau stadium akhir membutuhkan lebih banyak obat, hal ini menyebabkan pemulihan populasi sel effektor-immun dan sel

sirkulasi limfosit semakin lama. Oleh karena itu resiko dari efek samping kemoterapi pun menjadi semakin besar.

4.2. Saran

Untuk penelitian lebih lanjut disarankan agar dikaji model ini dengan fungsi objektif yang berbeda. Bisa dengan membandingkan nilai bobot yang diberikan yang mempunyai korelasi dengan biaya obat kemoterapi.

DAFTAR PUSTAKA

Calabresi, P. dan Schein, P.S., 1993. Medical Oncology: Basic Principles and Clinical Management of Cancer. 2nd Ed, New York: McGraw-Hill.

Kemenkes RI, 2013. Hasil Riset Kesehatan Dasar Tahun 2013. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI.

De Pillis, L.G., Gu, W., Fister, K.R, Head, T., Maples, K., Murugan, A., Neal, T., dan Yoshida, K., 2006. Chemoterapy for Tumors : An Analysis of the Dynamics and A Study of Quadratic and Linear Optimal Control. Mathematical Biosciences, 209:292-315.

Diefenbach, A., E.R. Jensen, A.M. Jamieson, dan D. Raulet, 2001. Rae1 and H60 ligands of the NKG2D receptor stimulate tumor immunity. Nature, 413:165–171.

Hauser, B. 2005. Blood tests. Technical report, International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation, January 2001. Diakses di http://www.iwmf.com/Blood_Tests.pdf tanggal 25 April 2014.

Hirmajer, T., Eva, B. C., dan Julio, R. B., 2009. DOTcvpSB, a software toolbox for dynamic optimization in systems biology. BMC Bioinformatics, 10:199.

Jesse, D. M., Parker, M. T., Fultz, K. E., Ignatenko, N. A., dan Gerner, E. W., 2003. Molecular Biology of Cancer. Volume 5: Chemoteraputic Agents. 6th Ed. New York: John Wiley and Sons.

Kuznetsov, V., Makalkin, I., Taylor, M., dan Perelson, A., 1994. Nonlinear dynamics of immunogenic tumors: Parameter estimation and global bifurcation analysis. Bull. of Math. Bio, 56(2):295–321.

Macdonald, F., Ford, C.H.J, dan Casson, A.G., 2005. Molecular Biology of Cancer. 2nd Ed. London: Garland Science/BIOS Scientific Publishers. Perry, M. C., 2001. The Chemotherapy Source Book. 3rd Ed. Lippincott Williams