07/11/2016 METABOLISME LEMAK

METABOLISME

LEMAK

Pendahuluan

 Lipid yg tdpt dlm makanan sebagian besar berupa lemak, shg metabolisme yg akan dibicarakan ini adalah metabolisme lemak

 Lemak adalah bentuk simpanan energi utama dlm tubuh

 Pencernaan lemak terjadi di dlm usus halus krn pd mulut & lambung tdk ada enzim lipase

 Lemak ditransfer ke hati

 Lemak beredar dalam darah dan ditransfer kejaringan ekstrahepatik

 Lemak digunakan sebagai energi cadangan

 Sumber lemak :

 Makanan

 Biosintesis de novo

 Simpanan tubuh  adiposit

 Masalah utama  sifatnya tidak larut dalam air.

 Lemak  diemulsi olehgaramgaram empeduempedu– disintesis oleh liver & disimpan dlm empedu  mudah dicerna & diserap

 Transportasi  membentuk kompleks dg protein 

lipoprotein lipoprotein

Digesti, mobilisasi & transport lemak

 Lemak (triasil gliserol = TAG) yg msk ke tubuh akan dicerna di dalam usus halus

 Garam2 empedu yg dikeluarkan oleh kantung empedu (gall baldder) terlebih dahulu akan mengemulsi lemak (yg relatif tdk larut dlm air) shg membentuk misel  Misel akan dipecah oleh enzim lipase pankreas mjd

gliserol & asam lemak.

Garam empedu terdiri dr asam empedu yg berasal dari kolesterol

Digesti, mobilisasi & transport

lemak

 Gliserol & asam lemak akan masuk ke sel mukosa usus halus

 Pd sel mukosa usus halus tjd sintesis kembali asam lemak & gliserol mjd lemak

 Lemak ini akan bergabung dg apoprotein, fosfolipid dan kolesterol membentuk kilomikron yg bersifat larut dlm darah

 Kilomikron ,merp suatu lipoprotein yg akan masuk dlm pembuluh darah & ikut dlm aliran darah

Digesti, mobilisasi & transport lemak

 Kilomikron yg ikut dlm aliran darah ini kemungkinan

dapat mengalami dua peristiwa:

1. masuk ke sel lemak (adiposit) utk kemudian disimpan mjd lemak simpanan (sbg sumber energi cadangan)

2. masuk ke sel otot (miosit) utk digunakan segera sbg sumber energi

Digesti, mobilisasi & transport lemak

 Lemak yg akan msk ke sel adiposit terlebih dahulu akan dipecah oleh enzim lipoprotein lipase & masuk ke sel lemak sbg asam lemak & gliserol

 Di dlm sel adiposit, asam lemak & gliserol akan disintesis kembali mjd lemak, kemudian disimpan didalam droplet lemak (fat droplet)

Digesti, mobilisasi & transport lemak

 Bila sel-sel otot (miosit) membutuhkan, lemak/TAG ini

akan dipecah kembali mjd asam lemak & gliserol oleh enzim lipase sel adiposit

 Asam lemak akan dibawa ke sel otot oleh protein albumin serum

 Pd sel otot asam lemak akan mengalami peristiwa β-oksidasi yang akan menghasilkan karbondioksida & energi yg akan digunakan oleh miosit

Digesti, mobilisasi & transport lemak

 Asam lemak yg masuk ke sel otot/miosit tdk dpt lgsg mglm β-oksidasi krn tdk dpt menembus membran dlm mitokondria

 β-oksidasi terjadi pd matriks mitokondria

 Asam lemak yg msk ke sel miosit akan bereaksi dg KoA untk mbtk asam asil Koa

Digesti, mobilisasi & transport lemak

 Pd ruang intermembran mitokondria Asil koA bereaksi dg karnitin mbtk asil karnitin

 Asil karnitin inilah yg dpt melewati membran dlm mitokondria

 Di dlm matriks mitokondria asil karnitin akan kembali mjd asil ko A

Saat makan Usus TAG Dari maka nan Vaskular TAG dalam Kilomikr on Dan VLDL Hati Glukosa dan bahan lain Asetil KoA Asam lemak TAG VLDL Kilomi kron otot

Asam lemak akan dioksidasi untuk energi

adiposa Asam lemak TAG otak Saat Puasa Vaskular Hati Asetil KoA Asam lemak VLDL Benda keton otot

Asam lemak akan dioksidasi untuk energi

adiposa Asam lemak TAG Benda keton Asetil KoA Gliserol + Gliserol Asam lemak Gliserol Glukosa Benda keton

Triasilgliserol

 bentuk simpanan energi metabolisme yang pekat

 berada dalam bentuk tereduksi dan anhidrat

 Perolehan energi :

 oksidasi sempurna asam lemak : 9 kcal g-1_{(38 kJ g}-1₎

 karbohidrat dan protein hanya : 4 kcal g-1_{(17 kJ g}-1₎

 Pada sel mamalia, tempat akumulasi triasilgliserol adalah sitoplasma dari sel-sel adiposa (sel lemak). Tetesan-tetesan atau butiran-butiran triasilgliserol bergabung membentuk gumpalan besar yang dapat menempati sebagian besar volume sel lemak

PROSES PEMAKAIAN ASAM LEMAK

SBG BAHAN BAKAR



3 tahap :

1.

Mobilisasi triasilgliserol

2.

Aktivasi dan transportasi asam

lemak

3.

Pemecahan asam lemak menjadi

Mobilisasi

asam lemak

• Hidrolisis triasilgliserol menjadi asam lemak dan gliserol di dalam sel lemak • pelepasan asam lemak dari

sel lemak, ditransport ke jaringan-jaringan yang memerlukan energi

Aktivasi enzim lipase

 Enzim lipase dalam jaringan adiposa (jaringan lemak) diaktivasi oleh hormon-hormon : epinefrin,

norepienfrin, glukagon, dan adrenokortikotropik.  Hormon-hormon tsb merangsang reseptor 7TM yang

mengaktivasi adenilat siklase sehingga cAMP

meningkat, yang akan mengaktifkan protein kinase A, selanjutnya mengaktifkan lipase dengan cara

• Gliserol yang terbentuk pada lipolisis diabsorpsi oleh liver •difosforilasi dan dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat •diisomerisasi menjadi gliseraldehid-3-fosfat

• Jadi gliserol dapat diubah menjadi piruvat atau glukosa di hati.

Metabolisme gliserol

Metabolisme asam lemak



β-oksidasi asam lemak

 Tahapan :

1. Aktivasi asam lemak

2. Transport asil lemak koA (Fatty Acyl CoA) 3. Reaksi-reaksi :

Oksidasi Hidrasi Oksidasi

Aktivasi Asam Lemak

 Asam lemak dioksidasi di mitokondria

 Asam lemak mengalami aktivasi sebelum memasuki mitokondria

 ATP memacu pembentukan ikatan tioester antara gugus karboksil asam lemak dan gugus sulfhidril pada KoA

 Reaksi aktivasi berlangsung di membran luar

mitokondria dikatalis oleh enzim asil KoA sintetase

Reaksi:

FA + CoA + ATP  asil lemak koA + AMP + 2P

_i

+ 34 kJ/mol

Trasportasi asil-koA

•Gugus asil pada asil-koA ditransfer ke gugus OH karnitin membentuk asil karnitin yg dikatalis karnitin asiltransferase I pd membran luar mitokondria

• Asil karnitin melintasi membran dalam mitokondria yg dikatalis enzim translokase

• Gugus asil ditransfer kembali ke koA yg berada dalam matriks mit. yg dikatalis karnitin asiltransferase II

• enzim translokase memindah kembali karnitin ke sitosol

Rate-limiting step of FA oxidation

Reaksi β oksidasi



Terdiri dari 4 proses utama:



Dehidrogenasi



Hidratasi



Dehidrogenasi



Thiolisis



Berapakah jumlah reaksi yang

dibutuhkan untuk mengoksidasi asam

palmitat menjadi asetil Co A?

Step 1 : dehidrogenasi / oksidasi

• Berperan pada pembentukan rantai ganda

antara atom C2 – C3.

• Mempunyai akseptor hidrogen FAD+.

• Antara asam lemak yg berbeda panjangnya beda enzimnya,

Step2 : Hidrasi

• Mengkatalisis hidrasi trans enoyl CoA

• Penambahan gugus hidroksi

pada C no. 3

• Ensim bersifat stereospesifik • Menghasilkan

3-L-hidroksiasil Co. A

Step 3 : dehidrogenasi/ oksidasi

• Mengkatalisis oksidasi -OH

pada C no. 3 / C β menjadi

keton

Step 4 : thiolisis

• β-Ketothiolase mengkatalisis

pemecahan ikatan thioester.

• Asetil-koA  dilepas dan tersisa

asil lemak ko Ayang terhubung dgn thio sistein mll ikatan tioester.

• TiolHSCoAmenggantikan cistein thiol, menghasilkan asil lemak-koA

(dengan pemendekan 2 C)

Repeat Sequence (a)

Perolehan ATP pada oksidasi

asam lemak

 Energi yang diperoleh pada oksidasi asam lemak dapat dihitung berdasarkan stoikhiometri setiap siklus sebagai berikut:

 asilKoA dipendekkan sebanyak 2 karbon dengan pelepasan FADH₂, NADH dan asetil KoA

 Reaksi :

C_n-asil KoA + FAD + NAD+ _{+ H}

2O + KoA 

Perolehan ATP pada Oksidasi Asam Palmitat :

 Pemecahan palmitoil KoA (C₁₈-asil KoA) : perlu 7 daur reaksi

 Pada daur ke -7, C₄-ketoasil KoA mengalami tiolisis menjadi dua molekul asetil KoA

Palmitoil KoA + 7 FAD + 7 NAD+_{+ 7 KoA + 7 H} 2O →

8 asetil KoA + 7 FADH2+7 NADH + 7 H+

 Pembentukan ATP :

 Oksidasi NADH → 2,5 ATP

 FADH2→ 1,5 ATP

 asetil KoA → 10 ATP

 Jumlah ATP yang terbentuk pada oksidasi palmitoil KoA : 108

 10,5 dari 7 FADH2

 17,5 dari 7 NADH

 80 dari 8 mol asetil KoA

Dua ikatan fosfat energi tinggi dipakai untuk mengaktifkan palmitat (ATP → AMP + 2 Pi)

Jadi oksidasi sempurna satu mol palmitat menghasilkan 106 ATP

Degradasi asam

lemak tak jenuh

 Membutuhkan 2 enzim tambahan yi

 Enoyl CoA isomerase  2,4 dienoyl CoA

Degradasi asam lemak dengan jumlah

atom C ganjil

 Degradasi FA dgn jumlah C ganjil  pd akhir beta oksidasi  asetoasetilasetoasetil KoKo AA  dipecah

akan menghasilkan propionilpropionil KKoo AAdan Asetil Ko A

 Propionil Ko A  diubah menjadi

Penggunaan Asetil KoA

 Asetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak dapat masuk ke dalam siklus asam sitrat hanya apabila degradasi lemak dan degradasi karbohidrat berjalan seimbang.

 Proses masuknya asetil KoA ke dalam siklus asam sitrat tergantung pada keberadaan oksaloasetat dari sitrat. Konsentrasi oksaloasetat rendah apabila karbohidrat tidak tersedia atau digunakan secara berlebihan.

 Secara normal aksaloasetat dihasilkan dari piruvat (produk glikolisis) oleh enzim piruvat karboksilase.

Pembentukan badan keton

 Selama puasa atau pada diabetes

 oksaloasetat dikonsumsi untuk menghasilkan glukosa melalui jalur glukoneogenesis, sehingga tidak ada yang dapat digunakan untuk kondensasi dengan asetil KoA.

 asetil KoA diubah menjadi asetoasetat dan hidroksibutirat. Senyawa-senyawa asetoasetat,

D-3-hidroksibutirat dan aseton dinamakan badan-badan keton.

 Penderita diabetes yang tidak diobati, maka badan-badan keton ditemukan dalam darahnya dengan kadar yang tinggi.

Badan-badan keton

 Tempat pembentukan asetoasetat dan D-3-hidroksibutirat : liver

 Senyawa ini berdifusi dari mitokondria liver menuju darah kemudian ditransport ke jaringan-jaringan perifer.

 Otot jantung dan korteks ginjal menggunakan asetoasetat sebagai pengganti glukosa

 Otak juga dapat beradaptasi ketika dalam kondisi berpuasa atau diabetes sehingga dapat menggunakan asetoasetat

Reaksi degradasi badan keton

 3-hidroksibutirat dioksidasi menghasilkan asetoasetat dan NADH (selanjutnya diproses di rantai fosforilasi oksidatif menghasilkan energi)  Asetoasetat diaktivasi melalui transfer KoA dari

suksinil KoA membentuk asetoasetil KoA oleh enzim KoA transferase. Kemudian asetoasetil KoA didegradasi oleh tiolase menghasilkan asetil KoA (siap diproses di siklus asam sitrat untuk menghasilkan energi)

Sintesis Asam Lemak

 Tidak sepenuhnya merupakan kebalikan dari

degradasi asam lemak

 Enzim yang berbeda bekerja dlm reaksi yang berlawanan : degradasi vs biosintesis

Perbedaan jalur sintesis dan degradasi asam lemak

Perbedaan Sintesis asam lemak Degradasi asam lemak

Lokasi Terjadi di sitosol Terjadi di matriks mitokondria Bentuk senyawa antara Terikat secara kovalen

pada karier gugus asil yang dinamakan ACP (acyl carier protein)

Terikat secara kovalen pada Koenzim A (KoA)

Enzim-enzim yang terlibat Berasosiasi dalam sebuah rantai polipeptida yang dinamakan fatty acid synthase Tidak berasosiasi Kebutuhan oksidator / reduktor Memerlukan senyawa reduktor NADPH Memerlukan senyawa oksidator NAD+ _{dan FAD}

Sintesis Asam Lemak

 Sintesis Asam lemak

 pada eukariotik dan prokariotik : sama

 Biosintesis terdiri dari3 3 langkahlangkah:

 Biosintesis asam lemak dari asetil CoA (di sitosol)

 Pemanjangan rantai asam lemak (di mitokondria & ER)

 Desaturasi (di ER)

 Biosintesis as lemak

 membutuhkanmalonilmalonil Co ACo Asebagai substrat

 Diperlukan ATP

 Reaksi biosintesis asam palmitat:

Dari 8 acetyl-CoA diperlukan 7 ATP +14 NADPH

Tahapan Sintesis Asam Lemak

1. Reaksi awal

- Karboksilasi gugus asetil menjadi malonil-KoA - Reaksi dikatalis oleh asetil KoA karboksilase

 Biotin-enzim + ATP + HCO₃- _CO

2

-biotin-enzim + ADP + P_i

 CO₂-biotin-enzim + asetil KoA  malonil KoA + biotin-enzim

2.

Pemanjangan rantai putaran 1:

 pembentukan asetil ACP dan malonil ACP

 reaksi dikatalis oleh asetil transasilase dan malonil transasilase

Asetil KoA + ACP asetil ACP + KoA Malonil KoA + ACP malonil ACP + KoA  Reaksi kondensasi

 Asetil ACP + malonil ACP  asetoasetil ACP + ACP + CO₂

 Reaksi Kondensasi

Reduksi gugus keto pada C-3 menjadi gugus

metilen

 (1) asetoasetil ACP direduksi menjadi 3-hidroksi butiril ACP. Reaksi ini memerlukan NADPH sebagai pereduksi.

 (2) Dehidrasi 3-hidroksi butiril ACP menjadi krrotonil ACP (merupakan trans-2 _{enoyl ACP).}

 (3) Reduksi krotonil ACP menjadi butiril ACP dengan menggunakan senyawa peredusi NADPH, yang

Reaksi reduksi I

Reaksi reduksi II

3. Pemanjangan rantai 2

Reaksi pemanjangan rantai putaran 2 : kondensasi buritil ACP dengan malonil ACP membentuk C₆ --ketoasil ACP

Reaksi ini sama dengan reaksi pemanjangan rantai putaran 1. Selanjutnya pemanjangan rantai diteruskan sampai terbentuk C₁₆ asil ACP

Stoikiometri Sintesis Asam palmitat

 Asetil KoA + 7 Malonil KoA + 14 NADPH + 20 H+ →palmitat + 7 CO₂ + 14 NADP+_{+ 8 KoA + 6 H}

2O  Reaksi tersebut memerlukan malonil KoA yang disintesis

dari :

7 Asetil KoA + 7 CO₂+ 7 ATP → 7 malonil KoA + 7 ADP + 7 P_i+ 14 H+

 Jadi stoikhiometri keseluruhan sintesis palmitat adalah: 8 Asetil KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+

→ palmitat + 14 NADP+_{+ 8 KoA + 6 H}

2O + 7 ADP + 7 Pi