Model Matematika pada Proses Hematopoiesis dengan Perlambatan Proses Proliferasi

Mathematical Model on Hematopoiesis Process with Proliferation Time Delay

Usman Pagalay, Anita Ambarsari

Jurusan Matematika Universitas Islam Negeri Maulana Malik Ibrahim Malang

ABSTRAK

Proses produksi sel darah (hematopoiesis) pada kondisi normal diformulasikan dalam bentuk sistem persamaan diferensial nonlinier dengan waktu perlambatan. Waktu perlambatan menunjukkan durasi atau waktu yang diperlukan sel punca berada pada fase proliferasi. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis model matematika pada proses produksi sel darah meliputi analisis titik tetap dan perilaku populasi sel punca hematopoietik. Untuk mempelajari perilaku dinamik model, dilakukan dengan mempelajari persamaan karakteristik dari model tersebut. Hasil simulasi numerik menunjukkan bahwa untuk titik tetap nontrivial model mengalami osilasi. Osilasi pada model matematika proses hematopoiesis mengindikasikan bahwa hematopoiesis yang terjadi tidak stabil sehingga nantinya dapat diimplementasikan pada analisa adanya penyakit-penyakit yang mempengaruhi sel darah.

Kata Kunci: Hematopoiesis, osilasi, model matematika, waktu perlambatan

ABSTRACT

Blood cell production process (hematopoiesis) in normal conditions is formulated in the form of a nonlinear differential equation system with time delay. Time delay indicates the duration or time required for stem cells in the proliferative phase. This study aims to analyze the mathematical model of blood cell production process including fixed point analysis and hematopoietic stem cell population behavior. Studying the characteristics equations of the model was conducted to study the dynamic behavior of the model. The numerical simulation results show that for nontrivial fixed point model experiences oscillations. Oscillations in mathematical models of hematopoiesis process indicate that hematopoiesis occurs unstable so that they can be implemented on an analysis of the presence of diseases that affect blood cells.

Keywords: hematopoiesis, oscillation, mathematical models, time delay

Jurnal Kedokteran Brawijaya, Vol. 28, No. 2, Agustus 2014; Korespondensi: Usman Pagalay. Jurusan Matematika UIN Maulana Malik Ibrahim Malang, Jl. Gajayana No. 50 Malang 65144 Tel. (0341) 551354 Email: usmanpagalay@yahoo.co.id

PENDAHULUAN hematopoiesis adalah DDE23 dengan bantuan software matlab.

Hematopoiesis adalah proses pembentukan dan

perkembangan berbagai tipe sel darah dan

elemen-HASIL elemen yang terbentuk lainnya. Produk akhir dari proses

ini adalah sel darah merah, sel darah putih dan keeping _{Konstruksi Model Matematika} darah (1). Para ahli biologi mengklasifikasikan sel punca

Model matematika yang digunakan untuk memahami hematopoietik menjadi sel proliferasi dan nonproliferasi.

proses pembentukan sel darah (hematopoiesis) meliputi Sel proliferasi adalah sel-sel punca yang mempunyai sifat

populasi total sel punca yang kemudian terbagi menjadi aktif berkembang dan berdiferensiasi sedangkan sel

dua jenis yaitu sel proliferasi dan sel nonproliferasi. nonproliferasi adalah sel punca yang tidak aktif

berkembang dan berdiferensiasi. Sel-sel nonproliferasi akan memasuki fase proliferasi dengan laju nonlinier untuk akhirnya berkembang dan berdiferensiasi membentuk sel-sel darah yang matur. Baik sel proliferasi maupun sel nonproliferasi dapat mengalami kematian karena adanya apoptosis (2).

Model matematika untuk dinamika sel punca hematopoietik telah diperkenalkan pada akhir tahun 1970 oleh Mackey (3). Proses produksi sel darah (hematopoiesis) diformulasikan dalam bentuk sistem persamaan diferensial biasa nonlinier orde satu dengan waktu perlambatan. Waktu perlambatan menunjukkan durasi yang diperlukan sel berada dalam fase proliferasi. Model matematika pada proses hematopoiesis diperbarui oleh Crauste dengan menggunakan laju perubahan sel

Gambar 1. Skema populasi sel tunas hematopoietik nonproliferasi memasuki fase proliferasi dengan laju

nonlinier yang bergantung pada populasi total sel punca (4). Penelitian ini menghasilkan sistem persamaan diferensial nonlinier dengan waktu tunda untuk populasi

Variable-variable yang digunakan pada model adalah total sel punca dan sel nonproliferasi. Dalam

penelitiannya Crauste menggunakan laju kematian yang P(t) = Populasi sel proliferasi pada waktu t sama antara sel proliferasi dan nonproliferasi. Dalam _{N(t) = Populasi sel nonproliferasi pada waktu}

penelitian ini, berdasarkan model Crauste akan dilakukan _{S(t) = Populasi total sel punca hematopoietik pada waktu t} analisis model matematika pada proses hematopoiesis

_g

_{= Laju kematian sel proliferasi}

dengan menggunakan laju kematian yang berbeda antara _{d = Laju kematian sel nonproliferasi}

sel punca proliferasi dan sel nonproliferasi (4). b = Laju perubahan sel nonproliferasi memasuki fase proliferasi

-gt

e = Laju perubahan sel proliferasi kembali memasuki fase METODE

nonproliferasi

Langkah-langkah yang dilakukan dalam penelitian ini t = Lama waktu yang dihabiskan sel pada suatu fase adalah Deskripsi kualitatif mengenai sifat-sifat pada sel S(t - t) = Populasi total sel punca pada waktu t dengan

perlambatan t punca hematopoietik, teori dasar tentang proses

N(t - t) = Populasi sel nonproliferasi pada waktu t dengan hemaopoiesis. Deskripsi kuantitatif tentang

parameter-perlambatan sebesar t parameter yang akan digunakan pada komputasi model

matematika pada produksi sel darah. Jika tidak ada nilai parameter yang tersedia maka dilakukan estimasi parameter model atau dilakukan data proposional.

Langkah selanjutnya adalah Membangun asumsi-asumsi Berdasarkan model Crauste (4) diperoleh model sehingga ruang lingkup model berada pada koridor matematika pada proses produksi sel darah yang terdiri permasalahan yang akan dicari solusinya. Diasumsikan dari dua persamaan diferensial biasa dengan waktu tunda bahwa model matematika pada proses hematopoiesis berikut ini:

berlaku pada kondisi normal. Konstruksi model pada proses hematopoiesis didasari model Crauste (4). Model tersebut melibatkan populasi sel punca proliferasi, populasi sel punca nonproliferasi, populasi total sel punca hematopoietik, dan waktu perlambatan untuk durasi sel

punca berada pada fase proliferasi. Kemudian dilakukan Titik Kesetimbangan

penentuan parameter model. Parameter yang digunakan

Titik kesetimbangan untuk sistem (1) diperoleh mencari bersumber dari Adimy dkk (2). Yaitu g=0.1, d=0.05,

nilai S bo=1.77, q=1, h=12 Analisis kestabilan melalui persamaan

karakteristik hasil linierisasi persamaan diferensial biasa _Misalkan

_S*

_{dan adalah titik tetap dari sistem} nonlinier pada proses produksi sel darah. Linierisasi dan _{persamaan (1), maka diperoleh:}

p e r s a m a a n k a r a k t e r i s t i k d i p e r l u k a n u n t u k mempermudah mencari solusi dari suatu sistem nonlinier. Simulasi. Metode numerik yang digunakan dalam menyelesaikan model matematika pada proses

t

(t) dan N

N*

(t) sedemikian sehingga dan

Keterangan: Kematian alami Perubahan sel ( ) ( ) ( ) ( ) ( ( )) ( ) ( ) ( ) ( ( )) ( ) 2 ( ( )) ( ) dS t S t N t e S t N t dt dN t N t S t N t e S t N t dt gt gt g g d b t t d b b t t -= - + - + - -= - - + - -(1) ( ) 0 dS t dt = ( ) 0 dN t dt =

(

)

(

)

*_, * *_, (2 1) * (2 ) ( ) e S N S S e gt gt g g d g d -æ _- ö ç ÷ = ç - - - ÷ è ø

Titik tetap pertama yang memenuhi persamaan (2) adalah Selanjutnya sistem persamaan (5) dapat ditulis dalam

0

(0,0), dinotasikan dengan E bentuk matrik

Berdasarkan kondisi tersebut, karena b adalah fungsi yang positif, menurun dan mempunyai limit 0, maka ada S* > 0 yang memenuhi

Dimana dan untuk setiap

Jika dan hanya jika Persamaan karakteristik dari sistem persamaan (1) adalah

Analisis Kestabilan Titik Kesetimbangan Trivial

Persamaan (3) dan (4) ekuivalen dengan _{Salah satu titik kesetimbangan sistem persamaan (1)} adalah kesetimbangan trivial yaitu Pada bagian ini, akan dianalisis kestabilan untuk titik kesetimbangan trivial.

Teorema 1

Teorema 2 Apabila berlaku ketidaksamaan (4) maka sistem

Pada titik kesetimbangan trivial, sistem persamaan (1)

0

persamaan (1) mempunyai tepat dua solusi yaitu E = ( _adalah dan

i. Stabil asimtotik lokal jika ii. Stabil jika

iii. Tidak stabil jika dimana

S*

adalah solusi dari persamaan (3). Dan jika

Bukti maka sistem persamaan (1) hanya

mempunyai satu solusi trivial saja Persamaan karakteristik persamaan (1) adalah persamaan (6) yang dapat ditulis sebagai

Bukti:

i. Apabila berlaku sehingga

maka sehingga diperoleh kestabilan dari sistem persamaan (1) adalah

Untuk titik kesetimbangan maka sehingga

-gt -gt

ii. Apabila berlaku (2e -1)b(0)=d (2e -1)b(0)-0

d=0 diperoleh titik kestabilan E = (0,0)

Dari persamaan (7) diperoleh akar-akar karakteristik

-gt -gt

iii. Apabila berlaku (2e -1)b(0)=d sehingga (2e

-1)b(0)--gt adalah dan

d<0 (2e -1)b(0)<d diperoleh nilai kestabilan negatif. Karena populasi tidak mungkin bernilai negative yang berarti terjadi kekurangan populasi, maka titik tetap

-gt Persamaan (8) mempunyai satu solusi akar karakteristik

dengan kondisi (2e -1)b(0)<d tidak memenuhi sistem

yang bernilai riil misalkan l dan misalkan ada l yang

persamaan (1). 0

merupakan akar-akar lain dari persamaan (8) dimana l¹ l0

Linierisasi

yang memenuhi Re(l)<l Misal diberikan suatu pemetaan 0.

-lt -gt

Linierisasi adalah proses aproksimasi persamaan _{l®l+d+b(0)-2e e b(0)=0 sebagai suatu fungsi dari l} diferensial nonlinier dengan persamaan diferensial linier. _{bernilai riil.}

Proses ini dilakukan dengan cara menghilangkan bagian

Diasumsikan bahwa

l=m+iw¹

l yang memenuhi 0

nonlinier dari persamaan diferensial nonlinier

persamaan (8). sehingga persamaan (8) menjadi menggunakan ekspansi deret Taylor disekitar titik

kesetimbangan

Persamaan linier dari sistem persamaan nonlinier (1) adalah

Sehingga diperoleh persamaan untuk akar yang riil adalah

_{Apabila bahwa m}

₌

_{l maka}

0.

sehingga kontradiksi dengan yang diketahui bahwa m£l0.

Apabila jika m

=

l0. maka diperoleh persamaan berikut. 0,0) sehingga

ln 2

(2

e

gt

1) 0,       

t

g

--

>

<

* (2egt 1) (S ) b d -- = (3) (2) (2egt 1) (0) b d -- > (4) 1 2 (0) (0) dan 0 := ln (0) b b d t t g d b > £ £ +

(

)

(

)

* * * (2 1) * , , (2 ) ( ) e S N S S e gt gt g g d g d -æ _- ö ç ÷ = ç - - - ÷ è ø (2e-gt-1) (0)b £d (2egt 1) (0) b d -- > (2egt 1) (0) b d -- > (2egt 1) (0) 0 b -- > (2e-gt- >1) 0

(

)

(

)

* * * * (2 1) * , , (2 ) ( ) e E S N S S e gt gt g g d g d -æ _- ö ç ÷ = = ç - - - ÷ è ø * * ( ,S N )

(

)

(

)

* * * * * * * * * ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) '( ) ( ) ( ) ( ) ( ) '( ) ( ) 2 ( ) ( ) '( ) ( ) dS t S t N t e S N t dt e N S S t dN t S N t N S S t dt e S N t N S S t gt gt gt g g d b t b t d b b b t b t -= - + - + - + -= - + - + - + -(5) 1 2 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) dS t S t S t dt _{A A} dN t N t N t dt t t æ ö ç ÷ _{æ ö æ - ö} = + ç ÷ _{ç ÷ ç ÷} -ç ÷ è ø è ø ç ÷ è ø 1 * ( ) ( ( )) A S g g d a d b - -æ ö = ç_{- - +} ÷ è ø * 2 * ( ) 2 2 ( ) S A e S gt a b a b - æ ö = _{ç ÷} è ø * * '( ) Nb S =a

(

I A1 A e2

)

0 lt l -- - = (6) 0 (0, 0) E =

(

2egt 1

)

(0) b d -- <

(

2e-gt-1

)

b(0)=d

(

2e-gt-1

)

b(0)>d

(

)(

)

(

)(

)

* * * ( ) 2 ( ) 2 ( ) 0 e e S e e S e e e e S lt gt lt gt lt gt lt gt l g a l d b b a a d g b - - - -- - - -é + - + + - ù -ë û é - - - ù= ë û

(

)

0 * * , (0, 0) E = S N = * * '( ) 0 N S a= b =

(

)

(

(0) 2eltegt (0)

)

0 l g l d b - - b + + + - = (7) l= -g

(

(0) 2e ltegt (0)

)

0 l d b - - b + + - = (8) ( ) (0) 2 i (0) 0 i e m w tegt m w d b - + - b + + + - = ( ) (0) 2 (0) cos sin 0 i e mte gt i m w d b - - b wt wt + + + - - = (9)

(

0

)

0 2e (0) e cos e 0 l t gt mt m l - b - wt -- = - =

(

0

)

2e-gtb(0) e-mtcoswt-e-l t <0

Hal ini mengakibatkan sinwt=0. Berdasarkan bagan i m a g i n e r d a r i p e r s a m a a n ( 9 ) d i p e r o l e h

-mt -gt

w+2e e b(0)sinwt=0 sehingga diperoleh l=l0. _{Maka persamaan (12) dapat ditulis menjadi}

Kontradiksi dengan yang diketahui bahwa l¹l0 maka

2

l + pl + q = 0 pengandaian salah dan m<l0 , sehingga akar riil 0

-gt

*

bernilai negatif jika (2e -1)b(0)<d. Dengan kondisi ini, _{Karena b=(S ) dalah fungsi yang turun, maka persamaan} akan diperoleh akar-akar riil dari sistem persamaan (1) _{(13) memiliki nilai p >0, q >0 apabila berlaku ketaksamaan}

0

bernilai negatif sehingga E stabil asimtotik. Apabila _{(11) sehingga persamaan (13) mempunyai solusi bernilai}

-gt

(2e -1)b(0)=d maka diperoleh akar dari persamaan (9) _{riil negatif atau bernilai kompleks dengan bagian riilnya} bernilai nol. Sehingga diperoleh akar-akar persamaan (1) negatif. Oleh karena itu, disebut asimtotik lokal.

0

adalah l=-g atau l=0 maka E stabil. Apabila

-gt Simulasi Numerik

(2e -1)b(0)>d maka akar persamaan (9) akan bernilai riil

positif. Dengan kondisi ini, akan diperoleh salah satu akar Pada bagian ini, akan ditampilkan grafik solusi numerik dari

0

riil dari sistem persamaan (1) bernilai positif sehingga E sistem persamaan (1) dengan menggunakan bantuan software matlab dan metode DDE23.

tidak stabil.

Parameter yang digunakan adalah

Analisis Kestabilan Titik Tetap Nontrivial

Untuk kestabilan nontrivial sistem persamaan (1), _{d=0.1, g=0.05, b =1.77, n=12}

0

diperoleh

Sebagai perbandingan, akan diberikan beberapa perubahan kondisi untuk perlambatan waktu.

Sehingga

Berdasarkan teorema 2 untuk menjamin bahwa diperoleh solusi yang nontrivial adalah berlakunya kondisi (4) yang

Gambar 2. Grafik model populasi sel punca hematopoietik ekuivalen dengan

dengan t=

Gambar 2 menunjukkan perilaku populasi total sel punca Teorema 3

hematopoietik dan sel nonproliferasi dengan waktu Jika d< (0), maka titik kesetimbangan nontrivial adalah _{perlambatan t=1. Populasi kedua sel pada beberapa hari}

stabil asimtotik lokal. _{pertama mengalami penurunan kemudian pada hari ke 5}

sama-sama mengalami kenaikan yang tajam hingga pada Bukti:

akhirnya mencapai stabil pada hari ke 50. Populasi sel Persamaan karakteristik dari sistem persamaan (1) adalah _{nonproliferasi lebih rendah daripada sel nonproliferasi}

persamaan (6), jika 0 _{karena sel nonproliferasi merupakan bagian dari sel tunas.}

( l+g )( l+d-b(S )-a) Maka akar-akar dari persamaan (6) adalah

*

l=-g atau l=-d+b(S )+a

Karena b adalah fungsi yang turun, maka untuk menjamin

*

akar l=-d+b(S )+a bernilai riil negatif, maka d<b(0) Untuk t¹0

Misalkan akar dari persamaan karakteristik (6) adalah l=iw sehingga persamaan menjadi

Gambar 3. Grafik model populasi sel punca hematopoietik dengan t=3.5

w=0 dan l

1

b

t= , maka persamaan (6) menjadi

* akan

(

0 0

)

0 0 0 0 2 (0) cos 0 cos cos =1 0 e e e e e l t l t gt l t l t l l b wt wt wt t - -- -- = -= -" ³

( )

(

)

( ) (

)

(

)

* 0 * 1 0 * 2 1 2 1 2 1 1 n n n n S e e S e S gt gt gt d b q d b q b q d -= -= -+ é - ù ê ú = -ê ú ë û (10)

(

)

(

)

1 0 * (2 1) 2 1 1 (2 ) ( ) n e e N e gt gt gt b g q d g d g d -é _- ù é - ù ê ú ê ú = -- - -ê ú ê ú ë û ë û 1 2 (0) (0) dan 0 := ln (0) b b d t t g d b > £ £ + (11)

( )

( )

(

)

(

)

( )

( )

(

)

2 * * * * ( ) 2 2 0 i i i i i i S e e S e e i e e e e S e e S wt gt wt gt wt gt wt gt wt gt w d g b b a w a d g g d g d b b - - - -- - - -- -+ + + - -+ - + - + + - =

( )

(

)

(

( )

)

( )

(

)

(

( )

)

2 2 2 * * 2 2 2 * 2 * 2 2 S S egt S egt egt egt egt S w ag ad gd gb d g b w b a w a d a g b g - - - - -- + - + + + + + = + - -

-( )

( )

(

)

( )

(

)

(

( )

)

2 4 2 * * 2 2 2 * * 2 2 2 0 S S S egt egt egt S w d db b g ad gd w ag ad gd gb a - d a - g - b g + + + + + -+ - + + - - - = (12) (13) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0.9 0.95 1 1.05 1.1 1.15 1.2 1.25 1.3 1.35 1.4 t(time) S (t )N (t )

Grafik Model Matematika Proses Hematopoiesis

S(t) N(t) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 t(time) S (t )N (t )

Grafik Model Matematika Proses Hematopoiesis

S(t) N(t)

Gambar 3 menunjukkan perilaku populasi total sel punca Mackey (6). Hal ini dapat direlasikan dengan penyakit-hematopoietik dengan sel nonproliferasi dengan waktu penyakit yang mempengaruhi sel darah yang dapat dilihat

perlambatan dari osilasi sirkulasi jumlah sel darah dengan lama periode

mengalami osilasi pada hari ke 20. Osilasi dalam hal ini _{dan durasi siklus sel.} menunjukkan bahwa proses produksi sel darah yang

DISKUSI terjadi di dalam sum-sum tulang tidak stabil. Populasi sel

punca mulai menuju stabil pada hari ke 140, sedangkan Dalam penelitian ini model matematika pada proses populasi sel nonproliferasi masih menunjukkan adanya produksi sel darah adalah model yang diformulasikan oleh osilasi sampai hari ke 200 _{Crauste (4) yang merupakan modifikasi model Mackey (3).} Jika dalam model Crauste (4) diasumsikan laju kematian sama antara sel proliferasi dan nonproliferasi, maka dalam penelitian ini diasumsikan laju kematiannya adalah berbeda. Dalam contoh untuk hasil simulasi numerik menunjukkan bahwa jika digunakan laju yang sama antara sel proliferasi dan nonproliferasi diperoleh bahwa sistem persamaan pada proses pembentukan sel darah mengalami osilasi ketika diberikan perlambatan waktu 3.5 hari dan akan kembali stabil pada perlambatan waktu 9 hari (4). Jika digunakan laju kematian yang berbeda antara sel prolifersi dan nonproliferasi sebagaimana yang diberikan dalam persamaan 13, maka sistem persamaan pada proses produksi sel darah mengalami osilasi pada waktu perlambatan 3.5 hari dan kembali stabil pada Gambar 4. Grafik model populasi sel punca hematopoietik _{perlambatan waktu 5.5 hari. Hal ini menunjukkan bahwa}

dengan t=4.25

laju kematian sel punca proliferasi dan nonproliferasi mempengaruhi kestabilan sistem persamaan pada proses produksi sel darah.

Gambar 4 menunjukkan perilaku populasi sel Punca

Model matematika untuk populasi sel punca hematopoietik dengan sel nonproliferasi dengan waktu

hematopoietik dengan laju kematian yang berbeda antara perlambatan t= . Pada keadaan ini populasi sel punca

sel proliferase dan sel nonproliferase adalah dan sel nonproliferasi terus mengalami osilasi bahkan

sampai hari ke 200. Kedua populasi sel tersebut tidak dapat stabil.

Dua titik kesetimbangan yaitu

-gt

Dengan suatu kondisi perlu yaitu (2e -1)b(0)>d Kestabilan pada solusi trivial (0,0)

-gt

I. Stabil asimtotik lokal jika (2e -1)b(0)<d

-gt

ii. Stabil jika (2e -1)b(0)=d

-gt

iii. Tidak stabil jika (2e -1)b(0)>d

Gambar 5. Grafik model populasi sel punca hematopoietik _{Untuk solusi nontrivial apabila berlaku} d< dan

dengan t= 5.5 _{maka model matematika untuk proses hematopoiesis}

adalah stabil asimtotik

Hasil grafik untuk model matematika proses Gambar 5 menunjukkan perilaku populasi total sel punca _{hematopoiesis dengan menggunakan bantuan software} hematopoietik dengan sel nonproliferasi dengan waktu _{matlab dengan berbagai nilai waktu tunda menunjukkan} perlambatan t= kedua sel mengalami osilasi yang kecil _{bahwa waktu tunda mempengaruhi kestabilan dari sistem.} pada hari ke 5 sampai hari ke 50. Populasi sel terlihat _{Sistem mulai mengalami osilasi ketika pada kondisi} menuju stabil lagi pada hari ke 50. _{perlambatan sebesar 3.5, dan osilasi terbesar ketika}

berada pada kondisi perlambatan 4.52. Sistem akan mulai Berdasarkan keempat gambar di atas, model matematika

stabil lagi ketika berada pada konsdisi dengan perlambatan pada proses hematopoiesis stabil untuk waktu

sebesar 5.5. Dalam hal ini perlambatan juga perlambatan t<3.5 dan akan mengalami osilasi pada

3.5 £5. Model akan kembali stabil pada >5.5. Ketika mempengaruhi titik tetap dari sistem, yaitu apabila mengalami kenaikan pada interval model mengalami semakin besar nilai perlambatan, maka sistem akan osilasi, maka osilasi akan semakin besar dapat dilihat pada menuju nol. Hal ini mengindikasikan terjadinya gambar 4. Fenomena ini telah dipelajari oleh Pujo dan pemusnahan sel ketika nilai perlambatan menuju infinit.

t= Baik sel punca maupun sel proliferasi

4.52 0 E= b(0) 0 5.5 £t t t 3.5. t= ( ) ( ) ( ) ( ) ( ( )) ( ) ( ) ( ) ( ( )) ( ) 2 ( ( )) ( ) dS t S t N t e S t N t dt dN t N t S t N t e S t N t dt gt gt g g d b t t d b b t t -= - + - + - -= - - + -

-(

)

(

)

0 * * * (2 1) * (0, 0) , , (2 ) ( ) e E dan S N S S e gt gt g g d g d -æ _- ö ç ÷ = = ç - - - ÷ è ø 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 t(time) S (t )N (t )

Grafik Model Matematika Proses Hematopoiesis S(t) N(t) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 t(time) S (t )N (t )

Grafik Model Matematika Proses Hematopoiesis S(t) N(t)

DAFTAR PUSTAKA Comptes Rendus Biologies. 2004; 327(3): 235-244. 1. Williams L. Comprehensive Review of Hematopoiesis 6. Howard A dan Chris R. Aljabar Linear Elementer: Versi

and Immunology: Imaplications for Hematopoietic Aplikasi Jilid 1. Jakarta: Erlangga; 2004.

Stem Cell Transplant Recipients. In: Ezzone S (Ed). _{7. Ayres F dan Ault JC. Theory and Problem of Differential}

Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Manual

Equations SI (Metric) Edition (Schaum Series). Jakarta:

for Nursing Practice. Pittsburg: Oncology Nursing

Erlangga; 1984. Society; 2004; p. 1-13.

8. Cain JW and Reynolds AM. Ordinary and Partial 2. Adimy M, Crauste F, and Ruan S. A Mathematical

Differential Equation: An Introduction to Dynamical Study of the Hematopoiesis Process with Application

System. Virginia: Center for Teaching Excellence; 2010. to Chronic Myelogenous Leukemia. [Thesis].

University of Miami, Miami. 2004. 9. Finizio N and Ladas G. An Introduction to Differential

Equation with Difference Equation, Fourier Analysis,

3. Mackey MC. Unified Hypothesis of the Origin of

and Partial Differential Equations. California: Aplastic Anemia and Periodic Hematopoiesis. Blood.

Wadsworth; 1982. 1978; 51(5): 941-956.

10. Pagalay U. Mathematical Modeling (Aplikasi Pada 4. Crauste F. Global Asymptotic Stability and Hopf

Kedokteran, Imunologi, Biologi,Ekonomi, Perikanan). Bifurcation for a Blood Cells Production Model.

Malang: UIN Press; 2009. Mathematical Bioscience and Engineering. 2006;

3(2): 325-346. _{11. Robinson RC. An Introduction to Dynamical Systems}

Continuous and Discrete. New Jersey: Pearson

5. Pujo-Menjouet L and Mackey MC. Contribution to the