i
CATATAN HARIAN
PENELITIAN DOKTOR BARU DANA ITS 2020
(Sintesis dan Uji Antimikrobial Senyawa Bioaktif Berkerangka Oksindola Dalam Rangka Ketahanan dan Kemandirian Obat)
Tim Peneliti :
Arif Fadlan, S.Si., M.Si., D.Sc. (Kimia/FSAD) Prof. Dr. Mardi Santoso (Kimia/FSAD) Sri Fatmawati, S.Si., M.Sc., Ph.D. (Kimia/FSAD)
DIREKTORAT RISET DAN PENGABDIAN KEPADA MASYARAKAT INSTITUT TEKNOLOGI SEPULUH NOPEMBER
SURABAYA 2020
Sesuai Surat Perjanjian Pelaksanaan Penelitian No: 852/PKS/ITS/2020
Catatan Harian Peneliti
No Tanggal Kegiatan
1. April 2020
Preparasi makromolekul protein enzim indoleamine 2,3-dioksigenase 1 (IDO1) sebagai reseptor:
1. Pemilihan makromolekul protein IDO1 sebagai reseptor dengan identitas protein 2D0T
2. Makromolekul protein IDO1 2D0T diunduh dari bank data protein (protein data bank, PDB;wwPDB) menggunakan program PyMOL
Gambar 1. Makromolekul protein IDO1 dengan identitas 2D0T yang diunduh dari wwPDB
3. Makromolekul protein 2D0T dihilangkan molekul pelarut
Gambar 2. Makromolekul 2D0T setelah penghilangan molekul pelarut
4. Pemilihan rantai A dari makromolekul 2D0T sebagai target reseptor dengan cara memisahkan rantai A dari rantai B makromolekul 2D0T
Gambar 3. Rantai A makromolekul 2D0T hasil pemisahan dari rantai B 5. Rantai A makromolekul 2D0T selanjutnya ditambahkan/ditampilkan
atom-atom hidrogen yang terikat pada strukturnya
Gambar 4. Rantai A makromolekul 2D0T setelah penambahan hidrogen dan perbesaran area situs aktif protein
6. Ekstraksi ligan ko-kristal 4-fenilimidazola (PIM) dari rantai A makromolekul 2D0T
Gambar 5. Rantai A makromolekul 2D0T setelah ekstraksi ligan ko- kristal PIM dan perbesaran area situs aktif protein
7. Makromolekul 2D0T disimpan dengan format file .pdb
8. Ekstraksi ligan ko-kristal 4-fenilimidazola (PIM) dari rantai A makromolekul 2D0T disimpan sebagai ligan untuk proses validasi penambatan molekular melalui penambatan ulang (redocking/self- docking) dalam format file .sdf.
Gambar 6. Ekstraksi ligan ko-kristal 4-fenilimidazola (PIM) dari rantai A makromolekul 2D0T
2. Mei 2020 Preparasi senyawa 5-kloro-3-hidroksi-3-(2-oksopropil)indolin-2-ona (10), 5,7-dikloro-3-hidroksi-3-(2-oksopropil)indolin-2-ona (11), (Z)-5,7- dikloro-3-(2-oksopropilidene)indolin-2-ona (12) sebagai ligan:
1. Struktur molekul senyawa 10, 11, dan 12 digambar secara dua dimensi (2D) disertai dengan penambahan/penampilan atom-atom hidrogen yang terikat dengan program MarvinSketch
Gambar 7. Struktur 2D senyawa 10, 11, dan 12 dilengkapi dengan penambatan atom-atom hidrogen yang terikat
2. Senyawa ligan 10, 11, 12, dan ligan ko-kristal PIM yang telah diekstraksi dioptimasi melalui energi minimisasi struktur molekul tiga dimensi (3D) dengan medan gaya (force field) MMFF94 serta pengaturan pH pada nilai pH 7,40 yang mengacu pada eksperimen in vitro yang dilakukan oleh Kiank dkk, 2010.
Gambar 8. Proyeksi gambar 3D senyawa 10, 11, 12, dan ligan ko-kristal PIM setelah proses optimasi
3. Senyawa ligan 10, 11, 12, dan ligan ko-kristal PIM yang telah dioptimasi selanjutnya disimpan dalam format file .sdf.
3. Juni 2020 Konversi ligan dan reseptor dari bentuk format file .sdf dan .pdb menjadi format file .pdbqt sehingga senyawa dapat dikenali sebagai objek ligan dan reseptor pada proses komputasi penambatan molekular:
1. Senyawa ligan 10, 11, 12, dan ligan ko-kristal PIM diimpor ke dalam program Open Babel pada aplikasi PyRx
Gambar 9. Proses impor senyawa ligan 10, 11, 12, dan ligan ko-kristal PIM dari format .sdf
2. Dilakukan konversi format ligan 10, 11, 12, dan ligan ko-kristal PIM dari bentuk format .sdf menjadi .pdbqt
Gambar 10. Hasil konversi format senyawa ligan menjadi format .pdbqt
3. Dilakukan konversi format makromolekul 2D0T rantai A sebagai reseptor dari bentuk format .pdb menjadi .pdbqt melalui program AutoDock Vina (Vina Wizard) pada aplikasi PyRx
Gambar 11. Hasil konversi format makromolekul 2D0T menjadi .pdbqt 4. Juni 2020 Penambatan molekular: penambatan ulang (redocking/self-docking):
1. Penentuan area penambatan (grid box) situs ikat ligan ko-kristal PIM yang berada pada koordinat sumbu X 59,6 Å, sumbu Y 53,1 Å, sumbu Z 18,6 Å dengan ukuran area penambatan (grid box) X 12 Å, Y 12 Å, Z 12 Å
Gambar 12. Area penambatan ulang pada situs ikat ligan ko-kristal PIM
2. Pemilihan objek ligan PIM dan reseptor makromolekul 2d0t-A dilanjutkan dengan proses penambatan ulang dengan program AutoDock Vina (Vina Wizard) dengan exhaustiveness sebesar 8.
Gambar 13. Pengaturan penambatan molekular pada proses penambatan ulang
Gambar 14. Proses penambatan ulang menggunakan program AutoDock Vina
Tabel 1. Hasil penambatan ulang ligan ko-kristal PIM pada makromolekul 2D0T menggunakan AutoDock Vina Pose Afinitas Ikatan
(kcal/mol) RMSD/ub RMSD/lb
1 -6,3 0.0 0.0
2 -6,3 1.405 0.052
3 -6,0 4.357 2.252
4 -6,0 4.563 2.25
5 -5,6 2.07 1.235
6 -5,2 4.593 2.156
Gambar 15. Enam pose konformasi hasil penambatan ulang ligan ko- kristal PIM pada makromolekul 2D0T
3. Hasil penambatan ulang ligan ko-kristal PIM ditabulasi dan selanjutnya divalidasi melalui perhitungan root-mean square deviation (RMSD) yang dilakukan dengan menyejajarkan konformasi hasil penambatan dengan konformasi yang sebenarnya menggunakan program PyMOL
Gambar 16. Enam kalkulasi RMSD hasil penambatan ulang ligan ko- kristal PIM dengan konformasi ligan ko-kristal PIM sebenarnya pada
makromolekul 2D0T
5. Juli 2020 Penambatan molekular: penambatan silang (cross-docking) senyawa ligan 10, 11, dan 12 pada situs ikat ligan ko-kristal PIM yang berada pada koordinat sumbu X 59,6 Å, sumbu Y 53,1 Å, sumbu Z 18,6 Å:
1. Pemilihan objek ligan 10, 11, 12 dan reseptor makromolekul 2D0T dilanjutkan dengan proses penambatan silang dengan luas area penambatan yang sama dengan penambatan ulang (X 12 Å, Y 12 Å, Z 12 Å)
Gambar 17. Pengaturan penambatan molekular pada proses penambatan silang senyawa 10, 11, dan 12
Gambar 18. Proses penambatan silang senyawa 10, 11, dan 12 menggunakan program AutoDock Vina
2. Hasil penambatan silang senyawa 10, 11, dan 12 ditabulasi untuk dianalisa selanjutnya
Tabel 2. Hasil penambatan silang senyawa 10, 11, dan 12 pada makromolekul 2D0T menggunakan AutoDock Vina
Senyawa Pose Afinitas Ikatan (kcal/mol) RMSD/ub RMSD/lb
1
1 -4.4 0.0 0.0
2 -4.2 4.572 2.782
3 -3.2 3.311 2.311
2
1 -1.5 0.0 0.0
2 -0.7 3.528 1.706
3 0.9 5.366 3.359
3 1 -2.6 0.0 0.0
2 -0.8 5.009 3.358
3 0.1 1.149 0.999
4 0.3 5.506 3.486
Gambar 19. Pose konformasi hasil penambatan silang senyawa 10, 11, dan 12 pada makromolekul 2D0T
6. Agustus 2020
Penambatan senyawa pembanding 1-(5-kloro-2-oksoindolina-3- ilidena)pentana-2,4-diona (7) yang telah dilaporkan oleh Paul dkk, 2017 memiliki aktivitas inhibisi IDO1 paling potensial terhadap sel kanker payudara MDA-MB-231:
1. Penggambaran struktur 2D dengan program MarvinSketch
10 pose-1 10 pose-2 10 pose-3
11 pose-1 11 pose-2 11 pose-3
12 pose-1 12 pose-2
2 pose-1 12 pose-2
2. Senyawa 7 dioptimasi melalui energi minimisasi dan pengaturan pH pada pH 7,40 kemudian disimpan dalam bentuk format file .sdf
Gambar 20. Proyeksi gambar 3D senyawa 7 setelah proses optimasi
3. Konversi bentuk format .sdf menjadi .pdbqt melalui program Open Babel pada aplikasi PyRx
Gambar 21. Proses impor dan konversi senyawa 7 dari bentuk .sdf menjadi .pdbqt
4. Dilakukan penambatan silang senyawa 7 pada makromolekul 2D0T di area situs ikat ligan ko-kristal PIM yang berada pada koordinat sumbu X 59,6 Å, sumbu Y 53,1 Å, sumbu Z 18,6 Å dengan ukuran area penambatan sebesar X 12 Å, Y 12 Å, Z 12 Å.
Gambar 22. Pengaturan penambatan molekular pada proses penambatan silang senyawa 7
Gambar 23. Proses penambatan silang senyawa 7 menggunakan program AutoDock Vina
5. Ditabulasi hasil penambatan dan dibandingkan dengan hasil penambatan silang senyawa 10, 11, 12
Tabel 3. Hasil penambatan silang senyawa 7 pada makromolekul 2D0T menggunakan AutoDock Vina
Pose Afinitas Ikatan (kcal/mol) RMSD/ub RMSD/lb
1 0.0 0.0 0.0
2 1.1 5.98 3.624
3 1.4 1.022 0.97
7. September Visualisasi dan analisis interaksi pose-1 dari senyawa 10, 11, dan 12 secara
Visualisasi dan analisis interaksi 3D (PyMOL):
1. Diimpor hasil penambatan silang senyawa 10,11, 12 serta reseptor makromolekul 2D0T dalam format file .pdbqt ke dalam program PyMOL untuk melihat visualisasi 3D
Gambar 24. Impor hasil penambatan silang senyawa 10, 11, 12 pose-1 dan makromolekul 2D0T dalam program PyMOL
2. Ditampilkan interaksi yang terjadi pada setiap senyawa dengan menggunakan script berikut:
select donor, (elem cl, (elem n,o and (neighbor hydro))) select akseptor, (elem o or (elem n and not (neighbor hydro)))
dist HBA, (ligan* and akseptor), (2D0T and donor), 3.2 dist HHBD, (ligan* and donor), (2D0T and akseptor), 3.2 util.color_deep("red", 'HBA', 0)
util.color_deep("skyblue", 'HHBD', 0) cmd.dist("lig_polar_conts","(ligan8)","(not ligan*)",quiet=1,mode=2,label=1,reset=1, cutoff=3.5);cmd.enable("lig_polar_conts") util.color_deep("green",'lig_polar_conts', 0) set label_distance_digits, 2
Gambar 25. Visualisasi interaksi ligan-reseptor hasil penambatan silang senyawa 10, 11, dan 12 pose-1 terhadap makromolekul 2D0T secara 3D
melalui program PyMOL
Visualisasi dan analisis interaksi 2D (Maestro):
1. Diimpor hasil penambatan silang senyawa 10, 11, 12 serta reseptor makromolekul 2D0T dalam format file .pdbqt ke dalam program Maestro untuk melihat visualisasi 2D
Gambar 26. Proses impor hasil penambatan silang senyawa 10, 11, 11, dan makromolekul 2D0T dengan format .pdbqt pada program Maestro
2. Analisis interaksi yang terjadi antara ligan dan reseptor melalui fitur plugin “Ligand interaction” dalam program Maestro
Gambar 27. Visualisasi interaksi ligan-reseptor hasil penambatan silang senyawa 10, 11, dan 12 terhadap makromolekul 2D0T secara 2D
melalaui program Maestro
Tabulasi data-data interaksi ligan-reseptor yang diperoleh dari visualisasi 3D melalui PyMOL dan visualisasi 2D melalui Maestro
Tabel 4. Data interaksi-interaksi senyawa 10-12 terhadap makromolekul 2D0T
Interaksi Senyawa
10 11 12
Ikatan Hidrogen
TYR126, SER167, SER263
Tidak ada SER167, HEM (gugus pirola)
Ikatan Halogen
SER263 dan HEM (lengan 7-
propanoat)
SER167, TYR126, dan HEM (2 gugus pirola)
Tidak ada
Hidrofobik TYR126 TYR126 Tidak ada
π-π Stacking
Cincin Benzena dengan HEM
Cincin Benzena dengan HEM
dan PHE163
Cincin Benzena dengan TYR126
Ikatan
koordinasi Tidak ada Tidak ada
Oksigen 3-(2- oksopropil) dengan HEM
(Fe2+) π-kation Tidak ada Tidak ada Tidak ada Jembatan
garam Tidak ada Tidak ada Tidak ada
8. Oktober 2020
Iterasi penambatan molekular senyawa 1-25
1. Preparasi turunan oksindola 1-25 dan ligan ko-kristal PIM dilakukan menggunakan program MarvinSketch dan PyMOL.
Gambar 28. Struktur 2D senyawa 1 dan ligan ko-kristal PIM 2. Proses konversi struktur 2D menjadi struktur 3D senyawa 1-25 dan
struktur 3D ligan ko-kristal PIM dilakukan dengan program MarvinSketch.
Gambar 29. Konversi struktur 3D senyawa 1 dan ligan ko-kristal PIM
3. Proses minimalisasi energi struktur 3D senyawa 1-25 dan ligan ko- kristal PIM.
Tabel 5. Data minimalisasi energi (EM) senyawa 1-25 dan ligan ko- kristal PIM
Senyawa EM (kcal/mol)
1 34,09
2 19,54
3 35,06
4 20,50
5 29,51
6 13,63
7 67,34
8 51,39
9 17,61
10 3,94
11 30,97
12 32,31
13 17,68
14 31,87
15 16,25
16 33,87
17 19,43
18 33,39
19 18,84
20 33,11
21 18,56
22 21,66
23 7,16
24 37,16
25 22,64
26 52,10
4. Pengaturan pH senyawa 1-25 dan ligan ko-kristal PIM pada pH 7,40.
Gambar 30. Struktur senyawa 1 dan ligan ko-kristal PIM setelah optimasi 5. Makromolekul Indoleamina 2,3-dioksigenase 1 (IDO1) sebagai target penambatan dalam penelitian ini diunduh dari situs worldwide protein data bank (wwPDB) format PDBx/mmCIF (.cif).
Gambar 31. Struktur 3D makromolekul 2D0T awal
6. Proses preparasi makromolekul 2D0T ini dilakukan dengan memisahkan rantai A dari rantai B menggunakan program PyMOL.
Gambar 32. Rantai A makromolekul 2D0T
7. Proses optimasi makromolekul 2D0T dilakukan dengan menghilangkan molekul pelarut atau solven, yaitu air.
Gambar 33. Rantai A makromolekul 2D0T tanpa air
8. Optimasi penambahan atom-atom hidrogen pada makromolekul 2D0T.
Gambar 34. Rantai A makromolekul 2D0T setelah penambahan atom- atom hidrogen
9. Ekstraksi ligan ko-kristal PIM.
Gambar 35. Rantai A makromolekul 2D0T dengan dan tanpa ligan ko- kristal PIM
10. Penambatan Ulang (Self-Docking/Redocking) dan Validasi Penambatan Molekular.
Tabel 6. Hasil penambatan ulang ligan ko-kristal PIM pada makromolekul 2D0T menggunakan Autodock Vina Pose Afinitas Ikatan
(kcal/mol) RMSD/ub RMSD/lb
1 -6,3 0.0 0.0
2 -6,3 1.405 0.052
3 -6,0 4.357 2.252
4 -6,0 4.563 2.25
5 -5,6 2.07 1.235
6 -5,2 4.593 2.156
11. Visualisasi dan penyejajaran setiap pose hasil penambatan ulang ligan ko-kristal PIM menggunakan program PyMOL terhadap konformasi referensi (ligan ko-kristal PIM dalam keadaaan sebenarnya).
Gambar 36. Hasil penyejajaran pose 1 dan pose 2 terhadap konformasi ligan ko-kristal PIM sebenarnya (kuning)
12. Penambatan silang senyawa 1-25.
Tabel 7. Hasil penambatan silang senyawa 1-25 pose-1 pada protein 2D0T
Senyawa Afinitas Ikatan (kcal/mol)
1 -5.3
2 -5.9
3 -4.5
4 -4.8
5 -3.6
6 -5.8
7 -2.4
8 -1.8
9 -4.6
10 -4.8
11 -4.4
12 -1.5
13 -2.6
14 -3.4
15 -3.6
16 1.5
17 -0.5
18 -3.2
19 -3.2
20 -0.5
21 -2.2
22 -4.8
23 -5.0
24 0.6
25 -0.5
13. Visualisasi pose terbaik hasil penambatan molekular.
Gambar 37. Visualisasi pose terbaik senyawa 16 dan 24 14. Analisis interaksi senyawa 1-25 dengan makromolekul 2D0T
Tabel 8. Data interaksi ikatan koordinasi, -kation, dan jembatan garam senyawa 1-25 terhadap residu makromolekul 2D0T
Senyawa
Interaksi
Ikatan koordinasi -Kation Jembatan Garam
1 Tidak ada Tidak ada Tidak ada
2 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
3 Tidak ada Tidak ada Tidak ada
4 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
5 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
6 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
7 Tidak ada Nitrogen 5-
nitro - HEM
5-Nitro - HEM 8 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
9 Tidak ada Tidak ada Tidak ada
10 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
11 Tidak ada Tidak ada Tidak ada
12 Tidak ada Tidak ada Tidak ada
13 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
14 Tidak ada Tidak ada Tidak ada
15 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
16 Tidak ada Tidak ada Tidak ada
17
Oksigen oksopropil - HEM (Fe), oksigen karbonil -
HEM (Fe)
Tidak ada Tidak ada
18 Tidak ada Tidak ada Tidak ada
19 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
20 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
21 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
22 Tidak ada Tidak ada Tidak ada
23 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
24 Tidak ada Tidak ada Tidak ada
25 Oksigen oksopropil - HEM
(Fe) Tidak ada Tidak ada
15. Analisis interaksi hasil penambatan molekular.
Gambar 38. Visualisasi interaksi senyawa 2 pose 1 dengan makromolekul 2D0T dalam 3D dan 2D
9. November 2020
Analisa Profil Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, Eksresi, Toksisitas (ADMET)
Tabel 9. Analisa absorpsi bioavailabilitas oral manusia dan absorpsi pada usus manusia senyawa 1-25
Senyawa
Absorpsi Bioavailabilitas Oral Manusia
Absorpsi pada Usus Manusia Status Probabilitas Status Probabilitas
1 + 0.7000 + 0.9788
2 + 0.7429 + 0.9942
3 + 0.6857 + 0.9788
4 + 0.7286 + 0.9942
5 + 0.7000 + 0.9788
6 + 0.7857 + 0.9932
7 + 0.7857 + 0.9578
8 + 0.8143 + 0.9747
9 + 0.6429 + 0.9701
10 + 0.6857 + 0.9878
11 + 0.7286 + 0.9821
12 + 0.6571 + 0.9821
13 + 0.6857 + 0.9950
14 + 0.6714 + 0.9705
15 + 0.6857 + 0.9905
16 + 0.6857 + 0.9705
17 + 0.6571 + 0.9905
18 + 0.7000 + 0.9788
19 + 0.7571 + 0.9939
20 + 0.6286 + 0.9788
21 + 0.6571 + 0.9939
22 - 0.5000 + 0.9771
23 + 0.5857 + 0.9921
24 + 0.7000 + 0.9871
25 + 0.6714 + 0.9955
Tabel 10. Analisa absorpsi permeabilitas Caco-2 dan kelarutan air senyawa 1-25
Senyawa Permeabilitas Caco-2 Kelarutan Air Status Probabilitas Nilai Satuan
1 - 0.5648 -2.324 logS
2 + 0.5659 -2.902 logS
3 + 0.6121 -2.303 logS
4 + 0.7711 -2.895 logS
5 - 0.6337 -2.879 logS
6 + 0.6096 -3.326 logS
7 - 0.8045 -2.812 logS
8 - 0.5715 -3.140 logS
9 - 0.7536 -2.532 logS
10 + 0.5677 -3.141 logS
11 - 0.5463 -3.174 logS
12 + 0.5065 -3.174 logS
13 + 0.8188 -3.892 logS
14 - 0.5533 -3.077 logS
15 + 0.6171 -3.754 logS
16 + 0.5834 -3.077 logS
17 + 0.7205 -3.754 logS
18 + 0.6410 -2.387 logS
19 + 0.7049 -3.168 logS
20 + 0.6644 -2.338 logS
21 + 0.7982 -3.105 logS
22 - 0.8254 -2.407 logS
23 - 0.6012 -2.890 logS
24 - 0.5663 -2.699 logS
25 + 0.6792 -3.394 logS
Tabel 11. Hasil analisa ikatan protein plasma dan blood-brain barrier senyawa 1-25
Senyawa Ikatan Protein Plasma Blood-Brain Barrier Nilai Satuan Status Probabilitas
1 0,867 100% + 0,9455
2 0,679 100% + 0,9879
3 0,721 100% + 0,9367
4 0,764 100% + 0,9876
5 0,714 100% + 0,9674
6 0,788 100% + 0,9837
7 0,698 100% + 0,9578
8 0,677 100% + 0,9729
9 0,725 100% + 0,9414
10 0,706 100% + 0,9852
11 0,781 100% + 0,9672
12 0,767 100% + 0,9672
13 0,771 100% + 0,9840
14 0,732 100% + 0,9647
15 0,805 100% + 0,9855
16 0,637 100% + 0,9647
17 0,807 100% + 0,9855
18 0,661 100% + 0,9458
19 0,518 100% + 0,9872
20 0,745 100% + 0,9514
21 0,583 100% + 0,9863
22 0,839 100% + 0,9265
23 0,874 100% + 0,9645
24 0,804 100% + 0,9366
25 0,552 100% + 0,9865
Tabel 12. Hasil analisa subcellular localization senyawa 1-25 Senyawa Subcellular Localization
Lokasi Probabilitas
1 Mitokondria 0,6658
2 Mitokondria 0,5489
3 Mitokondria 0,6709
4 Mitokondria 0,5834
5 Mitokondria 0,6451
6 Mitokondria 0,5490
7 Mitokondria 0,5326
8 Mitokondria 0,6091
9 Mitokondria 0,5224
10 Mitokondria 0,4345 11 Mitokondria 0,6798 12 Mitokondria 0,6798 13 Mitokondria 0,5664 14 Mitokondria 0,6081 15 Mitokondria 0,4883 16 Mitokondria 0,6081 17 Mitokondria 0,4883 18 Mitokondria 0,6455 19 Mitokondria 0,5875 20 Mitokondria 0,7387 21 Membran Plasma 0,4725 22 Mitokondria 0,6317 23 Mitokondria 0,6349 24 Mitokondria 0,6867 25 Mitokondria 0,6491
Tabel 13. Hasil analisa substrat dan inhibitor P-glikoprotein senyawa 1- 25
Senyawa Substrat P-Glikoprotein Inhibitor P-Glikoprotein Status Probabilitas Status Probabilitas
1 - 0,9065 - 0,9792
2 - 0,9361 - 0,9642
3 - 0,8775 - 0,9741
4 - 0,9322 - 0,9602
5 - 0,7900 - 0,9817
6 - 0,8897 - 0,9674
7 - 0,8649 - 0,9819
8 - 0,9173 - 0,9833
9 - 0,7364 - 0,9758
10 - 0,8149 - 0,9589
11 - 0,8880 - 0,9818
12 - 0,9136 - 0,9737
13 - 0,9415 - 0,9706
14 - 0,8912 - 0,9757
15 - 0,9265 - 0,9536
16 - 0,8521 - 0,9627
17 - 0,8776 - 0,9404
18 - 0,7810 - 0,9683
19 - 0,8337 - 0,9630
20 - 0,6023 - 0,9569
21 - 0,6800 - 0,9584
22 - 0,7120 - 0,9819
23 - 0,8389 - 0,9768
24 - 0,6978 - 0,9458
25 - 0,7814 - 0,9239
Tabel 14. Hasil analisa inhibitor MATE1 dan OCT2 senyawa 1-25 Senyawa Inhibitor MATE1 Inhibitor OCT2
Status Probabilitas Status Probabilitas
1 - 0,9400 - 0,9750
2 - 0,9000 - 1,000
3 - 0,9400 - 0,9750
4 - 0,9000 - 0,9750
5 - 0,9400 - 0,9500
6 - 0,9000 - 0,9250
7 - 0,9600 - 0,9750
8 - 0,9400 - 0,9750
9 - 0,96 - 0,9750
10 - 0,8800 - 1,000
11 - 0,9200 - 0,9250
12 - 0,9200 - 0,9250
13 - 0,9200 - 0,9000
14 - 0,9400 - 0,9500
15 - 0,9000 - 0,9250
16 - 0,9400 - 0,9500
17 - 0,9000 - 0,9250
18 - 0,9400 - 0,9750
19 - 0,8600 - 0,9750
20 - 0,9400 - 0,8250
21 - 0,8600 - 0,8250
22 - 0,8600 - 0,9750
23 - 0,9200 - 1,000
24 - 0,9400 - 1,000
25 - 0,8600 - 0,9750
Tabel 15. Hasil analisa inhibitor OATP2B1, OATP1B1, dan OATP1B3 senyawa 1-25
Senyawa
Inhibitor OATP2B1
Inhibitor OATP1B1
Inhibitor OATP1B3 Status Probabilitas Status Probabilitas Status Probabilitas
1 - 1,000 + 0,9420 + 0,9511
2 - 1,000 + 0,9263 + 0,9594
3 - 1,000 + 0,9414 + 0,9492
4 - 1,000 + 0,9357 + 0,9579
5 - 1,000 + 0,9492 + 0,9463
6 - 1,000 + 0,9417 + 0,9537
7 - 0,8614 + 0,8883 + 0,9390
8 - 1,000 + 0,8783 + 0,9438
9 - 1,000 + 0,9559 + 0,9497
10 - 1,000 + 0,9464 + 0,9537
11 - 1,000 + 0,9229 + 0,9448
12 - 1,000 + 0,9174 + 0,9448
13 - 1,000 + 0,9111 + 0,9528
14 - 1,000 + 0,9354 + 0,9456
15 - 1,000 + 0,9168 + 0,9529
16 - 1,000 + 0,9360 + 0,9456
17 - 1,000 + 0,9121 + 0,9529
18 - 1,000 + 0,9306 + 0,9469
19 - 1,000 + 0,9149 + 0,9551
20 - 1,000 + 0,9194 + 0,9451
21 - 1,000 + 0,9031 + 0,9521
22 - 1,000 + 0,8806 + 0,9495
23 - 1,000 + 0,8766 + 0,9513
24 - 1,000 + 0,9372 + 0,9426
25 - 1,000 + 0,9345 + 0,9516
Tabel 16. Hasil analisa inhibitor CYP1A2 dan CYP2C19 senyawa 1-25 Senyawa Inhibitor CYP1A2 Inhibitor CYP2C19
Status Probabilitas Status Probabilitas
1 - 0,8743 - 0,8382
2 + 0,8421 - 0,5307
3 - 0,8582 - 0,8395
4 + 0,8081 + 0,5407
5 - 0,8340 - 0,6672
6 + 0,7774 - 0,6180
7 - 0,6858 - 0,7260
8 + 0,7746 - 0,6344
9 - 0,9093 - 0,8651
10 + 0,8002 - 0,6485
11 - 0,7976 - 0,5889
12 - 0,7976 - 0,5889
13 + 0,8596 - 0,5065
14 - 0,7954 - 0,5979
15 + 0,8679 - 0,6087
16 - 0,7954 - 0,5979
17 + 0,8679 - 0,6087
18 - 0,8013 - 0,8203
19 + 0,8604 + 0,5806
20 - 0,7823 - 0,7626
21 + 0,9099 + 0,6379
22 - 0,8612 - 0,8979
23 + 0,7749 - 0,8150
24 - 0,8045 - 0,8006
25 + 0,9345 + 0,9516
Tabel 17. Hasil analisa inhibitor dan substrat CYP2C9 senyawa 1-25 Senyawa Inhibitor CYP2C9 Substrat CYP2C9
Status Probabilitas Status Probabilitas
1 - 0,8679 - 0,8120
2 + 0,6443 - 0,8027
3 - 0,8798 - 0,8120
4 + 0,6948 - 0,8027
5 - 0,8150 - 0,8105
6 + 0,5728 - 0,8075
7 - 0,7260 - 0,7778
8 - 0,6248 - 0,7778
9 - 0,8589 - 1,0000
10 + 0,5119 - 0,8042
11 - 0,8162 - 1,0000
12 - 0,8162 - 1,0000
13 + 0,6353 - 0,7872
14 - 0,7871 - 0,8105
15 + 0,7120 - 0,8024
16 - 0,7871 - 0,8105
17 + 0,7120 - 0,8024
18 - 0,8361 - 0,8120
19 + 0,7789 - 0,5948
20 - 0,8327 - 0,8120
21 + 0,7956 - 0,5948
22 - 0,8789 - 1,0000
23 + 0,6898 - 0,8024
24 - 0,8347 - 0,5957
25 + 0,7958 - 0,5894
Tabel 18. Hasil analisa inhibitor dan substrrat CYP2D6 senyawa 1-25 Senyawa Inhibitor CYP2D6 Substrat CYP2D6
Status Probabilitas Status Probabilitas
1 - 0,9509 - 0,7953
2 - 0,5822 - 0,8760
3 - 0,9410 - 0,7953
4 - 0,5160 - 0,8760
5 - 0,9154 - 0,7930
6 - 0,7591 - 0,8702
7 - 0,9022 - 0,8594
8 - 0,7728 - 0,8864
9 - 0,9445 - 0,7189
10 - 0,6541 - 0,8204
11 - 0,8845 - 0,8103
12 - 0,8845 - 0,8103
13 - 0,7216 - 0,8821
14 - 0,9034 - 0,7985
15 - 0,7744 - 0,8715
16 - 0,9034 - 0,7985
17 - 0,7744 - 0,8715
18 - 0,9308 - 0,7953
19 - 0,5544 - 0,8553
20 - 0,9229 - 0,7953
21 - 0,6318 - 0,8553
22 - 0,9438 - 0,7863
23 - 0,7978 - 0,8671
24 - 0,9264 - 0,8042
25 - 0,6797 - 0,8810
Tabel 19. Hasil analisa inhibitor dan substrat CYP3A4 dan inhibitory promiscuity CYP senyawa 1-25
Senyawa
Inhibitor CYP3A4
Substrat CYP3A4
Inhibitory Promiscuity CYP Status Probabilitas Status Probabilitas Status Probabilitas
1 - 0,9595 - 0,5666 - 0,8101
3 - 0,9601 - 0,5585 - 0,7804
4 - 0,8417 - 0,5443 + 0,6250
5 - 0,9469 - 0,5315 - 0,6219
6 - 0,7534 - 0,5262 + 0,6308
7 - 0,7702 + 0,5757 - 0,7429
8 + 0,5149 + 0,5956 - 0,5325
9 - 0,9548 - 0,601 - 0,8509
10 - 0,6774 - 0,5866 + 0,5399
11 - 0,8554 + 0,5834 - 0,5262
12 - 0,8554 + 0,5300 - 0,5262
13 + 0,5495 + 0,5551 + 0,7260
14 - 0,9029 - 0,5272 + 0,5058
15 + 0,5285 - 0,5108 + 0,7599
16 - 0,9029 - 0,5389 + 0,5058
17 + 0,5285 - 0,5287 + 0,7599
18 - 0,9394 - 0,5368 - 0,7442
19 - 0,7057 - 0,5302 + 0,7893
20 - 0,9221 - 0,5092 - 0,7468
21 - 0,6538 - 0,5000 + 0,7851
22 - 0,9671 - 0,5280 - 0,8686
23 - 0,8251 - 0,5000 - 0,6061
24 - 0,9384 - 0,5783 - 0,6664
25 - 0,8303 - 0,5610 + 0,7318
Tabel 20. Hasil analisa inhibitor BSEP dan UGT catalyzed senyawa 1-25 Senyawa Inhibitor BSEP UGT Catalyzed
Status Probabilitas Status Probabilitas
1 - 0,7887 - 0,5000
2 - 0,7539 - 0,0000
3 - 0,6819 + 0,6000
4 - 0,6467 - 0,0000
5 - 0,6465 - 0,5000
6 - 0,6116 - 0,0000
7 - 0,8533 + 0,7000
8 - 0,8395 - 0,0000
9 - 0,7797 + 0,6000
10 - 0,7104 - 0,0000
11 - 0,6661 + 0,6000
12 - 0,6543 + 0,6000
13 - 0,5457 - 0,0000
14 - 0,6464 + 0,7000
15 - 0,5635 - 0,0000
16 - 0,5653 + 0,7000
17 - 0,4553 - 0,0000
18 - 0,6713 + 0,6000
19 - 0,6438 - 0,0000
20 - 0,6396 - 0,5000
21 - 0,5374 - 0,0000
22 - 0,8060 + 0,8000
23 - 0,8317 + 0,7000
24 - 0,5875 + 0,6000
25 - 0,6072 - 0,0000
Tabel 21. Karsinogenitas model biner dan ternary senyawa 1-25
Senyawa
Karsinogennitas
Model Biner Model Ternary Status Probabilitas Status Probabilitas
1 - 0,8316 Aman 0,5965
2 - 0,8173 Aman 0,4239
3 - 0,8316 Aman 0,5944
4 - 0,8173 Aman 0,4185
5 - 0,8316 Aman 0,4582
6 - 0,8173 Berbahaya 0,4651
7 - 0,8173 Aman 0,5394
8 - 0,7888 Aman 0,5010
9 - 0,8571 Aman 0,5921
10 - 0,8143 Berbahaya 0,3823
11 - 0,8031 Aman 0,4217
12 - 0,8031 Aman 0,4217
13 - 0,7745 Berbahaya 0,4490
14 - 0,8316 Aman 0,4237
15 - 0,8316 Berbahaya 0,4630
16 - 0,8316 Aman 0,4237
17 - 0,8316 Berbahaya 0,4630
18 - 0,8316 Aman 0,6031
19 - 0,8459 Aman 0,4503
20 - 0,8316 Aman 0,6070
21 - 0,8459 Aman 0,4764
22 - 0,7857 Aman 0,5775
23 - 0,8571 Aman 0,4761
24 - 0,9000 Aman 0,5925
25 - 0,9000 Aman 0,4280
Tabel 22. Hasil analisa inhibisi human ether-a-go-go senyawa 1-25 Senyawa Inhibisi Human ether-a-go-go
Status Probabilitas
1 - 0.8796
2 - 0.6931
3 - 0.8196
4 - 0.6944
5 - 0.8681
6 - 0.7568
7 - 0.9117
8 - 0.9130
9 - 0.8775
10 - 0.7594
11 - 0.8516
12 - 0.7993
13 - 0.7595
14 - 0.8815
15 - 0.7689
16 - 0.7463
17 - 0.6322
18 - 0.7207
19 - 0.5985
20 - 0.6597
21 - 0.4593
22 - 0.9105
23 - 0.8601
24 - 0.7502
25 - 0.5641
Tabel 23. Hasil analisa toksisitas oral akut senyawa 1-25 Senyawa Toksisitas Oral Akut
(kg/mol) Kategori
1 2,574 III
2 1,651 III
3 2,620 III
4 1,067 III
5 2,829 III
6 1,980 III
7 2,459 III
8 1,782 III
9 2,941 III
10 1,601 III
11 2,273 III
12 2,656 III
13 1,405 III
14 2,705 III
15 1,410 III
16 3,144 III
17 1,943 III
18 3,106 III
19 1,345 III
20 2,929 III
21 1,868 III
22 2,720 III
23 1,818 III
24 2,965 III
25 1,493 III
