〃 一 一 ゝ ･ ． Ｊ “ １ ｓ ｓ ￣ ￣ ６ ． ｄ 一 ミ●=--、；ご j.71S、 へ。
ごこ￨
ｆ・ ・ ･I㎜− 縛ミー か −Ｉ-一一
-／ ∼ ４ − ／ Ｊ φ− 一 ヽ-／ 一 一 − -．Ｗ･Ｓ否否
●− ・ ● ￨ な 。'sふぁ心 〆∼ − J ミ Ｓ ＝-/
｀
･
￢ = 一 一 -− -−１ − − − 四 -．･ｙ ｌ ン．ltt稲田大学審査学位論文（博士）
−皿● ･ J● -／ ゛ ゛-'ｌｊ
´ぶご
w- り 4 − ・ - ｀ s S / -/ 一 ｀V ミ ゛ / Ｊ ･一 ･− − ’．− =￨主 副
博士論文
銅アンモニア法再生セルロース
血液透析膜の構造設計と機能性
査査
ｅ 一早稲田大学理工学部教授
早稲田大学理工学部教授
早稲田大学理工学部教授
早稲田大学理工学部教授
工学博士
工学博士
工学博士
工学博士
旭化成工業㈱
酒井清孝
平田 彰
豊倉 賢
平沢 泉
福田 誠
１９９９年１月
Ｉ
−
-第Ｉ
〈目次〉
りづ陥
｜.¶f,1液.l秀析器市場･ﾉ）概況
￨［.li11.液透析￨殴に求められる機能
￨￨￨．本研究の￨￨的とオリジ･ナリティ‥のj9ljl
第２ぐ 対
ｌ ＨⅢ Ⅳ
Ｖ ＶＩ第３
第４
7 ･ ’ I称グ
￨‘ド￨
− フけ
財
ヒル
じめ
１ １ン
ロ
Ｅント孔構造をｲ￨'する銅アンモ
ス膜の孔構造設計と機能性
lflL液透析膜(ノバL構造設訓
解柄万岳
結果・考察
おいりに
面.液透析膜の孔構造と物質透過の光力冲￨
けしめに
ll
｡実験力沈
ｍ．解析方以:
一 一IV.実験結果・考察
Ｖ，結,論
7･
｜ - Ｊア法
対称
グラジエン
ト孔構造
を
ｲ￨‘するＢＩＯＲＥＸ膜
を仙川
した
ＡＪＭ−Ｂ
Ｃ
一一
Ｘ透析器
(
ﾉj臨床,4ヽljlUj
はにめ
に
￨￨.1111.液透析膜の孔構造,没,ll
m.試験方法
IV.結果
Ｖ Ⅵ
ち一察 糸 1 1い出’ ‐ ● ● Ｉ ● ■ ● ● ● ● 個 ● 個 ● ● 働 馨 ● 噛 ● 畠 個 ■ ● ● ● ｌ Ｉ １ ６７︷／
１
１
１ １ １ ２ ２ ７ ８９
１ ３８ ８
− ４
１ ∠ １ ４ ４６
６
６
９
Ｏ
２
５
２ ２ ２３ ５
６ ６
６
６
６
７
● 個セルロ･一ス中空糸ll妬カ紡糸プロセスと孔構造制御の原理
● ● ● ● ａ ● 個ｊ
5
1
1
，
１Ｂ
】
Ｏ
ＲＩ･
：Ｘ膜ΛＭ一日（’
￨
ヘノ
川
I
Q構
造と
校内表
l
f
ll
ヅ冷性
･ﾉ
川l
）
係お
よ･びそIﾉ）
機能
は
￨……
め
に
11 ｡，武験方法
HI ｡結果
Ⅳ Ｖ
第６．｀;″ＩＲ ＩＨ ｍ
IV
Ｖ Ⅵ
謝辞
考察
結,論
AM−14C−17透析器の臨床評価
けじめに
ＢＩＯＲＩＣＸ⑦膜ΛＭ Ｂ
Ｃ − ￨･'の特徴
試験力･法
結果
朽察
結I唐
l専IJ論文概要
−
ｎ
−
個 個 ・ ● ● 畠 ・ 働 個 ●８ ８
y∼ F∼
り ２
［ノ１ ８
３ ３
８ ８
９
り
り
９
９
り
９６
６
６
７
８
９
９ ● 昏 ●Ｉ
血液透析器市場の概況
第↓章 序論
我が国における慢性透析忠?1'数は、199tﾘF､末時点において１６カ
･
人
(Ｔａｈｌｅ卜L)を越えており、年間凡そ７りいﾉy､
I
;:
l
j合で増加している(Ｆｉｇｕｒｅ
ｌ−１) ￨￨１１
液透析導入比布･･ﾉj原疾患は、慢性糸球体lilnﾀいﾉ）比率が低ドし
腎炎とI阿硬化症が実数、比率」引こ増加して楠移しているのが
代わｰ）で糖尿病刊
之近の特徴である
材料を入lll腎臓等の人ll臓器分野で利川すろ￨際には、医療川托の製造販売時に適
川される薬lj･:法の対象となる ．又、人「.I阿臓のようた入￨ﾐ臓器に利川されろ材料
には拘通して医川材料学的に少たくとも、１）生体機能性、２）生体安全性、
:い 司滅【かrl､、4】生体適合性、５）経済性、の観点からの項目を満たすことカ
･堤求される
_･〃 ｋ がlf11.液透析に使川されろ透析器は、コイルjり、駝ほμ;ﾘ、中空糸柳が臨床に供され
きた コイルJli9は、充1!'けﾆ必･堤だlill.液Ilkが多く内部抵抗も高い為、111L流の分布･
悪く、現在.では使川されていたい 今l
l
が使川されているが、閲･XI以い力患者におし
一部の患者においては積層や.透析器
い
￨
リり糸型が使川されている 透析器
に使川されろ中’や糸膜の材質としては、ヤルロｰ一一ス（IIμ￨モセルロー-ス）膜が歴史
的にもI’､’くから川いられており、そ･ﾉ刈､i頼性の高さから今日においても最も多く
川いられているが、最近･ﾉｊ
１
０年間で使川される割合はず･減し約４
０ ･Ｍ･
にな･1て
いろ ’夕日ではこ｡のセルロー ス系膜に加えて、セルロｰ-ストリアセうｰ--ト、ホリ
メチルメタクリレー−ト（SIMMA）、エチレンービニルアルコーりﾚ」いR合体（￨｛VA
l
j、アク
￨.J rlﾆこ 卜りル｝いR合体（ＰＡＮ）、方杏族ボリスルフォン、｡方香族ポリアミドなどの合成
Ｊロニニトリル」しilC
a
坏（ll肘り，Zi’fHj5いjiリ●4ヽル
･ノ
オノ，
.
/J
-
1･rlﾇsjJi.
･.
j
j
4
1
’〃
I,･
i分r
･
系膜が多く
川
いられるようになりており，約６
０
･
Ｍ，
をIliめている
（
Ｆｉｇｕｒ
ｅ
ｌ
−
２
），
Ⅱ．血液透析膜に
１．物質除去性能
ぴ）求められる機能
l
k液透析が始められた当初･ﾉJI除去対象物質は、尿素、尿酸、クレアチニンなど
小分r･
.
I
lt物質であ･1だ その後、臨床経験が和み眠ねられ、長時￨川釦回に透析
−１−
をする．とで患､6の状態が良くたるＧ､川レ11｡iluひ)二八から、．にり人きた物劉(5y
j'･
SI:
万
３、０{ｌ{ｈｈｌ
ｌｈヽｎ程度まで:ﾉ朗1分jパII･万物貿}･ﾉ川吸去が必･g2:とち'えられ、１９７０年代から前
､i白ﾉ)よう/ya成高分j'一系材料が導.人され､ろき一かけと汽レヤた.I赴に、ニれらの膜
では.k
.‘lドノj水分の移動を伴-h'
T
にとから、水と溶lrfが同時に除jjされる対流が物
質移動･ﾉJ原理である1111､液廉.迦:ノバi』』いヽとつながりだ ニの頃から111L液浄化川￨￨蛸カ
ljlH削ｔ除去目標とする病￨大￨物?iを、(.に分r･サイズの観点から意､瀧したtバノ)にな
ｰったとｊえる ニ･カような大きﾉ?物質を透過させる膜のljM発は、1111.漿蛋白を透過
丿廿ろが1111.球成分を通過させないlilL漿分甫膜のljM発に拡がり、新しいlfll.液浄化領
域八してlfll.漿浄化の技祚iを発展させることにもつながりている．
腎不全症により体内に貯留する物rl･は、体内諸酵素系の代謝産物を中心に数｢
ｌ ｆ ！及ぶと拙定されているが、腎機能IIﾓ常者と比べた場合、それらの物質は分r一肌
を始め、その構造や物性（佃
）
えば生理活性、、Sμ‘￨に 蛋白質等･ヽの結合性や荷電
性）もI況たりている 又、それら個々の物?いﾉ川fl
l
.中濃度も賢なるという極めて複
卸リ￡系であろ 従りて、理想的な11
11
､液透析療法は、全ての物質の
j
fI
L中濃度を腎機
能11ﾓ常者のそれと1･･
」
じレベルに管理することであろうが、残念ながら現在の技術
ではそのレベルには到達してい/いヽ ニれに関し、秋渾は透析膜によりて １何を
除去し、何の侵入
・
生成を阻
1
ﾄすべきか」と、i‘う
I
論文で明解に指摘しているII
品￡の透析器の改良、開発のポイントは小分r-
II1:物質の除去性能を向llさせる
とにあｎだ.が、中分r･
Jlt物質に関する仮説が１９７１年に提IIIIIIされた後、改良
111Hlbﾉ)ポイントは申分j'-ほ物詞の除去性能のII'･l
llに移りだ、史に、１９８６年に
透析アミロイドー−シス[慢性
l
itl不全により1111.液透析療法を長期
1
11
]
にわたりて継続
的に受けていろ患者にときおり、応められ･ろ、高豺￨度で貧『f』L、高lf11.圧、色素沈着、
骨・ll
」
節痛障’､り等（ﾉ）合併症）の原囚物質がβ２−ミクログ･ロブIリン（う．
０）であるニとが報告されてからは、￨除去が必要な物質･の範囲がより
ｙ ノノ
f4い｜，80
y r- IIいﾉj大き
た物ぞIである小分r
･
JI
I
itげ
J
￨
貿･にまで広が・た｡ｲj’川物質のアルブミン（分1’･11SJ7、
皿０）･ﾉ）損失を
￨
坊￨
￨
:しながら、β２−Ｍ
Ｇ の靫￨極的な除去を￨
￨
指す高性能透析膜･ﾉjl則
発が活発化し、膜孔径の｡大きないわゆるハイハツォー−マンスメンブレンが￨川発さ
れ、広く吟及するようになりていろ こうした小分f･
￨､t:蛋白質領域の除去効率を
I
.むにﾄ.lrl、させるニとが、今後も透析器の改良、開発のポイントになりてくるも･ﾉ）
とr･想jyれる､、
２．生体適合性
次に，病因物質の除去に並.んで，1111.液とI
I
II:接的に接触する透析膜に･1ぴ求される
機能が
￨
鴎材?いﾉ〕￨･生体適合性」或いは「11
11
.液適合性ｊである，｜生体適合性」について
は広範な議,iが繰り返されてきている，血液が異物と接触すると，lj口
球やlfl
l
.小
板など,ﾉ川11
1
.球系，楠体など
･
ﾉ）免疫系・凝￨.･il線溶系因r･など111L液中の,渚成分が界lfll
２
−
︱︱ ︱面目 よ
こｊｌさ’･4ﾐﾉこ反応を引声，Uレ”一一.i一二と/D知られている
ｈ休･ノリ､いF'ljﾋと白lllL球減少、血小板
μｈ､ｈｕｌｉｒｌ、円.･･
1
1ﾉJ llりII･、-ノロスタク･
仰
I
にDDi
l
日夜透析’ご「L
t ’
ｋ少、剌I粒球7r｡ラスター−ゼ￨うに β−1hr･･nlh･1
フノ
ィン系の変化、ロイコトリエン￨弓､
I
.
好酸球ドrI
I
､たどが挙げられる ニれ･いﾉ）現象は透析器、lk液回路、針など1111_液と
接触する材料や透析液、滅IZI剤、抗凝
￨｡･i
剤/?ど多くの囚r･が影響すると考えられ
l
ろが、lf
ll
.液とカ接触11､1積が最弘大かい透析膜材?Dカ影響は無視できない｡絞た生
体適合性の研究はIII’くは凶７鴎八 大白腎臓､ﾉ）生体適合性に関する研究があるがJj、
本格的には１９闘年以降である 体外IIS･
■ の初剛に循環白1111.球数が急減するロイコ
ペ
ニ
アは良
く
欠IIられ
て
いる
、
これは膜素材
.
表lfliにおい
て
活性化され
た
袖体
の
関j』･
により、肺1111.管内
へ
･ﾉ回￨1111
.
球
の
集和によるものと各
えら
れていろ
､
．
セ
ル
ロ
ー
-ス系
の￨IQ
で
Wlj:に観察
され
ろ現象
で
あるが、今￨￨
で
は
こ
の現象を効果的に抑制すろＦ
段
が
数多
く
提案され実施
さ
れ
てきて
いる セル
ロー
-スを化学的に修飾するこ
とに
より、生体適合性を高め
た
.透析膜は、ｎｅｗ
ｍｍＪｉｌｌｉｃ(Ｊｃｃｌｌｕｈｓｅ膜お呼ばれ、睦表
面
の
水酸J､1;を
ボリ
ソー
・
でコ
ー
-
ケ
ィ
ン
グする方法、:3級アミ
ン
で置換する力'法、
ポ
I.J
ﾆ
「
予
レ
ン
ク.･
リコー
- ル釦を固定化する方法が挙
げら
れる
:
‘｣
、
しかＬ心から、補休の活性.化によｰ］て生成され.るア十フィラトキシンＣ
ｎは様々ノリ￨リ
1
1活性作川をｲ
j
’
L 、例えばヽ
￨
り一目陰収縮、毛細lflL管透過作況進、
ｂｌ，Ｃ５
ヒスタ
ミン遊離、ﾄロンボキ升ンrいjk、ロイコトリ
エ
ン遊離、インター一ロイキン遊離、
I.
J
ンハ球μ､性化抑;
l
l
l
』な
ど
が挙け･られている、臨床llは、不均衡症候群、低酸素jill.
II'I、過敏症反応症候群、
￨
'￨1111.球減少と機能低ド、リンパ球機能低ド、アミロイドI
・−シス心ど､ﾉj関連が論議されているが、未だ因果関係は明確ではない 透析液･カ
アルカリ化剤や減IMI剤な
ど
透析に関わる他の多くの要因との関係も論じられてお
り結論は得られていない 二･ﾉJように生体適合性の評価項目は極めて多様であり
総合的な観点からの評価が必
･
捻になりている
又、1111.液が5115.物に接触すると、lll¶.小板の接着および凝囚系が活性化される
、
生
体にとりて呪物である透析膜には、lf11.小板や凝固系の活性化が少ない抗『f1
1
.栓性に
沁:れているニとが要求され、今￨￨宅で精力的な￨則発が進められてきていろが、未
だ完全心レベルではない 従りて、これを防ぐため、¶111.液透析施行時には抗凝固
剤が使川されている 現在使川されている抗凝固剤には、ヘパリン、メシル酸ナ
ツァモスタ･ｿlヽ、低分r･ヘハリン、ツロスタサイクリン製剤などがあるが、ニれ
らの中でヘパリンがJI&も翻川されている
、
しかしながら、ニれらの抗凝￨占
￨
剤は、
入jl17投'j･では出
l
hの危
￨
喚が高まり、少SI
I
･Tではヅイヅリン形成・1111.小板接着･ﾉJ
I･f能･M･
が高く心ると、1'う問題を抱えている 又、診療如酬制度の包括化の申で、ヘハ
リ
ンの使jl目I目引11
1j
減の実勢にあり、抗lf
ll
.栓性に優れた透析器、体外循Ｓ回路川素材
の111､
1
発要求は今後も一層高まろt、のとr･想される
..
一 ︵３ 一３．膜の要求特性
中I
ﾀﾞ
一
糸
jl
彫
ﾉj
･l
求
特性
を以
￨
ヽに示すが
、溶質･透過外
や
機械的作
詞∂)評
価
法のj
､い必
は
Ｎ
Ｉ目
の
入
1
.腎臓
1
4
い
Sμ‘
￨
=.フログラム
委ほ
会の
膜評価
法
研究
グルー
-
ツが
提
小した
方
法
1
1があろが
、
人
ll
l
l
剥
￨
蔵透析
器の
性能評価と
してl
t
日
本人
I
L臓器学
会が
提示
￨.
づ
こ
J
､
t
リ
1‘
11
が 一
般
に
川
いられて
しヽ
る
l
k
.療川艮
にj･りて
I
I
い勤
な
滅121
方
法
は
、
従.
東は
1
{
O
ガス
滅
I
Z
I
が
ト
に
川
い
られていたが
、残留ＥＯＧ
に
よる好酸詠唱多１
．
‘Ｉ
、
Ｅ
Ｔ()
１
１
Ｓ
Ａ
−Ｓ
ｐ
ｃｃ
ｉ
ｌ
ｌ
ｉ
ｃ
･ｌ
ｇ
ｌ
{
抗体
の
生成、
Ｔナ
￢
ノィラキシ・
一
様J
.
‘
1
状かどの
S
I
I
}
作川
が
報告
さ
れ、現在
は
高圧
蒸気
滅12
1
、y一
線滅12
1
が
ﾄ
1流にな･⊃てい
ろ
かかる
滅菌法
で
強度低ド
、
変
形
、
分
解溶出
しない
材質･
が
･
&求
されている
叉、医療
川
貝･
として
iR
･泌
な安全
性
につい
ては医
療川Ｈ及
び
医療材
料cﾉj
J､いi憑的
な
生.物
学
的試験
の
が
･イドラ
イ
ン(
１９９
５
年
)があるが
、細胞心性、遺伝南外
､
式験ﾉ
‘￡どの安全
性
項
日
が
挙
げら
れ
て
い
る
、
Ｉ ２ ４４ ５
６
溶質透過性
水･ﾉ）透過性（￨限外濾過速度），拡￨汝透過性（物質移動係数），
分1･Ili分rjl,1:特性，溶質･透過性･ﾉ）経時劣化
機械的性質
ｌ ／ ｎろい係数，
仙伸度（乾・湿），1耐圧・
￨
削捗1撃・クリ一一ツ特性，耐滅¶MI性，経時劣化
柔･欧度
jなや性
溶出物，急性・ll
l
･C急性・慢性，ほ性，生体内試験
抗凝111L性（抗llll.栓性）
生体適合性
モジレ･一一ル細心で性，牛）･だ性
４．各種素材透析器
以トノヘにうな状況をが景に、今日各社より提供されている各種素材透析器･ﾉ月ﾋ
学横･造をTab！e
l−2に小す ホリスルツオン、ボリアクリロ=ニトリル、エチレン一一
1で≒ニルアル7コーリレ」い『（か体･ﾉ）合成高分r･系透析器、セルロｰ-ストリアセテｰ- ト、
セルロ‥ｘジアセヅー−−トのセルロｰ一一スアセテー-ト系透析器、そしてセルロース、
及び修飾セルロヽ一一ス系透析器等、それぞれの素材と製造法の特徴を生かした透析
器が提供されていろ
１）セルロ
ー
ス透析膜
−刈4･もIII･くより川いられているセルロー−ス膜透析器において1、、除去性能の向｜
-４
努ﾉJが払
わ
れＣきごいる 宅か.、
・
迦性
∩l
f
1
1
球
減
少が
蹟1
1
衿
であ・
だ
セルロ・−x
j
l
Q
の
生体
適合
性
向改
良
を
行
・だ透
析器
､
と
1
｡
.
ご
い-t、U）
膜
表
面
に抗
酸
化剤である脂溶性
ビタミンを
囚
定
化
寸ろ方法刎
Ｆｊｇｕｒｅ
ｌ−３
）、
Ｑ
ドダミノ.
j､
kを
ｲ」’
すろホり
ｰ
､
ハ
ー
Ｃセ
ル
ロ
ヽ
−
ス
膜表面
の水酸
」､1
;をツスキングすろ方法
≒
（
･:1
）セルロ･一
一
スの
水酸玖
をジエチ
ル
ァ
ミノエチル
法
で
置換
し
たｰ
ヽモファン
’」
（
Ｆｉｇｕｒｅ
ｌ−４八
（
･1）膜表111
iにアルキルポリ
エ
チ
ンングリコ
ー
ル
jl
□
￨･1
｛
（
ji
l
i）を
･
グラ
ー
ノト結合させた
ＡＭ
−
】〕Ｃ
シリー−ズが挙け
I
られる
Ｆｉｇｕｒｅ
ｌ−５
に
I）1
｛
G !il
jグラ
’
ソト結rい
1
1
:と
、￨’
￨
111
.
球数
の変
化、及
び
補体活性
の挙
動
をみた結
梁
を
一価
』
として
小す
糸
､
I
ごリ
I
い
ﾉ
）
増加
に伴い、透析
初期
の
￨’1
1111
詠
歌
減
少、
及
び
活
一件
化柚体
Ｃ
５ ｄ
ｌ
ｌ
川
I濃
度の
￨り目
ｔ
勿］果的
に
抑制
さ
れ
ているニとが解る セル
ロー ス表
･I自い
ﾉJ
水
酸
.J､い
こ
￨.･il
定
化
されたホリエチレングリコーリレ釦は
白山
連
動
が
･
･
1
能
であり（
Ｆｉｇｕｒｅ ５
−
１
）、ニ･ﾉ百
111
1
運動
によ
りlfl
L
球・lfl
d
II
I
■ lj
］
と
透析器膜
表
面
の
直
接
的
な
接触
が
抑
;
l
i
l」
される結
果、
生
体
反応が
抑制
されるものと
考
えられている
２）合成高分子系透析膜
長!り￨透析に伴う透析アミロイドー−シスの原因物″Fi･であるβ２ミクログロブリン･
･ﾉj除去性、I虹にはサイﾄカイン仮､漠の提唱をきりかけとして、ロイコペニアの･発
現がなく升イトカイン産生の少ない生体適合性透析器として合成高分r･系透析器
が使JIrされろ機会が ･jQjj多くなりてきている、歴史的にみろと、初期においては
￨’ＭＭＡ（東レ）、￨｛V∧￨.（クラレ）、￨’ＡＮ（旭メディカル）を膜素材とした透析器が川いられ
ていたが、今￨￨ではTable
1-2に示されるような各種素材の合成
提供されている、
膜 と 竹 ;｣;分子系透析器が
ホモホリー､'− では、セルロー−スアセテ‥ト膜、ポリスルフォン膜、ポリアミド
があろ jいRa体では．１{ＶＡＩ､(エチレンービニルアルコーリレ)、アクリロニトリル
ア々リル酸 又はメタクリル酸jい1‘(合体･ﾉJI'AMQ、2種(ﾉ八Sなりだ高分･r一化学物
ホリアリレ･一一 トとポリエチルスルフォンのゾレンドアロイであるP
1
1PA膜がある
I.Jメチルメタクリレー･ ト(￨'ＭＭＡ)膜は、アニオンI歌合で得られた々体規U
I
｣忖.ぴ八ll1
なるアイソタクチッ
･
ｸ￨'ＭＭＡ
ｙ シンヂィオ･タクチ･ソク
￨
〕ＭＭＡの２種類の膜が作製され
ていろ
以ﾄ｡のようた膜素材は、添加剤や溶媒の違い、製膜時のホ･リマー一濃度や溶解条
件、ドラフト条
件
などで、孔形状、膜表面構造などが変化する
｡
最終的に紡糸さ
れたj
l
恥ノバ
L
径や分布、膜厚、表
1
1
11
･ﾉ)荷?Lt状態、親水性、疎水性などにより、その
膜特性である物質除去効率や生体適合性に影響をり･えろ
｡
合成高分j'
一
膜の多くは
11
1
1液側に緻密な層構造があり、透析液側に支持構造をとろものが多い、この【1
11
.液
側の緻密屑･ﾉ川yさや孔径によりて膜性能が制御されていろ
｡
又、近年ボリスルホンを素材とした高性能透析膜が多くの企業でSnl
l
dヒされて
いろ ニニでは、国内の:1杜(旭メディカル、、眼レ、川根化学)の製品の性能を
-５
−
Ｔａｈｌｅ ｌ一一３、ドｉｇｕｒｅ ｌ−６４
でいろ
ｊ何れにおいても極めて
,
I
I
いヽ遺一件が特徴と／
Ⅲ．本研究の目的とオリジナリティーの所在
以ﾄ.、述べてきた.ように、銅Tj’ンモニｙ法
l
q一生セルロー−ス膜に限ら
-
1
析1
1
Qには大きく分けて２り･ﾉj機能が求められてきた その
｜
’）はβ． ミ
透 口
’ﾉ･りン（分r
･
I
I
I:
1
1
、朗０）に代表･される高分r
･
.II
I;物質IIカ除去性能に優れろニとであ
り、f、う
１
’刹ｔ生体適心性に倫れろ二とであろ、
ニの２-つ･ﾉ）要求特性に関して、銅アンモニア法内:
生
セルロース膜の機能不（分
と･ﾉ）考えf、あり、その使川される割ａはす減していろ、しかし、 りjで、未だ国
内で約4
0 ･M
I
も･ﾉj使用割合が紹持されている､ﾉ〕は、l
i
ll生セルロー-ス膜が優れた透
析性能や機械的強度をｲ
￨’
すると
」I
Jに長年
･
の実績に裏付けされた高い安全性をｨ
j
’す
るとI
l
jに、
1
11
1
.液透析装置や透析技術の進歩に伴い、
I
阿不全患者の延命、社会復帰
に大き々役割を果たしてきたからに他たらない.
物貿除去性能と生体適n呻
￨
よt、最終的に製膜された中空糸j
l
いﾉ）孔径や分布とい
りた孔構造、膜厚、表11
1
iの荷電状態、親水性、疎水性などにより影響されるI°
i
1 本
研究では、物?i除去性能と生体適合性にIM=
j
する銅アンモニア法
ll
ll生セルロー-ス膜
の機能が
｜
分を袖い、より高い機能を備戈だ新しい製品を創ることを￨
￨
的とL.て、
そ･ﾉj膜･ﾉj構造と機能性との関係について検討を行りてきた
.
その結果、物質除去
能にすぐれ、11
11.
液との膜（孔）内面とのｷ
￨
口､ﾐ作
川抑
制が
抑
制され、さらに透析液
からのJEンドﾄキシンの逆流人を抑制できるI
･
1能
性
がある対称グラジエント孔構
造膜《ΛＭ−ＢＣ Ｘ》と、従来膜よりもS
I
Q内表面が平滑化されトー−タルな意味
での生体 日
11
液）適合性向トが期待される
８１０尺EX
膜《ΛM−
l
lC−
￨
･｀》を
￨
銅発
ﾄ.、それぞれの膜が釦.み込まれた大
￨
.
I
腎
臓
《ＡＭ−ＢＣ−Ｘ》シリーズ、《AM
1
1（｀−ド》シ’卜−ズ（いずれも、旭メディカル㈱、東京）を製品化してきた
物質除去性能の向トにIM=
j
しては、銅アンモニア法内一生セルロー−ス膜に
￨
劉しても、
その孔径を拡大させろ膜製造技術が確々.され、β、ミクログロプリンをはじめと
すろ高分r･
I
II
;物質の除去性能に催れた膜がすでにlj
H
発され提案されている¨I
しか
￨
.yi:がら、これらtﾉj従来提案され､ているS殴は孔径の拡大によりβ、マイク
ログロプリン（ﾉJ除去性能は確かに
11
j
l
）11したものの、膜内浦表面の孔径が外部表面
（ノバL径に比ぺてより大きい
jl
Q構造、すなわち逆グラジエント構造の膜であるため、
高分r･
.
II
1
レ
タンハク個ういﾉ則
￨
剔
･
パ
l
aに卜ヽの蓄積が多く、ニれらの膜は生体適合性に関
して
￨1
11題をｲ
￨
’していたのである
、
すなわち、j
.j
i
j
知のように、高分
丿
勺
l
tタンハク貿
の中には、膜素材との接触によ･､て活性化し、生
β1
1活性物質を放
出
するタンハク
ぞIがあり、例えぱ
1
11
1.
液凝固系（ﾉJタンパク質（ﾉ）うち、i
l.
液凝
固
第
ＸＩ 口
入
l
j’
-
（分f･
-６−
,
ｉ･８ｕ，００削
ソり力りクレイン １分
r･ II目５０、０００）が話性f
l･こするか、
し、楠休系･ﾉ）タンハク?レノレドら（/
｣勺砂州，ｏｏ㈲ およぴ高分f･キニノ
ｕ︲ ．ｊ９ 。４ Ｎｓ ＨＬ‘Ｘ ｐ･ゲン（分
作物?1として知られるヅラジキニー，ンがJ4yl
f･ほＩＨ５，０（Ｍ）），（_に（分f･
JIい９１，（圃旧 力
活性化するとツスﾄ細胞か･いハ￨:スタミン遊離作川などの
Ｉ削げを持づゾｊ
‘
ノィラトキシンがj仙牛する
「
II
‘
従・て、11
11
.液透析￨IQにおい
て
はソラジキ
ェ
lンやアナツィラiヽキシン
･
ﾉ）､Jい￨ﾓを極
力抑制すろニとが哨.t
しく
、
そ
の
た
めには高分r･
1lにタンパク質の活性化を抑制す
ること、すたわち高分jリ､レタンハクjどいハ膜J
･
､JT部分へ･ﾉ）侵入を抑制する．こと、およ
び高分r･
M
ｱ
タンハ
ク
r1と校内接触面積をおさえることが必要
と
な
った
のである
宅だ、孔陛の人きいlfll.液透析膜は、その実川に￨際して、透析液申に含まれるこ
「
ントトキシンーノラ
･
ｸ･メント（ﾆ
･こ
ン
ド
ﾄキシン
（
ﾉJ木体は、グラム陰性ｷ1､1川仙1の細胞壁
Ｊ気分（ﾉ）20 ･M.をIliめるリホ多糖である）が孔径の大きい膜を介して透析池中カ
lfll.池中･ヽ侵入する二かが問題jでされている
シンtﾉ）侵入は、発熱や関節痛t･;‥ﾉ）感冒様症状
から問題となる･ﾉjであるd･111.1jltll
のような患者体内･ヽのエンド’トキ
症候
性
低li
ll
.圧等の合併症を起こす
[fll.波透析川の透析液はー般に濃細波を水で希釈して川いているが、欧米や日本
でぱ希釈水として水府水を川いる 中空糸分離膜が曲.液浄化に川いられ始めた当
４ ４︶
ｊは、グラム￨吃性悍IMI汚染･ﾉ摺￨｣憲けt知られ･てはいたが、収一能視されてもいy￡か･･
万 それは、グラム￨陰性4‘lい某￨ ､ﾉJ細胞袱構成成分であるエンドトキシンフラグ･メン
トのう、
・ ‰丿rリ,l･（が２，０００-ヽ-：Ｉ
０ ，（）ＯＯダルﾄン程度であり，すべての1111.液ど目ヒ
膜がそれらを拒絶するため、
l
f11
.
液汐
1
ﾘﾋ￨IQを介してエンドトキシンッラグメントが
lf
l
l.液中へ移行すろことはあり得ない しかし、高分r
･
11t物質除去を
目
的とする孔
抒の.大きい高性能膜の￨則茫が進んだ結果、これらの高性能膜を介してエンドトキ
シンソラグIメンﾄが透析池
中
か･いfll.液中へ侵人すろこ．とがlり
」
らかとなりた．また．
患者体内･ヽり人するエンドトキシンがこく微敞であるにも￨剔わらず、l｛としてイ
ンタ一一ロイキン
・
ネットワー−クを通じ斑症性サイトカインを､誘導して種々の生理
活性を示し、動脈硬化ならびにjl’￨･
・
関節痛障害、すなわち透析合併症を､涜発する
囚r･であるニとが
￨
剔確にされ､ろと、透析液中から患者体内･ヽのエンドトキシン（ﾉJ
り人を抑制する要求が 一段と
透
ぶ一二で
析膜の
高
解
ぞ
った
、に記２つのll束題を解決するために銅アンモニア法1111生セルロー スlfl1.液
構造設計と機能性について研究をIRわ、その結果￨II1液側からは111Ji分f･
II1;
タンハク質成分･ﾉ）侵入を抑制でき、透析液佃I
］
からはエンドトキシンの侵入を抑制
で汽ろ特性を持つ、従来には見られなかりた対称グラジエント型の孔構造膜を閣
茫1_
.
㈱、
第
②グ
、該膜が組み込まれた人
￨
．腎臓《ハＭ−ＢＣ−Ｘ》シリー-ズ（旭メディカル
販京）を製品化L.だI¨I“I¨11
2 .1訓こおいては、ll
l
l
､液透析
j
l
CノバL構造を４つのタイブ、すなわち①均質･膜、
ラジエント構造膜、③逆グラジエント構造膜、④対称ｸﾞ･ラジエンﾄ構造膜に
-７−
分 柏
面
仔
∩
れ.ぞれ･ﾉ）￨IQ･を,pい1
物でい除九能、lflL液ｙ心膜（札）
(.11□jj帽
￨
□ 抑制および透仙一液からのエンドﾄキシンの逆流人抑
液透析膜としては対称グラジ:r，卜準の孔構造がjll
t,jll想的だ孔
ふ･をほ出し、そｰの特徴について述
第:いG’･.においては、［f11.液カ
との接触面
￨
｣
の観点から
ら透析液への
物質＼透.迦と､透柄液から1111.液･、･ﾉ）物質透過と（ﾉJ膜を介した関係（呪力性）の孔構造
による差jいこっいて解析した 物質透.迦￨､りハ
l
e.万作は、物質の拡
￨
恢Jltではなく、
濾過
一
通濾過I
I
!:、すたわち物質が￨
I
Q内僣」日11.液）から外俳
￨
（透析液）･ヽ透過する
場合のISI
I
.
￨￨
ヅがjr、外側から内恨
I
レヽ透過する場合の阻IIリギ･ｙの大小関係に起囚寸る
ニｙが分かりだ これはﾄ.記･ﾉﾘ孔柄=造のタイツによヽて児なり、エンドjヽキシン
の逆流人抑;111
』
（ﾉj観点では、外（透析液）側に緻密
j
Mを有する孔構造が好ましいど
考えられた さらに、対称グラジフrlント孔構造吸cﾉ）人
l
l腎臓《ＡＭ−ＢＣ一 １５
（）Ｘ））･ﾉ）臨床での､i･目￨￨liを行い、ほぼ所９の特性が得られていろことを確認した
二の結果を、第４なに記した
宅が.、生体適nヽ作に陛
」
しては、銅アンモニア法再生セルロース膜の膜内表面に
アルキルホリエチレング･リコー−ルSI
l
i（llEG釦）をグラフﾄさせたＰ
Ｉ
｛Ｇグラーノ
ト膜によろ（!）袖体話一性化（ロイコヘニーlア）抑制、②抗凝￨.･i
l
性（杭lflL栓作）、③線
溶系刺激抑制の臨床での効果に力￨
￨
戈てI’111、トー−タルな意味での生体（ll
1
L液）適ａjr
l
を史にI
I
’1】ﾄ､させることを￨
￨
的とし．て、従来膜よりも膜内表面がヽ
￨
･:滑である
８
１
０ＲＥ
Ｘ③￨ＩＱ《ΛＭ−Ｂｃ−Ｉ
･
｀》をH11発し、その膜が組み込まれた入ﾄﾞ
.
腎臓《ΛＭ
Ｂｃ
−
￨･
リ シリ
‥
ズ（旭メディカル㈱
、東
京
）
を
製
､
1
1
Mﾋ
した
、
ニれにより
、わ
J
d
ll
.
栓性に
代
表される
1
1
1
1
.
液
適
n呻
￨
=
.
を含めて
、
トー−タルな意
味
での
生体適
合性が
￨
.j
･￨
ﾄ
.す
ろ二とが
期
待された
第
５ぴにおいては
、
原
r･圓
力
Mfl
微鏡（
Λ
￨
･
’
Ｍ）
を
用
いてμ
ｍ
オｰ
.
−
ダの
1殴
表
1
11i凹
111
1
を
観
察
、
評
価
して
８１０尺EX
膜
lﾉj
膜内
表
ll
l
i
（ﾉ
j
噺
冷性
を検
証
し、
膜
の凝
固
製
膜時
に
形
成
されるセルロー−ス･ﾉ）凝
集
粒r
･
抒が
小
さく、また粒
ｆ
径分
布
が狭いほど八 ヽ
￨
り
III
性
が高められろニとが分かりだ さらに、ウぜギ
新鮮ill
L液よ
り作成
した
多
1
1
1
L
小
板
1
1
11
.漿
と
膜内
表
l
f
､
i
とを
接触
・
インキュベー トさせ1
11
L
小板粘
着（活
性化）個数
を
測
定
したと二ろ
、膜内
表
面ヽ￨
り
i･
I
･
f
ﾋ
による
1
虹
小
板活
性
軽減
効
果
が
Ｍ出
された 第
6
φ:に
おいては
、
８１０尺EX
膜
の
人
l
l
l
阿臓
《
ＡＭ
−
Ｂ
Ｃ
一
１
５ ０ ド
》Iﾉj
臨
床評
価結果
を記
し
、
良い結
果
を
得
ている．
ﾄ.記
２つの
新
しい人
l
l
l
阿臓
《
ΛＭ
−
ＢＣ Ｘ
》シリヽ一
一
ズ、
及
び《
ＡＭ
−
ＢＣ
−
￨･
リ シり
‥
ズは
、既
に
、I
I
。に
、
人「
.
I
阿
臓
（透
析器
）
山
場に
ﾄ.巾
されており
、
本
研
究で･ﾉ）成
果
が
臨床現
場にて
､
i
･Hll
li
されつつある
､
、
本研
究での
最
もI
R要
なオリジナリ
ティ・
−
は、新しい
膜設
計のニコンセツ
ト
を
提
案し、その結
果、従
来
製品
には
見
られ
ない機
能
を
併
廿
持
り新しい入
I
L腎
臓
（透
析器
）を
ト巾
していることである 膜の
構造
設
､
汁と
機
能性について
体
系化
し
、今後の
膜ljH茫
の
指
針を
示
した
木
論文は
、
透
析出者
I
ﾉｈ
４Ｕ
;
ｌｌｉＬ
ｙ
｢
･
ｉ
ｌ
ｌ
ｃ
･
ﾉ
I
J
l
j
］l
lに
t
l
白歓
すろ
独創的
なものであろと考える、奄
た
、
-８
−
木研
て、
究
俳
Ｃ
れ
参考文献
｜）秋?剔I
オ｀一
２ ）Ｏ
１ ５ ） ）科
松
Ｕ Ｘμ
リ）さ
｣゛田
Ｓ 目￨辰
ん
も
に
大きyD'･1ﾚびは、それらの製品を腎不全透析患者さんに使りて戴い
役俘てて畝いている二とであろ
火：伺を除去し、何のり人
・
生成を阻
￨l
lすべきか、
I
阿と透析別￨『ハイノQ-ﾉ
､’ンスメンソレン
９７、２１一一２５、
１
９９６
技術庁特別調査研究、人
1
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武久、第
１
４回医川高分r･シンポジウム、闘、l闘５
lhjp,1rtmcr11 削･
￨l
c;ll
l.h ljJucaいｏｎ ａｒｌｄ Ｗｃ一汗ａｒｃ，Ｐｕｈｌｉｃ ｌ
ｌ
ｅＫｊｔｈ Ｓｃｒｖｌｃｃ
ｌ{ｖ,１１ＵＭｌｉｏｎ 削･ ￨
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･
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１
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．
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１
９８６
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ｈｓｃｈ，１
１
ｒｃ−Ｃｏｎｇｒ，ｓｙｍｐ･･，５ぺｈ Ｗ（,ｒｌｄ Ｃ（）ｎｇｒ．ｌｎｔ．Ｓ｡ｃ．Ａｒｔ
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I
腎と透析別￨
￨
11ハイパフォ
一マンスメンブレン’９ｔｉ，
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GIS版，東京），
１
９９７
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１ １ １ １ ２ ）剥IPIり 1 :15 1 3o 、2−211229、:ト８ｕ２
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･ｈＪｒｌｎＫ ｈｃｍｍｌｉ;-１ｌｙｓｉｓ。ｎ 八Ｎ一一６９ ｍｅｒｌｈｒＲｎｃｓ ｉｎｒＭ１１ｉｅｎｔｓ ｒｕｃｃ･ｉｖｉｎＭ ＡＣＩ
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Ｋｉｄｎｅｙ ｌｎＬ．３８： ９Ｓ２･
９８･１、１９９０
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利：透析液とエンドIヽキシン、Ｃｌｉｎｉｃａｌ
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１㈲
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' ･ で ) 目校
医
新
崎
い i . -｜ -｜,誠ら：対称グラジエンﾄ孔構造セルロ・−xJ
I
Q11T』膜の構造と外柿特性に
て，入
に
臓器２６(目，１６５１７{}，１９９７
辰左舷：対称グラジエンﾄやセルロ‥･スlf
l
l.液透析膜の構造と特性に･ついて
２２（２）：７１−８０，１９９７
ほ文良：￨リ｛（;グラツ1ヽII
ll牛.セルロー･･ス膜 1111.液透析スタッフのための
Ｉいハイバ｀ッオー−マンスダイアライ廿
-10
−
２ Ｓ 一一：１５ 、１９９８1｀;lhlc レ１
わが国の慢性透析療法力現況（1996年12月刮目現在）
施設数
設 備 ヘーシj=1-.ントステイショ
四61施設
能 力 同時透析
最大収容能力
慢性透析患者
昼間
夜間
家庭血液
C八日)
目)I)
導入患者数
死亡患者数
5年未満透析患者数
5年以上10年未満透析患者数
10年以上15年未満透析患者数
15年以上20年未満透析患者数
20年以上25年未満透析患者数
25年以上透析患者数
人出00万対比
最長透析歴
男眉目8
男21682
男HI□
男673()
男3316
男313
（95施設増 :じ浅）
63712台 （1027台増 6.7S）
62引2人
198105人
167192人
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35289人
14人
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(10081人増
(12779人増)
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160000
140000
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100000
80000
60000
40000
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日本の慢性透析患者数の推移
71％
PANその他
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r四ｙ使用膜素材の変化
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￨知ll･(･レ1 ヘモソァン膜の化学構造
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透析時間(分)
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5{}Pの生体適合性
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透析時間(分)
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し.￨･｀R:限界濾過率SC:ふるい係数
注）は末測定または未発表
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□透析開始後30分
■透析開始後240分
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Alh:アルゾミン
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ig1II･･ヽ16対象ポリスルホン膜の大分子量物質のふろい係数
QH2()()ml,/n,in，Q，HhL/min
Mh:ミオグロビン、pnャA
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h:ツレアルブミン、
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