BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Metoklopramida HCl 2.1.1 Uraian bahan Rumus bangun : Rumus molekul : C14H22ClN3O2.HCl.H2O Berat molekul : 354,3
Nama kimia : 4-amino-5-kloro-N-[2-(dietilamino)etil]-2-metoksibenzamida hidroklorida
Pemerian : Serbuk putih atau hampir putih
Kelarutan : Sangat mudah larut dalam air, mudah larut dalam etanol, agak sukar larut dalam kloroform, praktis tidak larut dalam eter
Titik Lebur : 182,5º - 184ºC (Moffat, et al., 2011). pKa : 9,3 (Moffat, et al., 2011)
2.1.2 Farmakologi metoklopramida HCl
Antiemetika digolongkan sesuai afinitasnya terhadap reseptor-reseptor dari neurotransmitter.Misalnya metoklopramida, berguna terhadap mual dan muntah akibat statis di bagian atas saluran pencernaan atau pada keadaan metastasis hati (Tjay dan Rahardja, 2007).
Metoklopramida HCl berkhasiat entiemetik kuat berdasarkan pertama-tama blokade reseptor dopamin di CTZ.Di samping itu, zat ini juga memperkuat pergerakan dan pengosongan lambung.Efektif pada semua jenis muntah, termasuk akibat kemoterapi dan migrain; pada mabuk darat obat ini tidak ampuh.Resorpsinyadari usus cepat, mulai kerjanya dalam 20 menit (Tjay dan Rahardja, 2007).
2.1.3 Efek samping
Efek samping yang terpenting adalah sedasi dan gelisah.Efek samping lainnya berupa gangguan lambung-usus serta gangguan ekstrapiramidal, terutama pada anak kecil (Tjay dan Rahardja, 2007).
2.1.4 Dosis
Biasanya diberikan secara oral dengan dosis 2-5 mg 3 kali sehari untuk anak-anak dan dewasa 10 mg 3 kali sehari dimana dosis tersebut juga diberikan secara intramuskular dan intravena (Blacow, 1988).
2.2 Orally Disintegrating Tablet (ODT)
Selama dekade terakhir, perkembanganOrally Disintegrating Tablet(ODT) yang menawarkanmanfaat bagiorang yang mempunyaikesulitan dalammenelantelahintensmeningkatkarena efekyang luar biasapadakepatuhan pasien (Que, et al., 2006). Bentuk sediaan ODT juga biasa dikenal sebagai fast melt, quick melt, fast disintegrating tablet, dan sistemorodispersible, yang memiliki sifat unik pada disintegrasi tablet dalam beberapa detik di mulut (Vikas, et al., 2007).
Dengan menggunakan tablet terdisintegrasi cepat, obat mencapai peningkatan bioavailabilitas / penyerapan cepat melalui penyerapan pregastrik obat dari mulut, faring, kerongkongan dan bersama air liur terbawa ke bawah.
Tablet terdisintegrasi cepat sangat nyaman digunakan dan sesuai untuk pasien penyandang cacat, pasien yang mengalami mual dan muntah, penderita stroke, pediatrik, geriatrik, dan orang-orang yang sulitmendapatkan air minum karena tablet tersebut dapat hancur di mulut dengan cepat dengan hanya menggunakan air liur saja.Rasa yang enak di mulut membantu untuk mengubah persepsi obat sebagai pil pahit, terutama pada pasien anak.Tablet terdisintegrasi cepat juga membantu menghindari risiko tersedak pada pasien yang mengalami kesulitan menelan (Parkash, et al., 2011).
Orally Disintegrating Tabletmemiliki beberapa kelebihan dan kekurangan. Kelebihan daritablet ODT diantaranya adalah (Bhowmik, et al., 2009):
a. Dapat diberikan tanpa air.
b. Mudah diberikan kepada pasien yang sulit menelan seperti penderita stroke, pasien geriatri dan pediatri.
c. Keuntungan pada beberapa kasus seperti pada saat serangan alergi tiba-tiba, dan pada saat mabuk perjalanan, dimana onset obat yang sangat cepat dibutuhkan. d. Peningkatan bioavailabilitas pada obat-obat yang sukar larut dan hidrofobik,
karena disintegrasi dan disolusi yang cepat dari sediaan ini.
e. Rasa yang enak dimulut sehingga dapat mengurangi persepsi bahwa obat itu pahit untuk anak-anak dan dengan rasa yang enak tersebut dapat pula meningkatkan kepatuhan pasien.
f. Absorbsi pra gastrik akan menghindari zat aktif dari metabolisme lintas pertama di hati, sehingga dapat meningkatan bioavailabilitas obat dan dosis obat dapat dikurangi; peningkatan terapi sebagai hasil pengurangan dari efek yang tidak diinginkan.
a. Tablet biasanya tidak mempunyai kekuatan mekanik yang cukup. Oleh karena itu penanganan yang hati-hati sangat dibutuhkan.
b. Tablet mungkin meninggalkan rasa yang tidak enak dimulut jika tidak diformulasi dengan baik.
2.2.1 Karakteristik ideal ODT
Sediaan ODT berbeda dari tablet konvensional umumnya, maka menurut Seager, 1998; Dobetti, 2001; Chang, et al., 2000, sediaan ODT hendaknya memiliki beberapa karakteristik yang ideal diantaranya yaitu:
a. Disintegrasi yang cepat. Secara umum, hal ini berarti bahwa disintegrasi tablet ODT harus terjadi dalam waktu kurang dari 1 menit. Namun demikian, akan lebih disukai bila disintegrasi terjadi secepat mungkin di dalam rongga mulut. ODT harus mengalami disintegrasi dengan sedikit atau tanpa meminum air sama sekali dan dimaksudkan untuk melarut dengan air ludah pasien sendiri. b. Penutupan rasa (taste masking) dari senyawa aktif. Hal ini dikarenakan obat
ODT akan melarut atau mengalami disintegrasi di dalam mulut. Setelah melarut, sediaan diharapkan tidak atau sedikit meninggalkan residu.Rasa yang tidak enak di mulut kemudian menjadi persoalan yang kritis.Teknologi penutupan rasa yang ideal hendaknya mampu menghasilkan mouth-feel yang baik dan tidak memberikan sensasi berpasir (grittiness) di mulut.
c. Kekerasan dan porositas tablet yang optimal. Oleh karena ODT dirancang memiliki waktu disintegrasi/disolusi yang cepat, dibutuhkan zat tambahan (excipients) dengan derajat keterbasahan (wettability) yang tinggi dan struktur tablet dengan porositas yang tinggi guna memastikan absorpsi air yang cepat ke dalam tablet. Kekerasan tablet berbanding terbalik dengan porositasnya, maka adalah hal penting untuk mendapatkan porositas tablet dengan absorpsi
air yang cepat tanpa mengurangi kekerasan tablet sehingga tidak mudah rusak selama pengemasan dan pendistribusian dalam blister atau botol tablet konvensional.
d. Sensitifitas yang rendah terhadap kelembapan. ODT seringkali sensitif terhadap kelembapan, hal ini dikarenakan zat tambahan dengan kelarutan dalam air yang tinggi banyak digunakan dalam formulasi ODT.Untuk mengatasi hal ini, diperlukan strategi pengemasan yang baik untuk melindungi tablet dari berbagai pengaruh lingkungan.
e. Sifat obat. UntukteknologiODT yangideal,sifatobatseharusnya tidaksignifikanmempengaruhisifattablet. Banyaksifatobat yang berpotensidapat mempengaruhikinerjaODT. Misalnyakelarutan, morfologikristal, ukuran partikel,higroskopisitas,kompresibilitas, dan bulk densitysecara signifikandapatmempengaruhikarakteristik akhir tablet, seperti kekuatantabletdandisintegrasi.Teknologi ODTharus cukupfleksibel untukmengakomodasisifat unik darimasing-masing obat.
2.2.2 Teknologi pembuatan Orally Disintegrating Tablet (ODT)
Berbagai teknologipembuatantelah dikembangkanatas dasarprinsip-prinsipyang berbeda, sifat ODT yang berbedasepertikekuatan mekanik, stabilitas,rasa di mulut,swallowability, profildisolusidanbioavailabilitas. Teknologi tersebut terbagi 2, yaitu teknologi paten dan teknologi konvensional. 2.2.2.1 Teknologi paten
Teknik paten adalah teknik yang sudah dipatenkan oleh beberapa industri farmasi dalam memproduksi Orally Disintegrating Tablet (ODT). Berikut adalah teknologi paten dalam pembuatan ODT menurut Bhowmik, et al., 2009:
FormulasiZydisadalahtablet beku-keringyang unik di manaobatsecara fisikdilarutkandalam matriksbahan pembawa tablet cepat larut. Ketikatabletdimasukkan kemulut, strukturbeku-keringhancurseketikadan tidak memerlukanairuntuk membantumenelan. Untuk memberikankekuatan danketahananselama penanganan, digunakan campuran polimer sepertigelatin, dekstranataualginat.
b. Teknologi durasolv
Durasolvadalahteknologi yang dipatenkandarilaboratoriumCIMA. Tabletyang dibuat olehteknologi initerdiri daribahan obat, pengisidanpelicin. Tabletdisusundengan
menggunakanperalatantabletkonvensionaldanmemilikikekerasan yang baik. Tablet dikemasdalam kemasankonvensionalsepertiblister.
c. Teknologi orasolv
LaboratoriumCIMAtelah mengembangkanteknologi Orasolv.Dalam teknologi ini, tablet berisiagendisintegrasieffervescent.Tabletyang dibuatdengan
teknikcetaklangsungpada kekuatankompresi rendahuntuk mempercepatwaktuhancur.Tabletyang dihasilkandengan teknologi ini rapuh.
d. Teknologi wowtab
TeknologiWowtabdipatenkan
olehYamanouchiPharmaceuticalCo.Wowberarti"tanpa air". Dalam proses ini, kombinasisakaridayang berkemampuan cetakrendah dandisakaridayang berkemampuan cetaktinggi digunakanuntuk mendapatkantablet yang melelehdengan cepat. Bahan aktifdicampurdengansakaridaberkemampuan cetakrendah (misalnya laktosa, glukosa, danmanitol) dan
digranulasidengansakarida berkemampuan cetaktinggi(misalnyamaltosa, oligosakarida) dandikompresike dalam tablet.
e. Teknologi flashdose
Teknologi flashdosetelah dipatenkan oleh fuisz. Nurofen meltlet, bentuk baru dari ibuprofen sebagai meleleh di tablet mulut disusun dengan menggunakan teknologi flash dosis adalah produk komersial pertama yang diluncurkan oleh perusahaan biovail.
f. Teknologiflashtab
Laboratorium Prographarm telah mematenkan teknologi Flash tab. Tablet terdiri dari bahan aktif dalam bentuk kristal mikro. Obat mikro granul dapat dibuat dengan menggunakan teknik ekstrusi.
2.2.2.2 Teknologi konvensional a. Freeze drying
Freeze drying memberikan disolusi yang segera dari tablet karena tingginya porositasnya dan menambah stabilitas obat, terutama pada bahan yang sensitif terhadap lembab, selain itu poros juga menyebabkan rendahnya resistensi fisik dan tingginya friabilitas. Pengemasan khusus dibutuhkan (Kumari, et al.,2010).Keuntungan dari freeze drying adalah rasa yang enak di mulut karena kemampuan melelehnya yang cepat. Kerugiannya adalah mahal dan membutuhkan waktu yang lama dalam proses pembuatan (Bagul, et al., 2006). b. Tablet molding
Proses molding terbagi menjadi dua yaitu metode pelarut dan metode panas. Metode pelarut dilakukan dengan membasahi campuran massa dengan pelarut hidroalkohol kemudian dikompres dengan tekanan yang rendah. Tablet yang terbentuk kemudian dikeringkan untuk menghilangkan pelarut yang
digunakan. Metode panas dilakukan dengan menyiapkan suspensi yang mengandung bahan obat, agar-agar, dan gula (contohnya manitol atau laktosa) lalu suspensi dituangkan ke dalam blister dan dibiarkan mengeras pada suhu kamar sehingga terbentuk jelly dan kemudian dikeringkan secara vakum pada suhu 30ºC (Bhowmik, et al., 2009).
c. Spray drying
Pada teknik ini, gelatin dapat digunakan sebagai bahan pendukung dan sebagai matriks, maltodekstrin sebagai bahan pengisi dan crosscarmellosaserta
crosspovidone digunakan sebagai superdisintegran.Tablet yang dibuat selama 20 detik dalam medium berair. Serbuk semprot kering ini yang dikompresi menjadi tablet menunjukkan disintegrasi secara cepat dan meningkatkan disolusi (Bhowmik, et al., 2009).
Spray dryingdigunakan untukpembuatanmikrosfer. Spray dryingbanyak
digunakandalam pengolahanfarmasikarenahanya membutuhkansatu langkahprosesdandapat dengan mudah dikontroldanditingkatkan (Giunchedi, et al., 2001; Alysson, et al., 2007). Spray dryingbanyak digunakan dalamfarmasidan
bidangbiokimiadanukuran partikelakhirdikendalikan olehsejumlah faktortermasukukurannozzleyang digunakandalam pengolahan (Donald, 2005).
d. Sublimation (sublimasi)
Untuk mendapatkan matriks berpori, bahan-bahan volatil ditambahkan pada formulasi yang kemudian akan diproses dengan sublimasi. Bahan yang sangat mudah menguap seperti ammonium bikarbonat, ammonium karbonat, camphora, dan urea dapat dikompresi bersama eksipien lainnya hingga membentuk tablet. Bahan volatil ini kemudian dihilangkan dengan sublimasi dan akan meningkatkan matriks yang berpori. Tablet yang dihasilkan dengan teknik
ini dilaporkan biasanya terdisintegrasi dalam waktu 10-20 detik (Bhowmik, et al., 2009).Proses sublimasi dapat dilihat pada Gambar 2.1.
Gambar 2.1. Proses sublimasi e. Direct compression (cetak langsung)
Metode cetak langsung dapat digunakan untuk membuat sediaan ODT dengan cara memilih kombinasi bahan tambahan yang tepat, yang mana dapat menghasilkan disintegrasi cepat dan daya tahan fisik yang baik. Bahan tambahan yang dimaksudkan di sini adalah bahan penghancur (disintegrant). Beberapa peneliti menggunakan bahan effervescent sebagai disintegrant, sementara yang lain mengkombinasi berbagai disintegrant yang ada (Fu, et al., 2004).
f. Mass extrusion
Teknologi ini termasuk pencampuran aktif menggunakan campuran pelarut yang bercampur dengan air dari polietilen glikol (Bhowmik, et al., 2009). 2.3 Superdisintegrants
Bahan penghancur atau superdisintegrants merupakan bahan utama dalam formulasi ODT.Superdisintegrants ditambahkan untuk memudahkan pecahnya atau hancurnya tablet saat kontak dengan air. Daya mengembang
superdisintegrants sangat tinggi dan cepat sehingga mampu mendesak kearah luar secara cepat yang akan menyebabkan tablet cepat hancur. Terdapat 4 mekanisme
Agen volatil kompresi
Obat + Agen volatil + Bahan tambahan
sublimasi
Pori yang timbul akibat proses sublimasi
umum yang digunakan oleh superdisintegrants dalam mendistegrasikan tablet, antara lain (Bhowmik, et al., 2009):
1) Aksi kapiler (wicking)
Tablet hasil pengempaan dari granul, memiliki pori-porikapiler. Pada saat tablet bersinggungan dengan medium air, maka air akan berpenetrasi masuk ke dalam pori-pori tablet. Akibatnya ikatan antar partikel menjadi lemah dan tablet akan pecah (Bhowmik, et al.,2009). Proses aksi kapiler dapat dilihat pada Gambar 2.2.
Gambar 2.2. Proses aksi kapiler (wicking) 2) Pengembangan (swelling)
Beberapa bahan penghancur apabila terkena air maka akan mengembang, akibatnya partikel penyusun tablet akan terdesak dan pecah. Hancurnya tablet dengan mekanisme ini dipengaruhi oleh struktur pori-pori tablet (Bhowmik, et al., 2009). Proses swelling dapat dilihat pada Gambar 2.3.
Air menurunkan gaya tarik-menarik antar partikel Aksi Kapiler
Air masuk ke dalam pori-pori tablet
Air ditarik oleh superdisintegran
Gambar 2.3. Proses pengembangan (swelling) 3) Perubahan bentuk (deformation)
Partikel yang mengalami penekanan pada proses pengempaan akan berubah bentuknya. Apabila tablet terkena air maka partikel yang membentuk tablet akan kembali ke bentuk asalnya, maka partikel tablet akan berdesakan sehingga tablet dapat hancur (Bhowmik, et al., 2009). Proses perubahan bentuk dapat dilihat pada Gambar 2.4.
Gambar 2.4. Proses perubahan bentuk (deformation) 4) Perenggangan (repulsion)
Teori ini menerangkan bahwa partikel tidak mengembang tetapi dengan adanya air yang masuk melalui jaringan kapiler yang tersusun di dalam tablet maka partikel akan tolak menolak sehingga akan saling memisahkan diri kemudian lepas dari susunannya di dalam tablet. Proses ini akan membantu
Pengembangan
Partikel terdesak dan tablet pecah
Superdisintegran mengembang saat terkena air
Perubahan Bentuk
Partikel tablet kembali ke bentuk semula saat terkena air
terjadinya disintegrasi (Bhowmik, et al., 2009). Proses peregangan dapat dilihat pada Gambar 2.5.
Gambar 2.5. Proses perenggangan (repulsion) 2.4 Primogel
Primogel mempunyai nama kimia sodium starch glycolate. Serbuk higroskopis yang berwarna putih atau hampir putih, mempunyai sifat alir yang baik.Apabila dilihat dengan mikroskop, primogel berupa granul yang bentuknya tidak teratur dengan ukuran 30-100 mikrometer.Granul primogel menunjukkan pengembangan (swelling) yang besar ketika kontak dengan air. Menurut Farmakope Eropa, Primogel terbagi menjadi tiga jenis yaitu tipe A, tipe B, dan tipe C. Pembagian jenis ini berdasarkan pH, kandungan Natrium, dan kandungan Natrium Klorida. Primogel biasanya digunakan sebagai disintegran pada tablet atau kapsul. Primogel biasanya diformulasi untuk tablet yang dicetak langsung atau dengan granulasi basah. Konsentrasi primogel yang umum digunakan yaitu antara 2% - 8%, dimana konsentrasi optimum adalah 4%.Primogel juga dapat digunakan sebagai agen pensuspensi.Primogel mempunyai kemampuan untuk mengembang sampai 300 kali (Rowe, et al., 2009).
Perenggangan
partikel saling tolak-menolak karena hasil gaya elektrik
Air masuk ke dalam pori tablet
2.5 Menthol
Dosis untuk oralnya adalah 30-120 mg. Titik lelehnya 42o-44oC, titik bekunya 27o-28oC, agak sukar larut dalam air dan gliserin, sangat mudah larut dalam asam asetat glacial dan minyak menguap.Efek toksiknya adalah dapat menyebabkan hipersensitivitas termasuk kontak dermatitis. Jika obat tetes hidung pada anak-anak mengandung mentol, maka akan menyebabkan spasme pada glottis dan menyebabkan asfiksia berbahaya. Dosis fatal pada laki-laki dewasa adalah 2 gram.Hipersensitivitas pada wanita dewasa ditandai dengan urtikaria dan sakit kepala.Reaksi dapat disebabkan oleh krim yang mengandung menthol, pasta gigi atau permen yang mengandung menthol, rokok menthol dan juga jelly (Blacow, 1988).
2.6 Spektrofotometri Ultraviolet
Spektrofotometri ultraviolet digunakan untuk analisa kualitatif ataupun kuantitatif suatu senyawa.Semua molekul dapat mengabsorpsi radiasi dalam daerah UV-Vis karena mereka mengandung elektron, baik sekutu maupun menyendiri, yang dapat dieksitasikan ke tingkat energi yang lebih tinggi.Panjang gelombang dimana absorpsi itu terjadi, bergantung pada seberapa kuat elektron itu terikat dalam molekul itu.Elektron dalam suatu ikatan kovalen tunggal terikat dengan kuat, dan diperlukan radiasi berenergi tinggi atau panjang gelombang pendek (Day dan Underwood, 2002).
Spectrum UV-Vis merupakan korelasi antara absorbansi dan panjang gelombang bukan merupakan garis spectrum akan tetapi merupakan suatu pita spectrum. Terbentuknya pita spectrum UV-Vis tersebut disebabkan oleh terjadinya eksitasi elektronik lebih dari satu macam pada gugus molekul yang sangat kompleks.Terjadinya dua atau lebih pita spectrum UV-Vis diberikan oleh
molekul dengan struktur yang lebih kompleks karena terjadi beberapa transisi sehingga mempunyai lebih dari satu panjang gelombang maksimal (Gandjar dan Rohman, 2007).
Ada beberapa alasan mengapa pengukuran harus menggunakan panjang gelombang maksimal:
- Pada panjang gelombang maksimal, kepekaannya juga maksimal karena pada panjang gelombang tersebut, perubahan absorbansi untuk setiap satuan konsentrasi adalah paling besar
- Di sekitar panjang gelombang maksimal, bentuk kurva absorbansi datar dan pada kondisi tersebut hokum Lambert-Beer akan terpenuhi
- Jika dilakukan pengukuran ulang maka kesalahan yang disebabkan oleh pemasangan ulang panjang gelombang akan kecil sekali, ketika digunakan panjang gelombang maksimal(Gandjar dan Rohman, 2007).
