BAB(II(
TINJAUAN(PUSTAKA( (
2.1.( Definisi(
Istilah! dismenore! berasal! dari! kata! Yunani! dis,! yang! berarti! sulit/! menyakitkan/abnormalW!meno,!bulanW!dan!re,!mengalir.!Dismenorea!dapat! terjadi!beberapa!hari!sebelum!menstruasi!serta!selama!menstruasi!dalam! reda! menstruasi! selesai.! Disebut! dismenorea! primer! bila! tidak! adanya! kondisi!patologi!uterus!lain!yang!mendasari!setiap!sedangkan!dismenorea! sekunder!terjadi!di!mana!patologi!pelvis!ditemukan.6,!8!
Dismenore! primer! didefinisikan! sebagai! kram! menstruasi! yang! menyakitkan!tanpa!patologi!jelas.!Hal!ini!mengacu!pada!setiap!tingkat!nyeri! kram! yang! dirasakan! saat! menstruasi.Dismenore! adalah! keluhan! ginekologi!yang!paling!umum!di!antara!wanita!dewasa!remaja!dan!muda.! Dismenore! pada! remaja! dan! dewasa! muda! biasanya! primer! (fungsional)! dengan!siklus!ovulasi!normal!dan!tanpa!patologi!pelvis.!Pada!sekitar!10%! dari! remaja! dan! dewasa! muda! dengan! gejala! dismenore! berat,! kelainan! panggul! seperti! endometriosis! atau! uterus! anomali! biasanya! dapat! ditemukan.!Prostaglandin!dan!leukotrien!memainkan!peran!penting!dalam! menghasilkan!gejala!dismenore.1,5!
!
2.2.( Epidemiologi(
menimbulkan! absensi! sekolah! atau! bekerja! dan! sebanyak! 30%! adalah! bentuk! ringan! tidak! memerlukan! obat! atau! analgesik! yang! bebas! dijual.! Meskipun!terdapat!kemajuan!dalam!pengobatan!dismenore!primer,!sebuah! penelitian!terbaru!dari!1.546!wanita!menstruasi!Kanada!menemukan!bahwa! 60%!mengalami!gangguan.!Lima!puluh!satu!persen!melaporkan!gangguan! kegiatan!atau!pekerjaan!dan!17%!melaporkan!absensi.1,!16!
Prevalensi!dismenore!primer!menurun!seiring!dengan!bertambahnya! usia:! prevalensi! tertinggi! pada! kelompok! usia! 20! sampai! 24! tahun! dan! menurun! secara! progresif! setelahnya.! Tampaknya! tidak! ada! hubungan! dengan! paritas! ketika! usia! diperhitungkan.! Dismenore! meningkat! dengan! adanya!kebiasaan!merokok.!Dismenore!primer!terjadi!hanya!selama!siklus! ovulasi.! Penelitian! yang! terbatas! telah! menunjukkan! adanya! penurunan! dismenore!dengan!latihan!fisik,!tetapi!analisis!kritis!dan!penelitian!lain!tidak! mendukung! hubungan! berbasis! bukti! antara! olahraga! dan! dismenore! primer.1!
(
2.3.( Faktor(Risiko(
Usia! muda! dan! nulliparitas! berhubungan! dengan! dismenore.! Namun,! satu! studi! longitudinal! menemukan! bahwa! usia! bukanlah! faktor! risiko! setelah! mengendalikan! paritas! dan! faktor! lainnya,! dan! bahwa! dismenore!membaik!setelah!melahirkan.!Aliran!menstruasi!berat!dikaitkan! dengan!dismenore.!7!
dismenore.! Pada! wanita! 14! sampai! 20! tahun! yang! mencoba! untuk! menurunkan! berat! badan! akan! mengalami! peningkatan! nyeri! haid! independen! dari! indeks! massa! tubuh.! Walaupun! begitu,! bukti! hubungan! antara!kelebihan!berat!badan!dan!dismenore!tidak!konsisten.!Perilaku!lain! seperti!aktivitas!fisik!dan!konsumsi!alkohol!tidak!dikaitkan!secara!konsisten! dengan!dismenore.!7!
Masalah!kesehatan!mental!merupakan!faktor!risiko!yang!berpotensi! dimodifikasi!lainnya.!Depresi,!kecemasan,!dan!gangguan!dukungan!sosial! telah!dikaitkan!dengan!nyeri!haid.!Hubungan!antara!diri!dinilai!kesehatan! secara!keseluruhan!miskin!dan!dismenore!telah!dicatat,!tetapi!status!sosial! ekonomi!tidak!terkait!secara!konsisten!dengan!dismenore.!7!
Meskipun! ada! kekhawatiran! bahwa! sterilisasi! tuba! dapat! menjadi! faktor! risiko! untuk! dismenore,! studi! cross@sectional! tidak! menemukan! perbedaan!nyeri!haid!pada!wanita!dengan!dan!perempuan!tanpa!sterilisasi! tuba.7!
Tabel(2.1.(Faktor(Risiko(Dismenore(7( Faktor(risiko(dismenore(
siklus!ovulasi,!yang!mungkin!tidak!selalu!jelas!pada!menarche.!Meskipun! mungkin!terjadi!hingga!akhir!tahun!setelah!menarche,!itu!kurang!cenderung! di!mana!lebih!cenderung!kepada!kecurigaan!adanya!dismenore!sekunder.1! Nyeri! dismenore! ditandai! dengan! nyeri! fluktuasi,! spasmodik,! nyeri! yang! dimulai! hanya! beberapa! jam! sebelum! atau! dengan! timbulnya! aliran! menstruasi,! gejala! dismenore! primer! berlangsung! hanya! 2@3! hari.! Rasa! sakit! yang! paling! intens! pada! hari! pertama! atau! kedua! dari! aliran! menstruasi,! atau! lebih! tepatnya! 24@36! jam! pertama,! konsisten! dengan! waktu!rilis!prostaglandin!maksimal!ke!dalam!cairan!menstruasi.!Rasa!nyeri! yang!suprapubik!di!lokasi!dengan!radiasi!ke!dalam!aspek!dalam!dari!paha.! Kram! sering! disertai! dengan! nyeri! punggung,! mual,! muntah,! dan! diare! dalam!persentase!kasus!yang!tinggi.!Pada!nyeri!parah,!penderita!mungkin! tidak!masuk!sekolah!atau!bekerja!untuk!satu!atau!dua!hari.!Dalam!bentuk! parah,! nyeri! dapat! hadir! sebagai! episode! nyeri! perut! intens! akut! dan! mungkin! meniru! presentasi! dari! kehamilan! ektopik! akut.! Umumnya! pemeriksaan!pelvik!pada!dasarnya!normal.!1!
Anamnesis! yang! khas! dan! tidak! adanya! temuan! positif! dalam! pemeriksaan! fisik! fitur! diagnostik! kunci.! Riwayat! diagnostik! meliputi! proksimitas!dari!timbulnya!dismenore!primer!dengan!menarche,!timbulnya! gejala!dengan!timbulnya!aliran!menstruasi!serta!karakteristik!deskripsi!dan! durasi! kram! menstruasi.! Dengan! demikian,! dismenore! primer! harus! didiagnosis!sebagai!entitas!tertentu,!tetapi!tidak!ada!tes!laboratorium!untuk! itu.!1!
Tabel(2.2.(Gejala(dismenore(5(
Kemajuan! dalam! tiga! dekade! terakhir! dan! pemahaman! saat! ini! menunjukkan!bahwa!pada!dismenore!primer!ada!abnormalitas!prostanoid! dan! peningkatan! dan! sekresi! eikosanoid,! yang! pada! gilirannya! menyebabkan! kontraksi! uterus! abnormal.! Kontraksi! mengurangi! aliran! darah! uterus,! menyebabkan! hipoksia! uterus.1,! 15! Peningkatan! sekresi! prostanoid! vasoaktif! bertanggung! jawab! atas! etiologi! dismenore! primer! didukung!olehhipotesis:1!
1.! Kesamaan! mencolok! antara! gejala! klinis! dismenorea! primer! dan! kontraksi! uterus!dan!efek!samping!diamati!pada!aborsi!yang!dipicu!prostaglandin! 2.! Bukti! substansial! menunjukkan! dan! menghubungkan! jumlah! prostanoids!
3.! Banyak! uji! klinis! menunjukkan! efikasi! inhibitor! siklooksigenase! (COX)! dalam! mengurangi!rasa!sakit!dari!dismenore!primer!melalui!penekanan!prostaglandin! dan!penurunan!kuantitatif!prostaglandin!cairan!menstruasi.!
!
! Gambar(2.1.(Patofisiologi(dismenore(primer(12(
!
2.5.1.( Kontraksi(uterus(
interval! 10! menit! dengan! tekanan! aktif! pada! puncak! kontraksi! mencapai! hingga! 120! mmHg! (sebanding! dengan! tekanan! intrauterin! selama! tahap! kedua!persalinan),!dan!kontraksi!yang!sinkron!dan!berirama.!Pada!pasien! dengan! dismenorea! primer,! empat! kelainan! kontraksi! sendiri! atau! dalam! kombinasi! telah! dilaporkan.! Frekuensi! lebih! dari! 10! mmHg,! tekanan! aktif! tinggi! (lebih! dari! 120! mmHg,! seringkali! lebih! dari! 150@180! mmHg),! peningkatan! jumlah! kontraksi! per! 10! menit! (lebih! dari! 4! atau! 5),! dan! kontraksi!uterus!nonritmik!atau!tdk!koordinatif.!Kelainan!ini!menyebabkan! reperfusi!uterus!dan!oksigenasi!rendah,!sehingga!menimbulkan!rasa!nyeri.! Jika!lebih!dari!satu!kontraksi!kelainan!hadir,!mereka!bersinergi!satu!sama! lain!sehingga!ambang!nyeri!terlampaui!dengan!perubahan!yang!jauh!lebih! kecil!di!setiap!parameter!dibandingkan!jika!hanya!satu!anomali!saja!yang! ditemukan.1!
!
2.5.2.( Aliran(Darah(Uterus(
miometrium,! yang! mengakibatkan! rasa! nyeri.! Perubahan! tersebut! dapat! diproduksi! dengan! kontraksi! uterus! farmakologi! induksi! yang,! jika! berlebihan,! akan! mengurangi! aliran! darah! dan! menghasilkan! nyeri! cramplike.! Administrasi! dari! uterolitik,! seperti! bloker! saluran! kalsium! atau! NSAID,! menurunkan! hiperkontraktilitas! dan! mengembalikan! aliran! darah! normal.1!
Studi! sebelumnya! kini! didukung! oleh! studi! aliran! Doppler.! Indeks! pulsasi! dan! indeks! resistensi! dari! kedua! arteri! uterina! dan! arteri! arkuata! secara! signifikan! lebih! tinggi! pada! hari! pertama! menstruasi! pada! wanita! dengan! dismenorea! primer,! menunjukkan! peningkatan! impedansi! aliran! darah! dan! menunjukkan! vasokonstriksi! uterus! sebagai! penyebab! rasa! sakit.1!
!
2.6.( Prostanoid(
! Gambar(2.2(Kaskade(asam(arakhidonat13(
! Gambar(2.3(Biosintesis(dan(jalur(sinyal(siklooksigenase(2(
!
terminal! dalam! sel! spesifik! dan! jaringan,! karena! masing@masing! prostaglandin! memiliki! range! sendiri! kegiatan! biologis! yang! mungkin! sel@ jenis!tertentu.!2,!11!
! Gambar(2.4(Nomenklatur(Prostanoid(4( !
Tiga!isoform!enzim!COX!(COX@1,!COX@2!dan!COX@3)!mengkatalisis! langkah! berkomitmen! dalam! biosintesis! prostanoid.! Struktur! COX@1! dan! COX@2! dari! berbagai! spesies! telah! ditandai! dengan! baik! dan! beberapa! peran!fungsional!untuk!COX@1!dan!COX@2!dalam!fisiologi!dan!patologi!kini! telah! dipastikan! (Morita,! 2002).! Sebuah! peran! fungsional! untuk! COX@3! dalam!fisiologi!manusia!dan!patofisiologi!masih!harus!didirikan.!2!
kelahiran!dan!memberikan!sedikit!hidup!muda!dibandingkan!dengan!tikus! liar.!Konsepsi!dan!perkembangan!janin!yang!tidak!berubah!dalam!COX@1@ kekurangan!tikus,!menunjukkan!bahwa!prostanoids!diproduksi!oleh!COX@1! tidak! penting! untuk! ovulasi,! pembuahan! atau! implantasi,! tetapi! sangat! penting! untuk! memulai! kerja.! Ablasi! gen! COX@2! dalam! hasil! tikus! di! beberapa!kegagalan!reproduksi,!termasuk!ovulasi,!pembuahan,!implantasi! dan!desidualisasi!mengkonfirmasikan!bahwa!prostaglandin!diproduksi!oleh! COX@2!memainkan!peran!penting!dalam!proses!ini.!Atas!dasar!temuan!ini,! muncul! hipotesis! bahwa! meskipun! kedua! isoform! COX! dasarnya! mengkatalisis! reaksi! yang! sama,! mereka! tetap! berbeda! dalam! distribusi! jaringan! khusus! mereka! di! saluran! reproduksi! sehingga! ada! perbedaan! yang!jelas!dalam!profil!dan!fungsiprostanoid.!Namun,!beberapa!data!yang! tersedia! tentang! distribusi! COX@1! dan! COX@2! pada! jaringan! reproduksi,! atau!pada!distribusi!enzim!sintase!masing!dalam!jaringan!reproduksi!tikus! knockout! COX@1! dan! COX@2,! dan! sejauh! yang! enzim! ini! bekerja! diatur! dengan!enzim!COX,!enzim!sintase!ini!mungkin!penentu!yang!lebih!penting! dari!profil!prostanoid.!2,!14!
2.6.1( Prostaglandin(
Prostalglandin! dibentuk! dari! asam! lemak! endogen! poliunsaturasi! yang!inaktif!dalam!sel.!Secara!kimiawi,!GP!tersusun!dari!20!karbon!rantai! asam! lemak! tidak! tersaturasi! yang! membentuk! cincin! siklopentan.! Prostaglandin! disintesis! dari! asam! arakhidonat,! dari! hidrolisis! membran! fosfolipid!yang!dikatalis!oleh!fosfolipase!A2.!Asam!arakhidonat!dikonversi! ke! PGG2! dan! PGH2! oleh! prostaglandin! H! sintase! (COX).! PGH2! adalah! intermediat!PG!yang!tidak!stabil!dan!akan!segera!dikonversi!ke!prostanoid! bioaktif! seperti! PGD2,! PGE2,! PGF2,! PGI2,! dan! tromboksan! sintase.PG! dilepaskan! sebagai! resepon! terhadap! rangsangan! kimia! dan! mekanaik.! Mediator! ini! sangat! poten! dan! esensial! untuk! rangsangan! dan! respon! selular.! Waktu! aktivitas! mereka! cenderung! singkat! akibat! inaktiviasi! metabolisme!yang!cepat!pada!saat!pembentukan!sel.15!
2.6.2( Prostasiklin(
Prostasiklin! (PGI2)! adalah! sebuah! prostanoid! dengan! turunan! 20@ karbon! yang! diperoleh! dari! metabolisme! asam! arakidonat.! PGI2! adalah! produk! utama! siklooksigenase@2! (COX@2)! yang! diproduksi! di! sel! endotel! vaskular.!Prostasiklin!merupakan!regulator!endogen!penting!homeostasis! vaskular.! Mediator! ini! ditemukan! memainkan! fungsi! penting! dalam! melindungi! pembuluh! darah,! menghambat! agregasi! platelet,! memicu! vasodilatasi,! menghambat! adhesi! leukosit! pada! sel! endotel,! dan! menghambat!proliferasi!dan!migrasi!sel!epitel!otot!polos!vaskular.16!
diekspresikan! pada! menyatakan! sel! epitel! otot! polos! vaskular! dan! trombosit,! terutama! yang! memiliki! protein! G! heterotrimeric! Gs,! yang! menyebabkan! aktivasi! adenilat! siklase! (AC),! aktivasi! second! messenger! cAMP,!dan!aktivasi!protein!kinase!tergantung!cAMP,!protein!kinase!A.17!
Untuk! mengatasi! tantangan! ini,! tim! peneliti! yang! menemukan! prostasiklin!bertekad!untuk!melanjutkan!penelitian!dalam!upaya!untuk!lebih! memberhasilakn!penelitian!mereka!dengan!meneliti!molekul!prototipe.!Tim! peneliti!melakukan!sintesis!hampir!1.000!analog.!Melalui!karya!inovatif!yang! dilakukan!oleh!peneliti!Lucie!Clapp,!treprostinil!ditemukan!memiliki!efek!unik! pada!PPAR!gamma,!faktor!transkripsi!penting!dalam!patogenesis!vaskular! sebagai! mediator! proliferasi,! peradangan,! dan! apoptosis.! Mekanisme! ini! melibatkan! jalur! siklik! AMP@independen! di! mana! treprostinil! mengaktifkan! PPARs! dan! mekanisme! lain! yang! memberikan! kontribusi! untuk! manfaat! prostasiklin.19!
PGI2! terutama! diproduksi! di! pembuluh! darah! mamalia! yang! dipicu! peningkatan!kadar!di!segmen!arteri!paru!bila!dibandingkan!dengan!sirkulasi! sistemik.! Sel! endotel! mengkonversi! PGI2! dari! prostaglandin! H2! (PGH2)! yang!dimediasi!enzim!sintase!prostasiklin.!Meskipun!prostasiklin!dianggap! sebagai! mediator! independen,! prostasiklin! tetap! disebut! sebagai! PGI2! (prostaglandin!I2)!di!nomenklatur!eicosanoid,!dan!merupakan!anggota!dari! prostanoid! (bersama@sama! dengan! prostaglandin! dan! tromboksan).! Prostaglandin! PGH3! juga! melalui! jalur! prostasiklin! sintase! untuk! menghasilkan! prostasiklin! lain,! PGI3.! Istilah! wajar! tanpa! pengecualian! 'prostasiklin'! biasanya! mengacu! PGI2.! PGI! 2! berasal! dari! asam! arakidonatω@6!sedangkan!PGI3!berasal!dari!ω@3!EPA.20!
tirosin! nitrat! seperti! peroksinitrit! dan! tetranitrometane! ataupun! inaktivasi! depnden!substrat.!Hanya!saja,!waktu!paruh!prostasiklin!cukup!singkat!yaitu! 42!detik!akan!dipecah!menjadi!6@keto@PGF1,!yang!merupakan!vasodilator! lemah.19!
Prostasiklin! (PGI2)! dilepaskan! oleh! sel! endotel! yang! sehat! dan! melakukan! fungsinya! secara! parakrin! melalui! sinyal! kaskade! yang! melibatkan! reseptor! protein! G! coupled! pada! platelet! dan! sel! endotel! di! dekatnya.!PGI2!digabungkan!dengan!protein!guanosin!α!ikatan!nukleotida! (Gαs).! Ketika! diaktifkan! oleh! PGI2,! IP! merangsang! adelil! cyclase! yang! menyebabkan! peningkatan! AMP! siklik! intraseluler! (cAMP).! Peningkatan! cAMP! kemudian! menyebabkan! aktivasi! protein! kinase! A! (PKA)! dan! fosforilasi!lebih!lanjut!dari!protein!kunci.21!
! Gambar(2.5(Mekanisme(kerja(PGI214(
! !
Prostasiklin!(PGI2)!terutama!mencegah!pembentukan!plak!trombosit! yang!terlibat!dalam!hemostasis!primer!(bagian!dari!pembentukan!gumpalan! darah).! Hal! ini! dilakukan! dengan! menghambat! agregasi! platelet! dan! efek! vasodilatasi! yang! kuat! melalui! relaksasi! otot! polos.! Interaksi! prostasiklin! yang! berbeda! dengan! tromboksan! (TXA2),! eikosanoid! lain,! sangat! menyarankan!mekanisme!homeostasis!kardiovaskular!antara!dua!hormon! dalam! kaitannya! dengan! kerusakan! pembuluh! darah.! Oleh! karena! itu,! analog! PGI2! telah! berhasil! digunakan! untuk! terapi! hipertensi! arteri! pulmonal,!penyakit!oklusi!perifer,!komplikasi!vaskular!diabetes!mellitus,!dan! pengobatan! cedera! reperfusi.! Aktivitas! PGI2! yang! menurun! ditemukan! dalam! berbagai! gangguan! kardiovaskular,! seperti! aterosklerosis,! infark! miokard,! trombosis,! dan! iskemia! miokardial,! dan! hipertensi! pulmonal.! Delesi! genetik! reseptor! prostasiklin! pada! tikus! dikaitkan! dengan! peningkatan! cedera! yang! disebabkan! restenosis,! trombotik,! dan! aterosklerosis.23!
!
2.7.( Efek(Lokal(Prostanoid(pada(Uterus(
melaporkan! tingkat! produksi! yang! tinggi! dari! beberapa! PG! (terutama! PGF2α)! dari! endometrium! dari! monyet! rhesus,! terutama! selama! fase! luteal.4,!14!
Temuan! ini! menyebabkan! studi! ekstensif! tentang! peran! PG! di! menstruasi! normal! dan! dalam! kondisi! abnormal! seperti! dismenore! dan! menorrhagia.!Bygdeman!dan!Lundstrom!(1988)!meneliti!peran!PG!dalam! fisiologi! menstruasi.! Hal! ini! didirikan! bahwa! kelebihan! endometrium! PG! menjelaskan!gejala!dismenore!pada!wanita.!Kesimpulan!ini!didukung!oleh! temuan!bahwa!berbagai!NSAID!mengurangi!gejala!klinis!dismenore!(kram! uterus)!dan!menorrhagia!(kehilangan!darah!yang!berlebihan).!4!
Efektivitas! NSAID! berbeda! bervariasi,! karena! fakta! bahwa! selain! menghalangi!aktivitas!COX!di!uterus!dan!karenanya!produksi!PG,!beberapa! senyawa! ini! juga! bertindak! sebagai! antagonis! reseptor! PG.! Intrauterine! device! (IUD)! merangsang! produksi! lokal! PG! endometrium,! yang! dapat! memediasi! mekanisme! kerja! IUD! dalam! mencegah! konsepsi.! Pada! beberapa!individu,!kehadiran!hasil!IUD!dalam!kelebihan!PG!dan!terjadinya! perdarahan!disfungsional,!yang!sering!dapat!dikendalikan!oleh!NSAID.!4!
peningkatan! ekspresi! PGI! dan! mRNA! reseptor! IP! selama! menstruasi! dibandingkan!dengan!fase!proliferasi!dan!sekresi.22!
32).! Sebaliknya,! Ang@2! adalah! Tie@2! antagonis! reseptor! alami,! mendestabilisasi!kontak!sel!dan!sehingga!memungkinkan!akses!terhadap! faktor!angiogenik,!seperti!VEGF.24!
Selanjutnya,! dalam! penelitian! lain! ditunjukkan! bahwa! mekanisme! PGI! pada! reseptor! IP! tergantung! pada! EGFR! dan! fosforilasi! ERK1/2.! Transaktivasi!dari!EGFR!dan!fosforilasi!ERK1/2menyebabkan!peningkatan! ekspresi! gen! angiogenik,! termasuk! VEGF,! sebelumnya! telah! ditunjukkan! untuk! reseptor! prostanoid! PGE2@Edan! PGF2@F,! yang! mengisyaratkan! bahwa! transaktivasi! EGFR! transactivation! berperan! sentral! dalam! fungsi! vaskular!pada!endometrium!manusia.24!
Pada! gangguan! menstruasi,! ditemukan! PGI! yang! abnormal.! PGI! meningkat!pada!kondisi!seperti!menorrhagia!(kehilangan!darah!menstruasi! yang! berlebihan).! Peningkatan! gen! proangiogenic,! seperti! bFGF,! Ang@1,! dan! Ang@2,! akibat! picuan! sinyaling! reseptor! PGI@IP! dapat! memicu! menorrhagia.! Dalam! penelitian! lain,! penyimpangan! dari! tingkat! ekspresi! faktor! pertumbuhan! angiogenik! telah! dibuktikan! dalam! endometrium! dari! wanita! dengan! menorrhagia! dan! ditemukan! ekspresi! mRNA! Ang@1! dan! protein! Ang@2! dalam! endometrium! yang! dikumpulkan! dari! wanita! dengan! menstruasi!berat.25!
!
2.8.( Prostanoid(dengan(Dismoenore(
dan! diare! terjadi! pada! 60%! atau! lebih! dari! pasien! dan! mirip! dengan! efek! samping!prostaglandin.!1!
Efek! PG! pada! endometrium! akan! menyebabkan! vasokontriksi! dan! iskemia.!Akibatnya!jaringan!endometrium!nekrosis!dan!endometrium!akan! meleleh.!Tidak!heran!ditemukan!konsentrasi!PGF2alfa!yang!tinggi!sebelum! onset! menstruasi! dan! memicu! vasokonstriksi! pembuluh! darah! siklik! dan! PGI2!untuk!kompensasi!vasodilatasi.!Kosentrasi!keduanya!diregulasi!oleh! katabolisme!enzim!PG@15@dehidrogenase!yang!diregulasi!oleh!progesteron.! Withdrawal! progesteron! akan! menurunkan! level! enzim! ini.! Pada! periode! perimenstrual,!ada!influks!dramatis!sel!uNK!yang!akan!memicu!PG.! Baik! iskemia!dan!kumpulan!sitokin!proinflamasi!akan!memicu!dismenore!pada! wanita!yang!rentan.26!
! Gambar(2.6( Efek(PG(menimbulkan(dismenore27(
Acar!dan!rekan@rekannya!mendalilkan!bahwa!"stimulan!menstruasi"! atau! prostaglandin! meningkat! pada! ekstrak! menstruasi! wanita! dengan! dismenorea! primer! dibandingkan! dengan! wanita! eumenorea.! Dengan! ketersediaan! radioimmunoassay! dan! antiserum! spesifik,! beberapa! laboratorium,!termasuk!kita,!mampu!mengukur!jumlah!kecil!dari!prostanoids! di! endometrium! dan! cairan! menstruasi! dengan! lebih! presisi.! Dalam! sebagian!besar!tapi!tidak!semua!wanita!dengan!dismenorea!primer,!terjadi! peningkatan!sekresi!endometrium!prostaglandin!F2α!menstruasi!(PGF2α)! selama! fase! menstruasi.! Pelepasan! prostaglandin! ke! dalam! cairan! menstruasi! adalah! proses! terputus! terus! menerus,! yaitu,! jumlah! cairan! menstruasi! dan! prostaglandin! bervariasi! sepanjang! jendela! waktu.! Intensitas!kram!menstruasi!dan!gejala!terkait!dismenore!yang!berbanding! lurus!dengan!jumlah!PGF2α!yang!keluar.1,!9!
!
! Gambar(2.7(Korelasi(antara(produksi(prostaglandin(dengan(derajat(
!
Ketika! obat! anti@inflamasi! nonsteroid! (NSAID)! seperti! ibuprofen! digunakan! selama! menstruasi,! prostaglandin! cairan! menstruasi! secara! signifikan!dihambat!untuk!tingkat!yang!sama!dengan!atau!lebih!rendah!dari! yang!ditemukan!pada!wanita!eumenorrheic,!dan!bantuan!klinis!diperoleh.! Demikian! pula,! ketika! pasien! pada! kontrasepsi! oral! kombinasi! (estrogen! dan!progestin),!prostaglandin!cairan!menstruasi!secara!signifikan!ditekan,! dengan! pengurangan! yang! menyertainya! di! cairan! menstruasi! dibandingkan!dengan!kontrol.1!
dari!jalur!5@lipoxygenase!dan!leukotrien!dalam!kontraksi!miometrium.!Pada! wanita! dengan! dismenorea! primer,! ada! konsentrasi! signifikan! lebih! tinggi! dari! leukotrien! menstruasi,! terutama! leukotrien! C4! dan! leukotrien! D4,! dibandingkan!pada!wanita!tanpa!dismenore.!Karena!situs!mengikat!khusus! untuk! leukotrien! C4! yang! dibuktikan! dalam! sel! miometrium,! ada! kemungkinan!bahwa!leukotrien!berkontribusi!pada!hiperkontraktilitas!uterus! terlihat!pada!dismenore!primer.1!
!
!
Prostaglandin! dan! prostanoids! dibiosintesis! dari! asam! arakidonat! melalui!jalur!COX!setelah!produksi!asam!arakidonat!dari!hidrolisis!fosfolipid! oleh! fosfolipase.! Ketika! kehamilan! tidak! terjadi,! tingkat! progesteron! menurun!selama!akhir!fase!luteal.!Hal!ini!menyebabkan!stabilisasi!lisosom! dan! pelepasan! enzim! fosfolipase! mereka,! yang! kemudian! menghidrolisis! fosfolipid! membran! sel! untuk! menghasilkan! asam! arakidonat! serta! asam! icosatetraenoic.!Senyawa!ini!kemudian!berfungsi!sebagai!prekursor!untuk! COX!dan!jalur!lipoxygenase.1!
Gambar(2.9(Biosintesis(jalur(Siklooksigenase(yang(berpengaruh( pada(keluhan(dismenore(1(
( Fosfolipase A2
Asam Arachidonat
(
variabel(independent( ( ( ( variabel(dependent( (
