P r of . D r . Z u l lie s I k a w ati , A p t . F a k ult as F a r masi
U n iv ersi ta s G a d jah M a da Y o gy akarta
Interaksi Obat
Sistem Syaraf Pusat
Disampaikan dalam Seminar Hisfarsi PD IAI Jawa Barat Bandung, 21 Februari 2017
Interaksi obat ?
Perubahan aktivitas farmakologi suatu obat dengan adanya
pemakaian bersama dengan obat lain bisa meningkatkan efek, mengurangi efek, atau meningkatkan toksisitas
DI Outside the body Syringe Iv fluids Inside the body Pharmaco
kinetic Pharmacodynamic Penggolongan
Interaksi Farmasetika
Interaksi fisikokimia obat sebelum masuk ke dalam tubuh
obat dengan larutan infus intravena
obat dengan obat lain dalam larutan yang sama (dalam botol
sirup atau syring yang sama)
inkompatibilitas dalam pembuatan serbuk/pulvis
Bisa berupa inkompatibilitas fisika maupun kimiawi Contoh :
Carbenicillin menginaktivasi aminoglycosides Hydrocortisone menginaktivasi penicillins
INTERAKSI FARMAKOKINETIK
ditandai dengan adanya perubahan pada kinetik obat yang
dipengaruhi, meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresi (ADME) mempengaruhi
bioavailabilitas
obat
yang digunakan bersama-sama
Mekanisme ?
Interaksi pada fase absorpsi
Interaksi pada fase distribusi
Interaksi pada fase metabolisme
Interaksi pada fase ekskresi
Interaksi obat pada fase absorpsi
bisa meningkatkan atau mengurangi absorpsi dari
object
drug
membutuhkan keberadaan
object drug
danprecipitant
drug
di GIT pada waktu yang sama selisih t >2 jam bisa menghindarkan interaksi bisa mempengaruhi kecepatan absorpsi atau jumlah total
obat yang terabsorpsi
Obat dengan T1/2 pendek atau yang perlu onset cepat
(analgetik, hipnotik) jika ka turun dosis subterapi efek berkurang
Mekanisme ?
Change in gastrointestinal pH
Ketoconazole needs acidic conditions in gut
Drug binding in GI tract
E.g. tetracycline/quinolone and calcium
Change in gastrointestinal flora
Antibiotics with oral contraceptives
Change in gastrointestinal motility
Metoclopramide and digoxin
Malabsorption caused by other drugs
Beneficial absorbtion interactions
Metoclopramide Increases gastric emptying Increases absorption of analgesic in treatment of acute attack of migraineInteraksi pada fase distribusi
Sebagian besar obat membentuk kompleks dengan protein
(utamanya albumin) secara reversibel
obat protein kompleks obat-protein
dengan kekuatan
K
a (derajat ikatan obat protein) tertentu Ikatan obat-protein dapat didesak oleh adanya obat lain yang
afinitasnya lebih besar atau setara (kompetitif)
Memiliki arti klinik yang penting untuk obat-obat yang:
afinitas besar (> 90% terikat) indeks terapi sempit
volume distribusi kecil (obat dlm plasma lebih besar daripada
Pengaruh pendesakan 5% pada 2 obat berbeda
K
aSebelum
pendesakan pendesakanSesudah % kenaikan obat bebas Obat A % obat terikat % obat bebas 95 % 5 % 90 % 10 % 100% Obat B % obat terikat % obat bebas 50 % 50 % 45 % 55% 10%
Contoh obat dengan
K
a tinggi:
- warfarin (99% terikat, Vd 9 lt)
-
fenitoin
(90% terikat, Vd 35 lt)
Interaksi pada fase metabolisme
Interaksi pada fase metabolisme merupakan interaksi yang
paling banyak bermakna klinis
, yang diperantarai oleh
enzim pemetabolisme sitokrom P450
Induksi enzim pemetabolisme
• Beberapa obat bersifat sebagai induser enzim CYP 450
• Jika ada obat yang merupakan substrat bagi enzim yang diinduksi
jml enzim meningkat inaktivasi obat bioavailabilitas obat akan turun efek berkurang
• karena melibatkan protein sintesis, interaksi ini tjd secara lambat dan
membutuhkan waktu sampai 3 minggu untuk mendapatkan efek maksimal
• suatu obat dapat berefek terhadap dirinya sendiri berkaitan dengan
induksi enzim (autoinduksi) menimbulkan “toleransi” (dibutuhkan konsentrasi obat meningkat untuk memperoleh efek yang sama)
• contoh: toleransi pada penggunaan barbiturat, karbamazepin,
rifampisin
•Pengatasannya tidak bisa hanya dengan memberikan obat dengan
Induser enzim pada setiap subtipe
Beberapa obat sistem syaraf yang bersifat induser :
Karbamazepin (1A2, 2B6, 2C9, 3A4,5,7)
Fenobarbital (2B6, 2C9, 3A4,5,7)
Effect of phenobarbital (60 mg qd) on dicumarol plasma concentrations and prothrombin time. From: Cucinell SA, et al. Lowering effect of phenobarbital on plasma levels of dicumarol and diphenylhydantion. Clinical Pharmacology & Therapeutics 6:420-429, 1965.
Inhibisi enzim pemetabolisme
penghambatan enzim pemetabolisme menyebabkan proses
inaktivasi terhambat ketersediaan obat dalam bentuk aktif lebih besar dapat meningkatkan efek atau menyebabkan intoksikasi
efek inhibisi enzim dapat terjadi secara cepat karena merupakan
kompetisi secara langsung 2 obat yang berinteraksi
inhibisi dpt terjadi thd reaksi MFO atau jalur metabolisme lain Obat-obat sistem syaraf yang merupakan inhibitor kuat enzim
Contoh interaksi obat pada penggunaan
obat anti epilepsi
Beberapa obat anti epilepsi adalah induser kuat CYP P450
jika digunakan bersama obat lain yg merupakan substrat enzim CYPP450, bioavailabilitas obat lain akan turun
Sebaliknya, bioavailabilitas obat anti epilepsi juga bisa
dipengaruhi oleh obat lain yang bersifat induser/inhibitor, sehingga efek dan risiko toksisitas meningkat
0
5
10
15
20
C le a r a n c e ( m l/ m in )D
DZD
CZD
OXM
Control
Cimetidine
Effect of cimetidine on the clearance on diazepam (D),
desmethyldiazepam (DZD), chlordiazepoxide (CZD) and oxazepam (OXM). CZD values are x10, while OXM values are 1/10. Data from: Somogyi A, Gugler R: Drug interactions with cimetidine. Clin Pharmacokinet 7:23, 1982.
Enzim Inhibition
Perubahan aliran darah hepatik
perubahan aliran darah hepatik dapat mempengaruhi prosen
obat yang termetabolisme
aliran darah >> laju metabolisme meningkat bioavailabilitas
berkurang efek terapi <<
memiliki arti penting bagi obat dengan rasio ekstraksi hepatik
tinggi (
extensive first-pass metabolism
)contoh: propanolol, petidin, lidokain, propoksifen
obat yang menaikkan/menurunkan aliran darah hepatik dpt
mempengaruhi metabolisme obat lain yang digunakan bersama berinteraksi
Contoh : cimetidin menurunkan aliran darah hepatik
menurunkan inaktivasi propanolol bioavailabilitas propanolol meningkat
Interaksi pada fase ekskresi obat
Ekskresi ginjal merupakan rute terbesar eliminasi
sebagian besar obat
Proses ekskresi ginjal meliputi:
filtrasi glomerulus
reabsorpsi tubular pasif
sekresi tubular aktif
Mekanisme interaksi dalam fase ekskresi
•
Perubahan sekresi aktif tubular
•Perubahan pH urin
•
Perubahan aliran darah ginjal
•
Ekskresi empedu dan sirkulasi enterohepatik
0 4 8 12 16 20 4 5 6 7 8 Urine pH S a li c y li c a c id r e n a l c le a r a n c e ( m l/ m in )
Renal clearance of salicylate in 11 yo child with rheumatic fever treated with an antacid. Data from Levy G, Lampman T, Kamath BL, Garrettson LK. Decreased serum salicylate concentrations in children with rheumatic fever treated with antacid. N Engl J Med 293:323-325, 1975.
INTERAKSI FARMAKODINAMIK
Adalah keadaan di mana efek suatu obat berubah dengan adanya obat
lain di tempat aksinya, tanpa perubahan konsentrasi obat atau farmakokinetik object drug-nya
langsung : terjadi pada tempat aksi yang sama (sinergisme atau
antagonisme) atau beraksi pada tempat yang berbeda tetapi menghasilkan efek terapetik yang sama
tidak langsung: efek farmakologi, terapetik atau toksik dari precipitant
drug dalam beberapa hal mengubah efek terapetik atau toksik dari object drug, tetapi dua efek itu sendiri tidak saling berhubungan atau tidak saling berinteraksi
Mekanisme ?
Efek additif atau sinergistik atau toksisitas terkombinasi Efek antagonistik
Contoh efek additif atau sinergistik atau
toksisitas terkombinasi
Intoksikasi antikolinergik : efek sinergistik antikolinergik dapat
terjadi jika obat antidepresan trisiklik diberikan bersama dengan obat anti parkinson menyebabkan peningkatan efek kolinergik seperti mulut kering, gangguan penglihatan, delirium, konstipasi, dll.
Serotonin syndrome dapat terjadi jika obat-obat yang dapat
meningkatkan kadar serotonin (misal antidepresan SSRI)
digunakan bersama dengan obat-obat agonis reseptor serotonin
(triptan) maupun yang beraksi menghambat reuptake serotonin (opioid, stimulan CNS, dll)
Efek antagonistik
Obat 1 Obat 2 Hasil interaksi
Warfarin Vitamin K efek antikoagulan terlawan
Obat
hipoglikemi
kortikosteroid efek hipoglikemi terlawan
Obat hipnotik
kafein efek hipnotik terlawan
levodopa haloperidol efek antiparkinson terlawan
jika dua obat yang memiliki efek berlawanan digunakan
Evaluasi interaksi obat
Kemaknaan/signifikansi interaksi
Peringkat
signifikansi
Keparahan
Dokumentasi
1
Major
Suspected
2
Moderate
Suspected
3
Minor
Suspected
4
Major/moderate
Possible
Penjelasan
Major = efek yang terjadi potensial mengancam jiwa atau dapat
menyebabkan kerusakan yang menetap
Moderate = efek dapat menyebabkan perubahan status klinis,
penambahan pengobatan, perpanjangan rawat inap di RS
Minor = efek biasanya ringan, efek terapetik tidak bermakna.
Biasanya tidak perlu terapi tambahan
Probable : sangat mungkin terjadi, tetapi tidak ada bukti klinis Suspected : mungkin terjadi, terdapat beberapa data yang
baik, tetapi membutuhkan penelitian lebih lanjut
Bagaimana peran farmasis dalam
penatalaksanaan interaksi obat ?
Banyak kejadian interaksi obat yang sebenarnya dapat
dihindari dan ditangani dengan baik jika farmasis
mengambil tindakan yang tepat dan dilakukan pada
waktu yang tepat
Cara yang paling berhasil adalah dengan memantau
terapi dan memberikan konseling pada pasien
Penatalaksanaan
Perlu dilakukan pemantauan secara simultan dan
prospektif mengenai pasien, penyakit, dan terapinya
dengan parameter tertentu, dan kaitkan dengan hasil lab
Interaksi obat biasanya terjadi beberapa hari setelah
digunakan bersama-sama amati
Jika ada dua atau lebih obat yang diketahui berpotensi
tinggi untuk berinteraksi lakukan pemantauan ketat
jika terjadi gejala akibat interaksi sampaikan ke dokter
Kemungkinan tindakan: distop, disesuaikan dosis, diatur
Penutup
Farmasis perlu memahami tentang farmakologi obat-obat sistem
syaraf pusat dan interaksinya
Farmasis bisa berkontribusi dalam mencegah dan
menatalaksana interaksi obat untuk meningkatkan keselamatan pasien
Farmasis perlu meningkatkan kegiatan pemantauan terapi obat
pasien untuk dapat mengidentifikasi kejadian interaksi obat dan memberikan solusinya
Nyatakan dengan data, bukan hanya literatur, karena implikasi
kejadian interaksi obat bersifat individual
Farmasis perlu meningkatkan kemampuan berkomunikasi
dengan tenaga kesehatan lain untuk untuk mendiskusikan tentang kemungkinan terjadinya interaksi obat
