Interaksi Obat. Diana Holidah. Farmasi Klinik dan Komunitas Fakultas Farmasi Universitas Jember

(1)

Interaksi Obat

Diana Holidah

Farmasi Klinik dan Komunitas Fakultas Farmasi

(2)

Drug Interaction

• when the effects of one drug are changed by the presence of another drug, herbal medicine, food, drink or by some environmental chemical agent (Stockley, 2008)

• Suatu keadaan bilamana suatu obat dipengaruhi

penambahan obat lain dan menimbulkan pengaruh klinis (Comittee for Propietary Medicine Product

(3)

DRUG + • Other Drug

• Herbal Medicine • Food/Drink

• Chemical Agents Happen When…..

Changing Drug Effect

 Drug Effect  Drug Effect

Toxicity Failure of therapeutic

effect

Precipitant drug : that causes the interaction

(4)

Akibat IO

• Berbahaya

– Meningkatkan toksisitas – Mengurangi efikasi

• Menguntungkan

– Meningkatkan aktivitas

• Tidak signifikan/ tidak bermakna secara klinis

22/03/2017

(5)

Bgmn interaksi obat dikatakan bermakna klinis?

Suatu interaksi obat dikatakan bermakna klinis kombinasi terapeutik mengakibatkan perubahan yg tidak diinginkan atau komplikasi terhadap kondisi pasien

perlu

penanganan

(6)

Interaksi Obat yang Menguntungkan

• Penisilin dg Probenesid

Probenesid menghambat sekresi penisilin pada tubuli ginjal  meningkatkan kadar penisilin dalam plasma 

meningkatkan efektivitas pada terapi gonore

• Kombinasi Obat Hipertensi

meningkatkan efektivitas dan mengurangi efek samping

• Kombinasi Obat antiTB

(7)

Faktor Risiko IO

• Obat berisiko tinggi

– Obat dengan indeks terapetik sempit

– Dikenal sebagai inhibitor atau induktor enzim

• Pasien berisiko tinggi

– Geriatri, pediatri, wanita hamil/ menyusui – Dengan penyakit beragam (e.g.:komplikasi) – Gangguan fungsi ginjal dan hepar

– Terapi dengan beragam obat (> 1)

22/03/2017

(8)

Tipe Interaksi Obat

22/03/2017 8 Interaksi Farmasetis • Interaksi fisika-kimia yang

terjadi saat obat diformulasikan sebelum obat disiapkan o/ penderita Interaksi Farmakokinetik • Terkait pengaruh tubuh terhadap obat (ADME) Interaksi Farmakodinamik • Terkait efek yang

ditimbulkan obat • Suatu obat

memodulasi efek farmakologis dari obat yang lain: additif, sinergistik, atau antagonistik

(9)

 Interaksi fisika-kimia  sebelum obat diberikan pada pasien

 Bentuk interaksi :

Interaksi secara fisik

misal : terjadi perubahan kelarutan, terjadinya penurunan titik beku

amfoterisin B mengendap dlm lart. Garam fisiologis Fenitoin mengendap dlm lart. Dekstrose 5%

Interaksi secara kimia

misal : terjadinya reaksi satu dg yang lain, terhidrolisisnya suatu obat selama proses pembuatan atau selama proses penyimpanan

(10)

Drug absorption Drug excretion Drug metabolism (biotransformation) CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9…

Pharmacokinetic drug interactions

Drug

displacement

(protein-binding)

Transport of the drug inside

(11)

 Obat mengalami perubahan pada proses absorpsi,

distribusi, metabolisme, dan ekskresi karena obat atau senyawa lain

 Diukur dari perubahan parameter farmakokinetik, seperti : konsentrasi maksimum obat dalam serum, waktu paruh, jumlah obat yg diekskresi melalui urin dsb

 Ada 4 macam

 Interaksi pada fase absorpsi  Interaksi pada fase distribusi

 Interaksi pada fase metabolisme  Interaksi pada fase eliminasi

(12)

• Dpt mempengaruhi :

– Jumlah obat yg diabsorpsi – Kecepatan absorpsi obat

• Dapat dipengaruhi berbagai faktor : kecepatan

aliran darah, motilitas saluran cerna, pH

saluran cerna, metabolisme saluran cerna,

kelarutan obat, sistem flora & mukosa saluran

cerna

(13)

Perubahan absorpsi obat melalui mekanisme :

• Perubahan pH saluran cerna

• Pembentukan kelat yang susah diabsorpsi • Peningkatan atau penurunan motilitas usus

• Perubahan metabolisme (pemecahan) obat oleh saluran cerna

• Perubahan aliran darah pada organ saluran cerna • Mempengaruhi flora normal bakteri dalam saluran

(14)

a. Interaksi

Langsung

• Interaksi secara fisik/kimiawi antar obat dalam

saluran pencernaan

• Dapat dihindari dg memberikan jarak waktu

pemberian yg berbeda pada obat yg saling

berinteraksi (minimal 2 jam)

(15)

a. Interaksi Langsung

• Contoh :

– Antasida dan tetrasiklin  membentuk kompleks

• Tetrasiklin membentuk kompleks dengan ion kovalen (Ca++_{, Mg}++_{, Al}+++_{, Fe}++_{, Fe}+++_{) sehingga menjadi tak larut}

– Pemberian karbon aktif bersamaan dgn obat lain interaksi meng-adsorbsi obat lain – Warfarin, digoksin diadsorpsi kolestiramin,

kolestipol absorpsi obat turun

(16)

b. Perubahan pH cairan Saluran Cerna

 perubahan pH lambung (misal pada pemberian H2

blocker, PPI, antasida)  dpt mempengaruhi absorpsi obat lain

 Misal :

Saluran cerna yg alkalis karena pemberian antasid  meningkatkan kelarutan obat asam yg sukar larut dlm cairan tsb

misal : Aspirin (asam)  dlm suasana alkalis  terionisasi  disolusi meningkat  memperlambat absorpsi per

satuan luas area; tetapi krn luas area besar, absorpsi obat tetap lbh cepat dan lbh besar

Antasid mengurangi pegrusakan obat tdk tahan asam

(17)

c. Motilitas Saluran Pencernaan

Usus halus tempat absorpsi utama u/

semua obat

Makin cepat sampai usus halus makin cepat

absorpsinya

Misal :

Metoklorpamid  memperpendek waktu

pengosongan lambung  mempercepat absorpsi obat lain

Obat antikolinergik (misal Propantheline) 

memperpanjang waktu pengosongan lambung  memperlambat absorpsi obat lain

(18)

22/03/2017

(19)

22/03/2017

(20)

Antibiotics kill a large number of the normal flora of the intestine

Increase digoxin conc. and increase its toxicity

In 10% 0f patients receive digoxin…..40% or more

(21)

a. Interaksi dalam ikatan protein-plasma

Drug + plasma/tissue protein  Drug-Protein

(free form) (bound form) Free  pharmacologically active, subjected to

metabolism and excretion

Bound  pharmacologically inactive, temporarily

protected from metabolism and excretion

 Jika suatu obat dilepaskan dari ikatan protein oleh suatu

precipitant drug  konsentrasi object drug akan meningkat

(22)

It depends on the affinity of the drug to plasma protein. The most likely bound drugs is capable to displace others. The free drug is increased by displacement by another drug with higher affinity.

Phenytoin is a highly bound to plasma protein (90%), Tolbutamide (96%), and warfarin (99%)

Drugs that displace these agents are

Aspirin

Sulfonamides phenylbutazone

(23)

 Sifat obat yg menyebabkan terjadinya interaksi ini :

 Mempunyai ikatan yg kuat dg protein plasma dan volume distribusi yg kecil

 Mempunyai batas keamanan sempit  meningkatkan kadar obat bebas

 Efek toksik serius  misal : pendarahan pada antikoagulan oral atau hipoglikemia pada antidiabetik oral

 Eliminasi mengalami kejenuhan, misal Fenitoin 

peningkatan kadar obat bebas tidak disertai peningkatan kecepatan eliminasi

 Obat yg ikatan dg proteinnya tinggi adalah fenitoin, warfarin, tolbutamid

(24)

b. Interaksi dalam Ikatan Jaringan

– Adanya kompetisi untuk ikatan dalam jaringan – Misal : Digoksin vs Kuinidin  peningkatan kadar

(25)

• Banyak obat dimetabolisme di hati oleh enzim CYP450

• Induksi enzim akan meningkatkan metabolisme obat  pengurangan efek farmakologi

• Inhibisi enzim akan menurunkan metabolisme obat – akumulasi obat

(26)

a. Induksi Enzim

 Terjadi karena retikulum endoplasma di hepatosit dan sitokrom P450 (enzim metabolik) bertambah

 metabolisme obat lebih aktif dan konsentrasi plasma

object drug akan berkurang  efektivitas obat akan

berkurang

 Induktor enzim: rifampisin, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin

 Misal : pemberian rifampisin pada akseptor kontrasepsi oral dapat menyebabkan terjadinya kehamilan

 Dosis warfarin hrs ditingkatkan 2-10x lipat krn metabolismenya dipercepat

(27)

EX1., Enzyme induction

A drug may induce the enzyme that is responsible for the metabolism of another drug or even itself e.g.,

Carbamazepine (antiepileptic drug ) increases its own metabolism

Phenytoin increases hepatic metabolism of theophylline

Leading to decrease its level _{Reduces its action}

enzyme induction involves protein synthesis .

(28)

b. Inhibisi Enzim

• Efek hambatan secara langsung

• Menyebabkan akumulasi kadar obat dlm darah (efek >>>) dan kemungkinan peningkatan toksisitas

• Manifestasi klinik inhibisi enzim tergantung pd seberapa besar kenaikan kadar obat dlm darah

– therapeutic range  efek diinginkan – toxicity range  berbahaya

• Penghambat yg poten: ketokonazol, itrakonazol, eritromisin

(29)

Ex.,Erythromycin inhibit metabolism of astemizole and terfenadine

Increase the serum conc.

of the antihistaminic leading to increasing the life threatening

cardiotoxicity

EX., Omeprazole

Inhibits oxidative metabolism

of diazepam

Increase serum conc. of diazepam

(30)

a. Reabsorpsi Pasif

– Reabsorpsi pasif obat dlm tubulus ginjal

tergantung jumlah bentuk tak terion larut lemak

• terion  dikeluarkan lewat urin

• tdk terion  direabsorpsi kembali ke dlm darah

– Jika pH urin meningkat (7.5-10) penurunan jumlah ionisasi obat basa lemah, tetapi

(31)

– Salisilat, fenobarbital  meningkatkan klirens (bersihan) Na bikarbonat & antasida

– Amfetamin, efedrin  meningkatkan klirens (bersihan) Amonium klorida, tapi menurunkan klirens Na bikarbonat & asetazolamid

(32)

* Passive tubular reabsorption;

Excretion and reabsorption of drugs occur in the tubules By passive diffusion which is regulated by concentration and lipid solubility.

N.B., Ionized drugs are reabsorbed lower than non-ionized ones

Ex1., Sod.bicarb. Increases lithium clearance

and decreases its action

Ex2., Antacids

Increases salicylates clearance and decreases its action

(33)

b.Ekskresi aktif tubulus ginjal

– Obat yang menggunakan sistem transport aktif yg sama dpt berkompetisi dgn obat lain utk dieksresi – Contoh :

• Probenesid vs Penisilin  probenesid menghambat sekresi tubular penisilin  meningkatkan &

memperlama efek penisilin  menguntungkan

• Probenesid vs Kloroquin  probenesid menghambat sekresi tubular Kloroquin  meningkatkan toksisitas kloroquin pada mata pasien

(34)

Renal excretion:

•Active tubular secretion

It occurs in the proximal tubules (a portion of renal tubules). The drug combines with a specific protein to pass through

the proximal tubules.

When a drug has a competitive reactivity to the protein that is responsible for active transport of another drug.This will reduce such a drug excretion increasing its con. and hence its toxicity.

EX., Probenecid ….. Decreases tubular secretion of

(35)

PHARMACODYNAMIC INTERACTION

 Interaction that one drug may cause changes in another drug action,

effect or response without PK alteration  Direct and indirect interaction

 Pharmacodynamic interaction can happen at these levels

:

Drug action

Drug effect Drug response

(36)

PHARMACODYNAMIC INTERACTION : Direct

•  Interaction that one drug may cause changes in another drug action, effect or response without PK alteration

PHARMACODYNAMIC INTERACTION Additive 1+1 = 2 Synergistic 1+1 > 2 Antagonistic 1-1 = 0 Potentia tion 1+0 = 2

(37)

PHARMACODYNAMIC INTERACTION : direct

Syner

gis

tic

_{Beneficial :} aminoglycoside+penicillin Harmful : barbiturates+alcohol

Pot

en

tia

tion

Levodopa +

carbidopa

(38)

PHARMACODYNAMIC INTERACTION :

direct

Add

itiv

e

aspirin+acetaminophen

(39)

Pharmacodynamic interaction :

indirect

 In which both the object and the precipitant drugs have unrelated effects, but later in some way alerts the effects of the former

 Example : Salicylates decrease the ability of the platelets to aggregate thus impairing the homeostasis if warfarin induced bleeding occurs

 Warfarin :

Platelet aggregation GI ulseration

(40)

Pharmacodynamic interaction :

indirect

P la tele t ag gr eg ati on • Beberapa obat dapat menurunkan daya agregasi dari platelet, misalnya salisilat, dipiridamol, asam mefenamat, fenilbutazon dan obat-obat NSAID. GI ulc er ati on • Jika sebuah obat menyebabkan ulcerasi GI  kemungkinan terjadinya pendarahan karena pemberian antikoagulan, misalnya aspirin, fenilbutazon, indometasin, dan NSAID lain.

Fibr ynoli sis • Obat-obat fibrinolitik misalnya urokinase mungkin meningkatkan efek warfarin.

(41)

Pharmacodynamic interaction : FOOD

Makanan dapat mengubah efek farmakologi dari

suatu obat

Makanan kaya vitamin K (sayuran hijau, bayam, brokoli, kubis, kembang kol, lobak, kacang polong, teh hijau, hati) vs WARFARIN (antikoagulan)  efek antagonisme  efikasi terapetik warfarin <<<

Alkohol vs benzodiazepin/ antihistamin/

antidepresan, antipsychotic, muscle relaxants,

narkotik, atau obat sedatif lain  efek penekanan sistem saraf pusat >>>

(42)

Teofilin + kopi (mengandung KAFEIN)  efek aditif  kadar serum teofilin naik 20-30% & meningkatkan t ½ teofilin

Kafein mempunyai efek bronkodilator shg dapat meningkatkan efek teofilin

Efek samping : kecemasan, tremor, atau insomnia

(43)

DRUG-HERBAL

INTERACTION

(44)

GARLIC _{Bila dikonsumsi penderita Diabetes} Melitus  penurunan kadar glukosa darah yang berbahaya.

Pada konsumen yang sensitif dapat terjadi tukak lambung.

Mempunyai efek anti-koagulan  hati-hati bila diberikan bersama anti

(45)

GINKGO BILOBA

Aktivitas farmakologi Ginkgo biloba didasarkan pada kemampuannya sebagai antioksidan dan inhibitor agregasi platelet  digunakan untuk meningkatkan fungsi kognitif dan aliran darah

Dilaporkan ada efek samping perdarahan spontan karena pemakaian ginkgo biloba  hati-hati interaksi dengan antikoagulan.

Pasien yang mengkonsumsi garlic, vitamin E, warfarin, asetosal atau obat-obat lain dengan efek antiplatelet atau antikoagulan  hati-hati terhadap potensi interaksi dengan produk

(46)

Grape fruit juice-drug interaction

 DG Bailey et al. Interactions of citrus juices with felodipine and nifedipine (Lancet

1991; 337: 268)

 Mechanism of Action inhibition of CYP3A4 in the small intestine

 Nifedipine, Felodipine, Nisoldipine,

Nitrendipine, Triazolam, Midazolam, Terfenadine, Cyclosporine,Antihiperlipid (ex:simvastatin)  metabolism by CYP3A4

(47)

(48)

(49)