MUTASI DNA REPAIR SISTEM DENGAN KANKER

(1)

MUTASI DNA REPAIR SISTEM DENGAN KANKER

Made Indra Erlangga Prathiwindya 1802511228

dr. I Gde Haryo Ganesha, S.Ked 198806252015041002

PROGRAM STUDI SARJANA PENDIDIKAN KEDOKTERAN DAN PROFESI DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA

(2)

(3)

iii KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena dengan berkat dan rahmatnya kami dapat menyusun karya ilmiah ini dengan lancar tanpa hambatan.

Kami selaku penulis mengucapkan terimakasih kepada beliau yang telah membantu dalam penyelesaian karya ilmiah ini, antara lain:

1. dr. I Gde Haryo Ganesha, S.Ked selaku pembimbing karya ilmiah ini 2. Orang tua tim penulis atas segala jenis dukungan yang diberikan

3. Teman-teman Program Studi Sarjana Pendidikan Kedokteran dan Profesi Dokter yang sudah memberikan dukungan moral.

Karya ilmiah ini kami harapkan dapat membuka wawasan pembaca agar dapat lebih memahami secara lebih dalam mengenai Mutasi DNA Repair Sistem dengan Kanker. Terlepas dari semua itu, karya ilmiah ini masih jauh dari kata sempurna. Untuk itu segala jenis kritik dan saran kami harapkan dari semua pihak demi makin sempurnanya penyusunan karya ilmiah ini. Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu memberikan rahmat-Nya bagi kita semua sehingga apa yang akan diperbuat dapat memberikan manfaat bagi kita semua.

Denpasar, Februari 2019

(4)

iv

DAFTAR ISI

Cover

Kata Pengantar ...ii

Daftar Isi ...iii

BAB I Pendahuluan ...1

1.1 Latar Belakang ...1

1.2 Rumusan Masalah ...2

1.3 Tujuan Penulisan ...2

BAB II Tinjauan Pustaka ...3

2.1 DNA Repair Sistem ...3

2.2 Kanker ...6

2.3 Mutasi DNA Repair dan Kanker ...7

BAB III Simpulan ...9

(5)

(6)

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Mutasi berasal dari bahasa latin yaitu mutatus yang artinya adalah perubahan. Istilah mutasi petama kali digunakan oleh Hugo de Vries, untuk mengemukakan adanya perubahan fenotipe yang mendadak terjadi pada bunga Oenothera lamarckiana dan bersifat menurun. Nyatanya perubahan tersebut terjadi akibat dari adanya penyimpangan dari kromosomnya. Seth Wright melaporkan peristiwa mutasi yang terjadi pada domba jenis Ancon berkaki pendek dan bersifat menurun terhadap keturunannya. Penelitian ilmiah tentang mutasi dilakukan juga oleh Morgan dengan menggunakan Drosophila melanogaster (lalat buah). Akhirnya murid Morgan yang bernama Herman Yoseph Muller berhasil dalam percobaan terhadap lalat buah tersebut, yaitu dengan menemukan mutasi buatan yang menggunakan sinar X (Warianto, 2011).

Mutasi terjadi pada bahan genetik, baik pada tingkat urutan DNA maupun pada tingkat kromosom. Mutasi dapat disebabkan oleh kesalahan replikasi materi genetika saat pembelahan sel oleh radiasi, bahan kimia (mutagen), virus, atau dapat terjadi selama proses meiosis. Mutasi DNA adalah perubahan urutan basa pada DNA yang bersifat permanen dan dapat diturunkan ke generasi berikutnya. DNA dapat dipengaruhi pada saat sintesis protein pada replikasi atau rekombinasi saat meiosis. Mutasi DNA dapat menyebabkan salah satu penyakit kronis yaitu kanker. Mutasi RNA bisa terjadi pada virus. Virus RNA merupakan virus yang dikenal dengan kemampuanya dalam bermutasi yang lebih cepat dibandingkan dengan virus DNA (Dewi & Winarti , 2015).

DNA sebagai materi genetik yang selalu mengalami berbagai reaksi kimia dan selalu melakukan kopi DNA. Kadang bisa saja terjadi kesalahan atau kerusakan pada struktur DNA, untuk menstabilkan hal tersebut maka DNA memiliki kemampuan untuk memperbaiki kesalahan atau kerusakan yang terjadi pada dirinya sendiri atau yang biasa disebut repair DNA. Jika mutasi DNA terjadi cukup banyak dan DNA tidak sempat untuk memperbaiki (repair) dirinya sendiri maka akan terjadi kelainan ekspresi genetik bahkan hingga menyebabkan

(7)

2 terjadinya penyakit genetik, salah satunya kanker. Kanker adalah penyakit akibat pertumbuhan tidak normal dari sel-sel pada jaringan tubuh yang mengalami mutasi dan perubahan struktur biokimia (Wijaya, 2017). Dalam Student Project kali ini kami akan membahas tentang Mutasi DNA Repair Sistem dengan Kanker.

1.2 Rumusan Masalah

1. Apakah yang dimaksud dengan DNA repair sistem? 2. Apa yang dimaksud dengan kanker?

3. Bagaimana mutasi DNA repair sistem dengan kanker?

1.3 Tujuan Penulisan

1. Untuk mengetahui tentang DNA repair sistem. 2. Untuk mengetahui tentang kanker.

(8)

3

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 DNA Repair Sistem

2.1.1 Sistem perbaikan DNA (DNA Repair System)

DNA repair merupakan suatu mekanisme perbaikan DNA yang mengalami kerusakan / kesalahan yang diakibatkan oleh proses metabolisme yang tidak normal, radiasi dengan sinar UV, radiasi ion, radiasi dengan bahan kimia, atau karena adanya kesalahan dalam replikasi DNA. Mekanisme perbaikan yang terdapat ditingkat selular secara garis besar disesuaikan dengan jenis kerusakan yang tentu saja terkait erat dengan jenis factor penyebabnya. Sel-sel menggunakan mekanisme-mekanisme perbaikan DNA untuk memperbaiki kesalahan-kesalahan pada sekuens basa molekul DNA. Kesalahan dapat terjadi saat aktivitas selular normal, ataupun dinduksi. DNA merupakan sasaran untuk berbagai kerusakan: baik eksternal agent maupun secara spontan.

Apabila ada kesalahan / kerusakan DNA, sel mempunyai dua pilihan :

1. Kesalahan tersebut diperbaiki dengan cara mengaktifkan DNA repair. Namun apabila kesalahan yang ada sudah tidak mampu lagi ditanggulangi, sel memutuskan untuk beralih ke pilihan kedua.

2. Apabila DNA tidak mampu diperbaiki lagi, akibat dari adanya kesalahan yang fatal maka akan di apoptosis daripada hidup membawa pengaruh yang buruk bagi lingkungan sekelilingnya. Kemudian sel dengan DNA yang normal akan meneruskan perjalanan untuk melengkapi siklus yang tersisa yaitu S (sintesis) G2 (Gap 2) dan M (Mitosis).

2.1.2 Mekanisme DNA Repair

DNA Repair dapat dibagi menjadi mekanisme yang mengidentifikasi dan memperbaiki kerusakan pada molekul DNA. Ada dua jenis umum DNA Repair, pembalikan langsung dari proses kimia yang menghasilkan kerusakan dan

(9)

4 penggantian basa nukleotida yang rusak. Pada mekanisme DNA repair ini dibagi menjadi 3 mekanisme yaitu :

1. Damage Reversal : penggantian secara langsung dimana mekanisme perbaikan ini tidak memerlukan template dan diterapkan ke dua jenis kerusakan utama. Sinar UV menginduksi pembentukan dimer pirimidin yang dapat merusak struktur rantai DNA, memblokir transkripsi di luar area kerusakan setalah itu akan mengaktifkan suatu proses perbaikan dimana suatu kompleks protein enzim fotoreaktif akan memutuskan ikatan hydrogen tetapi tanpa memutuskan ikatan fosfodiester antar nukleotida. Pembalikan langsung melalui fotoreaktivasi dapat membalikkan dimerisasi ini reaksi dengan memanfaatkan energi cahaya untuk penghancuran kovalen abnormal ikatan antara pangkalan pirimidin yang berdekatan. Jenis photoreactivation tidak terjadi pada manusia

2. Damage Removal : proses ini lebih kompleks karena melibatkan replacing atau penggantian dengan dipotong-potong. Pada excision repair diawali dengan proses pengidentifikasian ketidaksesuaian sekuen / urutan DNA dalam suatu proses pengawasan yang dilakukan oleh endonuklease perbaikan DNA. Kompleks enzim tersebut akan menginisiasi proses pemisahan DNA heliks utas ganda menjadi suatu segmen utas tunggal. Proses ini akan diakhiri dengan pertautan kembali antara dua utas tunggal tersebut untuk kembali menjadi bagian dari heliks utas ganda, dengan perantaraan enzim DNA ligase. Damage Removal memiliki 3 tipe yaitu :

a. Base excision repair : hanya 1 basa yang rusak dan digantikan dengan yang lain. Basa-basa DNA dapat dirusak melalui deaminasi. Tempat kerusakan basa tersebut dinamakan dengan”Abasic site” atau “AP site”. Pada E.coli enzim DNA glycosilase dapat mengenal AP site dan membuang basanya. Kemudian AP endonuklease membuang AP site dan Nukleotida sekitarnya. Kekosongan akan diisi dengan bantuan DNA Polymerase I dan DNA Ligase. DNA polymerase I

(10)

5 berperan didalam mensintesis atau menambahkan pasangan basa yang sesuai dengan pasangannya, sedangkan DNA Ligase berperan dalam menyambungkan pasangan basa yang telah disintesis oleh DNA polymerase I.

b. Nucleotide excision repair : adalah memotong pada bagian / salah satu segmen DNA, dari DNA yang mengalami kerusakan. Kerusakan nukleotida yang disebabkan oleh sinar UV, sehingga terjadi kesalahan pirimidin dimer (kesalahan dua basa tetangga). Pada E. Coli terdapat protein yang terlibat dalam proses pembuangan atau pemotongan DNA yang mengalami kerusakan, protein tersebut adalah UVrA, UVrB, UVrC, setelah protein tersebut mengenali kesalahan, maka nukleotida yang rusak tersebut dihilangkan (dipotong) sehingga terjadi kekosongan pada segmen untaian nukleotida tersebut. Selanjutnya untuk mengisi kekosongan tersebut maka RNA polymerase I mensintesis nukleotida yang baru untuk dipasangkan pada segmen DNA yang mengalami kekosongan tadi, tentu saja dengan bekerja sama dengan DNA ligase dalam proses penyambungan segmen DNA tersebut.

c. Mismatch repair : Pada tahap ini yaitu memperbaiki kesalahan-kesalahan yang terjadi ketika DNA disalin. Selama replikasi DNA, DNA polymerase sendirilah yang melakukan perbaikan salah pasang. Polimerase ini mengoreksi setiap nukleotida terhadap cetakannya begitu nukleotida ditambahkan pada untaian. Dalam rangka mencari nukleotida yang pasangannya tidak benar, polymerase memindahkan nukleotida tersebut kemudian melanjutkan kembali sintesis, (tindakan ini mirip dengan mengoreksi kesalahan pada pengolah kata dengan menggunakan tombol “delete” dan kemudian menuliskan kata yang benar). Protein-protein lain selain DNA polymerase juga melakukan perbaikan salah pasang. Para peneliti mempertegas pentingnya protein-protein tersebut ketika mereka menemukan

(11)

6 bahwa suatu cacat herediter pada salah satu dari protein-protein ini terkait dengan salah satu bentuk dari kanker usus besar. Rupanya cacat ini mengakibatkan kesalahan penyebab kanker yang berakumulasi di dalam DNA. Pada intinya mekanisme perbaikan mismatch ini mendeteksi terlebih dahulu pasangan basa yang tidak “cocok (matched)” atau tidak berpasangan dengan benar. Kesalahan berpasangan basa atau mismatch dapat terjadi saat replikasi ataupun rekombinasi DNA, dimana untuk memperbaiki basa yang tidak berpasangan, terlebih dahulu harus diketahui pasangan basa mana yang mengalami kesalahan basa pada untai DNA. Caranya segmen DNA yang membawa basa yang salah dibuang, sehingga terdapat celah (gap) di dalam untai DNA. Selanjutnya dengan bantuan enzim polymerase celah ini akan diisi oleh segmen baru yang membawa basa yang telah diperbaiki, yang kemudian dilekatkan dengan bantuan enzim ligase

3. Damage tolerance : Mentoleransi kesalahan. Hal ini dilakukan bila kesalahan tidak dapat diperbaiki sehingga kesalahan terpaksa ditoleransi dan yang terpotong adalah kedua strand. Mekanisme ini adalah sebuah bentuk replikasi rawan kesalahan (error-phone) yang memperbaiki kerusakan-kerusakan pada DNA tanpa mengembalikan sekuens basa awal. Tipe perbaikan ini bisa dipicu oleh kerusakan DNA dalam tingkat tinggi. Pada bakteri E. Coli, system tersebut diatur oleh gen-gen recA dan umu yang dihipotesiskan mengubah fidelitas (ketepatan) polymerase DNA setempat. Dalam rose situ, polymerase melakukan replikasi melewati kerusakan DNA, sehingga memungkinkan sel untuk bertahan hidup atau sintas. Jika sel tersebut berhasil sintas melalui seluruh kerusakan DNA, besar kemungkinan sel itu mengandung satu atau lebih mutasi.

(12)

7 Menurut WHO, kanker adalah istilah umum untuk satu kelompok besar penyakit yang dapat mempengaruhi setiap bagian dari tubuh. Istilah lain yang digunakan adalah tumor ganas dan neoplasma. Salah satu fitur mendefinisikan kanker adalah pertumbuhan sel-sel baru secara abnormal yang tumbuh melampaui batas normal, dan yang kemudian dapat menyerang bagian sebelah tubuh dan menyebar ke organ lain. Proses ini disebut metastasis. Metastasis merupakan penyebab utama kematian akibat kanker (WHO, 2009).

Menurut National Cancer Institute(2009), kanker adalah suatu istilah untuk penyakit di mana sel-sel membelah secara abnormal tanpa kontrol dan dapat menyerang jaringan di sekitarnya.

Kanker adalah istilah umum yang dipakai untuk menunjukkan neoplasma ganas, dan ada banyak tumor atau neoplasma lain yang tidak bersifat kanker (Price et al., 2006).

Neoplasma secara harfiah berarti “pertumbuhan baru”. Suatu neoplasma, sesuai definisi Wills, adalah “massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya berlebihan dan tidak terkoordinasikan dengan pertumbuhan jaringan normal serta terus demikian walaupun rangsangan yang memicu perubahan tersebut telah berhenti” (Kumar et al., 2007).

Istilah tumor kurang lebih merupakan sinonim dari istilah neoplasma. Semua istilah tumor diartikan secara sederhana sebagai pembengkakan atau gumpalan, dan kadang-kadang istilah “ tumor sejati” dipakai untuk membedakan neoplasma dengan gumpalan lainnya. Neoplasma dapat dibedakan berdasarkan sifat-sifatnya; ada yang jinak, ada pula yang ganas (Price et al., 2006).

(13)

8 Kerusakan DNA telah lama diakui sebagai faktor penyebab untuk perkembangan kanker. Kerusakan pada DNA salah satunya disebabkan karena adanya kesalahan dalam proses DNA repair. Kesalahan pada DNA Repair menyebabkan mutasi atau penyimpangan kromosom yang mempengaruhi onkogen dan gen supresor tumor, sel-sel mengalami transformasi malignant yang dihasilkan dalam pertumbuhan kanker. Pertumbuhan sel tumor yang tidak

terkontrol terjadi ketika onkogen diaktifkan atau gen supresor tumor dinonaktifkan (Gambar 2.4).

Gambar 2.4 Alur terjadinya kanker

Peran yang mendasari kerusakan DNA dalam perkembangan kanker menjadi sangat jelas ketika cacat genetik dalam DNA repair systems menyebabkan peningkatan kerentanan gen terhadap kanker. Salah satu tahap DNA repair yang mengalami kecacatan adalah pada tahap mismatch repair.

Peran penting dari mismatch repair (MMR) dalam terjadinya tumorogenesis adalah dilihat dari fakta bahwa hilangnya ekspresi protein predispose MMR untuk kanker kolorektal, lambung, endometrium dan ovarium dan mewarisi cacat pada gen MMR terkait dengan sindrom kanker paling umum pada manusia, sindrom Lynch (LS), yang sebelumnya dikenal sebagai kanker kolorektal nonpolyposis herediter (HNPCC; Guillotin dan Martin, 2014). Apalagi, defisiensi MMR ada pada 15% dari semua kanker primer (Furgason dan Bahassi el, 2013).

(14)

9 Jalur MMR mendeteksi ketidaksesuaian pasangan basa-basa dan insertion-deletion loops (IDLs, Jiricny, 2006) berasal dari produksi basa yang salah, pergeseran tautomer, kekeliruan DNA polimerase, kerusakan yang menyebabkan ketidakcocokan, dan rekombinasi dupleks. Tahap perbaikan melalui MMR terdiri dari damage recognition (mengenali kerusakan), eksisi, dan resintesis (Hsieh dan Yamane, 2008). Kompleks MutSα dan MutSβ adalah lesi detektor pada MMR. Kompleks pertama (MutSα) disusun oleh MSH2 dan MSH6 dan mendeteksi ketidaksesuaian basa-basa tunggal dan IDL 1–2 bp, sementara yang kedua (MutSβ) dibentuk oleh protein MSH2 dan MSH3, yang mendeteksi kerusakan dan memperbaiki IDL 2–12 bp (Iyama dan Wilson, 2013).

Saat DNA berikatan, salah satu dari tiga kompleks heterodimeric yang berbeda, MutLα PMS2), MutLβ MLH3), dan MutLγ (MLH1-PMS1) dapat direkrut untuk membentuk struktur terner dengan MutS. Kompleks yang terbentuk dengan MutLα merupakan kompleks terpenting dalam jalur MMR. Ia mampu mentranslokasi di kedua arah sepanjang area yang rusak dan untuk merekrut proliferating cell nuclear antogen (PCNA), RFC, dan EXO1 untuk melakukan langkah eksisi (Guillotin dan Martin, 2014). Fungsi MutLβ saat ini masih tidak diketahui sedangkan MutLγ terlibat dalam rekombinasi meiosis (Zhang et al., 2005). Setelah kerusakan reseksi, resynthesis dilakukan oleh DNA polimerase δ dan penyegelan nick oleh DNA ligase I (Larrea et al., 2010).

Menjadi bagian dari jalur replikasi, MMR beroperasi kebanyakan dalam pembelahan sel (Wagner dan Meselson, 1976). Mismatch memperbaiki disfungsi pada fenotip mutator di mana substitusi basa dan frameshift mutasi sangat meningkat karena ketidakstabilan mikrosatelit (MSI). Mikrosatelit adalah tandem sekuens DNA berulang yang pendek 1–4 basa nukleotida yang tersebar di seluruh genom. Replikasi dari siklus ini memiliki risiko kesalahan yang tinggi dan ketika kesalahan replikasi ini terjadi pada gen supresor tumor, perbaikan gen yang rusak mungkin memiliki konsekuensi yang lebih merugikan, salah satunya yaitu menyebabkan terjadinya kanker (MSI; Guillotin dan Martin, 2014).

DNA Repair dapat dibagi menjadi mekanisme yang mengidentifikasi dan memperbaiki kerusakan pada molekul DNA. Ada dua jenis umum DNA Repair,

(15)

10 pembalikan langsung dari proses kimia yang menghasilkan kerusakan dan penggantian basa nukleotida yang rusak. Pada mekanisme DNA repair ini dibagi menjadi 3 mekanisme yaitu :

4. Damage Reversal : penggantian secara langsung dimana mekanisme perbaikan ini tidak memerlukan template dan diterapkan ke dua jenis kerusakan utama. Sinar UV menginduksi pembentukan dimer pirimidin yang dapat merusak struktur rantai DNA, memblokir transkripsi di luar area kerusakan setalah itu akan mengaktifkan suatu proses perbaikan dimana suatu kompleks protein enzim fotoreaktif akan memutuskan ikatan hydrogen tetapi tanpa memutuskan ikatan fosfodiester antar nukleotida. Pembalikan langsung melalui fotoreaktivasi dapat membalikkan dimerisasi ini reaksi dengan memanfaatkan energi cahaya untuk penghancuran kovalen abnormal ikatan antara pangkalan pirimidin yang berdekatan. Jenis photoreactivation tidak terjadi pada manusia

a. Base excision repair : hanya 1 basa yang rusak dan digantikan dengan yang lain. Basa-basa DNA dapat dirusak melalui deaminasi. Tempat kerusakan basa tersebut dinamakan dengan”Abasic site” atau “AP site”. Pada E.coli enzim DNA glycosilase dapat mengenal AP site dan membuang basanya. Kemudian AP endonuklease membuang AP site dan Nukleotida sekitarnya. Kekosongan akan diisi dengan bantuan

(16)

11 DNA Polymerase I dan DNA Ligase. DNA polymerase I berperan didalam mensintesis atau menambahkan pasangan basa yang sesuai dengan pasangannya, sedangkan DNA Ligase berperan dalam menyambungkan pasangan basa yang telah disintesis oleh DNA polymerase I.

c. Mismatch repair : Pada tahap ini yaitu memperbaiki kesalahan-kesalahan yang terjadi ketika DNA disalin. Selama replikasi DNA, DNA polymerase sendirilah yang melakukan perbaikan salah pasang. Polimerase ini mengoreksi setiap nukleotida terhadap cetakannya begitu nukleotida ditambahkan pada untaian. Dalam rangka mencari nukleotida yang pasangannya tidak benar, polymerase memindahkan nukleotida tersebut kemudian melanjutkan kembali sintesis, (tindakan ini mirip dengan mengoreksi kesalahan pada pengolah kata dengan menggunakan tombol “delete” dan kemudian menuliskan kata yang benar). Protein-protein lain selain DNA polymerase juga melakukan perbaikan salah pasang. Para peneliti mempertegas

(17)

12 pentingnya protein-protein tersebut ketika mereka menemukan bahwa suatu cacat herediter pada salah satu dari protein-protein ini terkait dengan salah satu bentuk dari kanker usus besar. Rupanya cacat ini mengakibatkan kesalahan penyebab kanker yang berakumulasi di dalam DNA. Pada intinya mekanisme perbaikan mismatch ini mendeteksi terlebih dahulu pasangan basa yang tidak “cocok (matched)” atau tidak berpasangan dengan benar. Kesalahan berpasangan basa atau mismatch dapat terjadi saat replikasi ataupun rekombinasi DNA, dimana untuk memperbaiki basa yang tidak berpasangan, terlebih dahulu harus diketahui pasangan basa mana yang mengalami kesalahan basa pada untai DNA. Caranya segmen DNA yang membawa basa yang salah dibuang, sehingga terdapat celah (gap) di dalam untai DNA. Selanjutnya dengan bantuan enzim polymerase celah ini akan diisi oleh segmen baru yang membawa basa yang telah diperbaiki, yang kemudian dilekatkan dengan bantuan enzim ligase

(18)

13 2.2 Kanker

Menurut WHO, kanker adalah istilah umum untuk satu kelompok besar penyakit yang dapat mempengaruhi setiap bagian dari tubuh. Istilah lain yang digunakan adalah tumor ganas dan neoplasma. Salah satu fitur mendefinisikan kanker adalah pertumbuhan sel-sel baru secara abnormal yang tumbuh melampaui batas normal, dan yang kemudian dapat menyerang bagian sebelah tubuh dan menyebar ke organ lain. Proses ini disebut metastasis. Metastasis merupakan penyebab utama kematian akibat kanker (WHO, 2009).

Menurut National Cancer Institute(2009), kanker adalah suatu istilah untuk penyakit di mana sel-sel membelah secara abnormal tanpa kontrol dan dapat menyerang jaringan di sekitarnya.

Kanker adalah istilah umum yang dipakai untuk menunjukkan neoplasma ganas, dan ada banyak tumor atau neoplasma lain yang tidak bersifat kanker (Price et al., 2006).

Neoplasma secara harfiah berarti “pertumbuhan baru”. Suatu neoplasma, sesuai definisi Wills, adalah “massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya berlebihan dan tidak terkoordinasikan dengan pertumbuhan jaringan normal serta terus demikian walaupun rangsangan yang memicu perubahan tersebut telah berhenti” (Kumar et al., 2007).

Istilah tumor kurang lebih merupakan sinonim dari istilah neoplasma. Semua istilah tumor diartikan secara sederhana sebagai pembengkakan atau gumpalan, dan kadang-kadang istilah “ tumor sejati” dipakai untuk membedakan neoplasma dengan gumpalan lainnya. Neoplasma dapat dibedakan berdasarkan sifat-sifatnya; ada yang jinak, ada pula yang ganas (Price et al., 2006).

DNA Repair dapat dibagi menjadi mekanisme yang mengidentifikasi dan memperbaiki kerusakan pada molekul DNA. Ada dua jenis umum DNA Repair, pembalikan langsung dari proses kimia yang menghasilkan kerusakan dan penggantian basa nukleotida yang rusak. Pada mekanisme DNA repair ini dibagi menjadi 3 mekanisme yaitu :

(19)

14 7. Damage Reversal : penggantian secara langsung dimana mekanisme perbaikan ini tidak memerlukan template dan diterapkan ke dua jenis kerusakan utama. Sinar UV menginduksi pembentukan dimer pirimidin yang dapat merusak struktur rantai DNA, memblokir transkripsi di luar area kerusakan setalah itu akan mengaktifkan suatu proses perbaikan dimana suatu kompleks protein enzim fotoreaktif akan memutuskan ikatan hydrogen tetapi tanpa memutuskan ikatan fosfodiester antar nukleotida. Pembalikan langsung melalui fotoreaktivasi dapat membalikkan dimerisasi ini reaksi dengan memanfaatkan energi cahaya untuk penghancuran kovalen abnormal ikatan antara pangkalan pirimidin yang berdekatan. Jenis photoreactivation tidak terjadi pada manusia

a. Base excision repair : hanya 1 basa yang rusak dan digantikan dengan yang lain. Basa-basa DNA dapat dirusak melalui deaminasi. Tempat kerusakan basa tersebut dinamakan dengan”Abasic site” atau “AP site”. Pada E.coli enzim DNA glycosilase dapat mengenal AP site dan membuang basanya. Kemudian AP endonuklease membuang AP site dan Nukleotida sekitarnya. Kekosongan akan diisi dengan bantuan DNA Polymerase I dan DNA Ligase. DNA polymerase I berperan didalam mensintesis atau menambahkan pasangan basa yang sesuai dengan pasangannya, sedangkan DNA Ligase

(20)

15 berperan dalam menyambungkan pasangan basa yang telah disintesis oleh DNA polymerase I.

c. Mismatch repair : Pada tahap ini yaitu memperbaiki kesalahan-kesalahan yang terjadi ketika DNA disalin. Selama replikasi DNA, DNA polymerase sendirilah yang melakukan perbaikan salah pasang. Polimerase ini mengoreksi setiap nukleotida terhadap cetakannya begitu nukleotida ditambahkan pada untaian. Dalam rangka mencari nukleotida yang pasangannya tidak benar, polymerase memindahkan nukleotida tersebut kemudian melanjutkan kembali sintesis, (tindakan ini mirip dengan mengoreksi kesalahan pada pengolah kata dengan menggunakan tombol “delete” dan kemudian menuliskan kata yang benar). Protein-protein lain selain DNA polymerase juga melakukan perbaikan salah pasang. Para peneliti mempertegas pentingnya protein-protein tersebut ketika mereka menemukan bahwa suatu cacat herediter pada salah satu dari protein-protein ini terkait dengan salah satu bentuk dari kanker usus besar.

(21)

16 Rupanya cacat ini mengakibatkan kesalahan penyebab kanker yang berakumulasi di dalam DNA. Pada intinya mekanisme perbaikan mismatch ini mendeteksi terlebih dahulu pasangan basa yang tidak “cocok (matched)” atau tidak berpasangan dengan benar. Kesalahan berpasangan basa atau mismatch dapat terjadi saat replikasi ataupun rekombinasi DNA, dimana untuk memperbaiki basa yang tidak berpasangan, terlebih dahulu harus diketahui pasangan basa mana yang mengalami kesalahan basa pada untai DNA. Caranya segmen DNA yang membawa basa yang salah dibuang, sehingga terdapat celah (gap) di dalam untai DNA. Selanjutnya dengan bantuan enzim polymerase celah ini akan diisi oleh segmen baru yang membawa basa yang telah diperbaiki, yang kemudian dilekatkan dengan bantuan enzim ligase

2.3 Mutasi DNA Repair dan Kanker

Kerusakan DNA telah lama diakui sebagai faktor penyebab untuk perkembangan kanker. Kerusakan pada DNA salah satunya disebabkan karena

(22)

17 adanya kesalahan dalam proses DNA repair. Kesalahan pada DNA Repair menyebabkan mutasi atau penyimpangan kromosom yang mempengaruhi onkogen dan gen supresor tumor, sel-sel mengalami transformasi malignant yang dihasilkan dalam pertumbuhan kanker. Pertumbuhan sel tumor yang tidak

terkontrol terjadi ketika onkogen diaktifkan atau gen supresor tumor dinonaktifkan (Gambar 2.4).

Gambar 2.4 Alur terjadinya kanker

Peran yang mendasari kerusakan DNA dalam perkembangan kanker menjadi sangat jelas ketika cacat genetik dalam DNA repair systems menyebabkan peningkatan kerentanan gen terhadap kanker. Salah satu tahap DNA repair yang mengalami kecacatan adalah pada tahap mismatch repair.

Peran penting dari mismatch repair (MMR) dalam terjadinya tumorogenesis adalah dilihat dari fakta bahwa hilangnya ekspresi protein predispose MMR untuk kanker kolorektal, lambung, endometrium dan ovarium dan mewarisi cacat pada gen MMR terkait dengan sindrom kanker paling umum pada manusia, sindrom Lynch (LS), yang sebelumnya dikenal sebagai kanker kolorektal nonpolyposis herediter (HNPCC; Guillotin dan Martin, 2014). Apalagi, defisiensi MMR ada pada 15% dari semua kanker primer (Furgason dan Bahassi el, 2013).

(23)

(24)

19

BAB III

SIMPULAN

3.1 Simpulan

DNA repair adalah suatu mekanisme perbaikan DNA yang mengalami kerusakan / kesalahan yang diakibatkan oleh proses metabolisme yang tidak normal. Bila ada kesalahan / kerusakan maka sel memiliki 2 pilihan yaitu mengaktifkan DNA repair atau diapoptosis bila DNA sudah tidak bisa diperbaiki. Mekanisme DNA repair data dibagi menjadi 3 yaitu damage removal, damage reversal dan damage tolerance.

Kanker adalah istilah umum untuk satu kelompok besar penyakit yang dapat mempengaruhi setiap bagian dari tubuh. Istilah lain yang digunakan adalah tumor ganas dan neoplasma. Kerusakan DNA telah lama diakui sebagai faktor penyebab untuk perkembangan kanker. Salah satunya disebabkan karena adanya kesalahan dalam proses DNA repair. Peran yang mendasari kerusakan DNA dalam perkembangan kanker menjadi sangat jelas ketika cacat genetik dalam DNA repair systems menyebabkan peningkatan kerentanan gen terhadap kanker. Salah satu tahap DNA repair yang mengalami kecacatan adalah pada tahap mismatch repair.

(25)

20

DAFTAR PUSTAKA

1. Vassilev, A, DePamphilis, M, 2017, Links between DNA Replication, Stem Cells and Cancer, vol. 8, no. 45, dilihat 11 November 2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5333035/pdf/genes-08-00045.pdf

2. Astawa, I, 2016, Dasar – Dasar Patobiologi Molekuler, Denpasar, Swasta Nulus

3. Morihito, R, Chungdinata, S, Nazareth, T, Pulukadang, I, Makalew, R & Pinontoan, B, 2017, Identifikasi Perubahan Struktur DNA Terhadap Pembentukan Sel Kanker Menggunakan Dekomposisi Graf, vol, 17, no.2, dilihat

11 November 2018

https://ejournal.unsrat.ac.id/index.php/JIS/article/download/17368/17570

4. Wilson, S, H, Hill, C & Friedberg, E, C, DNA Repair, dilihat 11 November 2018 5. Dexheimer, T, 2013, DNA Repair Pathways and Mechanism, dilihat 11

November 2018

https://pdfs.semanticscholar.org/453b/c086168edb1abf9073149546e988a9641f27 .pdf

6. Ju, Y, S, Alexandrof, L, & Gerstung, M, 2014, Origins and Functional Consequences of Somathic Mitochondrial DNA Mutations in Human Cancer, dilihat 11 November 2018 https://doi.org/10.7554/eLife.02935.001

7. Brash, D, 2014, UV Signature Mutations, dilihat 11 November 2018 https://doi.org/10.1111/php.12377

8. Aisah, I, Kurniadi, E, Carnia, E & Nurul, U, 2015, Representasi Mutasi Kode Genetik Standar Berdasarkan Basa Nukleotida, voll. 11, no. 1, dilihat pada 11 November 2018

9. Dewi, K, P, Winarti, N, W, 2015, Peran Mutasi Gen p53 Pada Karsinogenesis Sel Basal Kulit, vol. 45, no.1, dilihat 11 November 2018 https://ojs.unud.ac.id/index.php/medicina/article/view/13275

10. The American Cancer Society Medical and Editor Content Team, 2014, Oncogenes and Tumor Suppressor Genes, dilihat 20 November 2011

(26)

21

https://amp.cancer.org/cancer/cancer-causes/genetics/genes-and-cancer/oncogenes-tumor-suppressor-genes.html

11. Torgovnick, A, Schumacher, B, 2015, DNA Repair Mechanism in Cancer

Development and Therapy, dilihat 26 November 2018