ANALISIS STABILITAS LOKAL DAN KONTROL OPTIMAL PADA TERAPI OBAT DALAM PENGOBATAN KANKER. Oleh : Nur Aina Maziun

ANALISIS STABILITAS LOKAL DAN KONTROL OPTIMAL PADA TERAPI OBAT DALAM PENGOBATAN KANKER

Oleh : Nur Aina Maziun

1206 100 010 Dosen Pembimbing :

Drs. Kamiran, M.Si. Drs. M. Setijo Winarko, M.Si.

Jurusan Matematika

Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Teknologi Sepuluh Nopember

Surabaya 2010 ABSTRAK

Kontrol optimal konsentrasi obat dalam jaringan darah pada terapi kanker merupakan salah satu aplikasi dari kontrol optimal. Metode kontrol optimal ini diterapkan untuk mengendalikan sel – sel kanker dengan penggunaan terapi obat (kemoterapi) seminimal mungkin. Teknik kemoterapi, sebagai salah satu cara penanganan penyakit kanker, selain membunuh sel-sel kanker juga dapat mengakibatkan rusaknya sel-sel normal. Hal ini disebabkan sel normal juga akan menyerap obat senyawa kimia yang digunakan untuk kemoterapi. Oleh karena itu, Pada Tugas Akhir ini, dibahas analisis stabilitas lokal dan kontrol optimal pada terapi obat dalam pengobatan kanker tersebut pada sistem taklinear dengan menggunakan bang – bang control dan singular control untuk masalah pertumbuhan sel - sel kanker .

Kata Kunci: Kontrol Optimal, Kanker, Stabilitas lokal, Bang – bang dan Singular Control

1. Pendahuluan

Kanker adalah salah satu dari penyakit berbahaya yang menyebabkan banyak kematian setiap tahun. Kanker dalam tubuh berarti hilangnya kontrol selular dalam tubuh, sehingga pertumbuhan sel yang tidak baik menjadi tidak terkontrol. Sel-sel kanker ini akan menyerang jaringan lokal, berpindah ketempat lain dan berkembang biak. Kanker sendiri bermula dari sel yang bermutasi dan berubah. Sel abnormal (tumor) ini mempertahankan mutasinya melalui proses reproduksi sel meskipun terdapat usaha dari sistem pertahanan tubuh yang berusaha mengeleminasi sel-sel abnormal. Sel-sel yang bermutasi ini (berasal dari DNA yang abnormal) kemudian bergerak ke sekujur tubuh dan berdiam di satu atau lebih organ tubuh.

Untuk menangani hal tersebut sudah dikembangkan teknologi medis baru oleh para ilmuwan seperti terapi gen dan imunoterapi, tetapi teknik tersebut masih dalam masa perkembangan dan banyak negara yang belum menggunakannya. Oleh karena itu, teknik pengobatan tradisional seperti kemoterapi, masih diterapkan.

Kemoterapi adalah penggunaan obat-obatan sitotoksik dalam terapi kanker. Kemoterapi bersifat sistemik .

Kemoterapi harus dilakukan dengan hati-hati karena kemoterapi tidak hanya membunuh sel-sel kanker, tetapi juga membunuh sebagian dari jaringan-jaringan yang normal atau mengakibatkan kerusakan yang serius pada jaringan yang normal. Karena itu, pemberian dosis dari pengobatan (kemoterapi) yang dilakukan harus optimal agar

kerusakan jaringan sehat minimal sedangkan sel kanker yang terbunuh maksimal [6].

Dalam tugas akhir ini dibahas analisis stabilitas lokal dan kontrol optimal pada terapi obat dalam pengobatan kanker dengan menggunakan bang – bang control dan singular control untuk masalah pertumbuhan kanker. 2. Metode Penelitian

Metode yang digunakan pada tugas akhir dalam menyelesaikan permasalahan adalah : 1. Studi pendahuluan

2. Analisis kestabilan lokal 3. Penyelesaian optimal control 4. Simulasi

5. Analisis hasil simulasi 6. Kesimpulan dan saran 3. Tinjauan Pustaka

3.1 Model Pertumbuhan Kanker[2].

dengan, yang merupakan pengaruh kemoterapi terhadap sistem

N(t) : sel- sel normal T(t) : sel - sel tumor (tumor

ganas /kanker)

I(t) : sel-sel imun

4 3 2 1,c ,c , dan c c : parameter interaksi persaingan i i dan b

r : parameter yang mewakili tingkat pertumbuhan per kapita dan daya dukung timbal balik, dimana i = 1, 2 yang berhubungan dengan sel tumor dan sel normal masing-masing.

1

d : kematian rata-rata sel-sel imun

3 2 1,a ,a

a : koefisien - koefisien

response yang berbeda dari masing-masing sel normal, sel tumor dan sel imun terhadap obat yang diberikan

u(t) : menunjukkan konsentrasi obat dalam jaringan atau darah

) (t

v : dosis obat yang diberikan secara oral atau injeksi

2

d : angka kematian rata-rata sel-sel imun karena pengaruh obat.

s : koefisien pusat kekebalan sel imun





dan : konstan positif yang merupakan kekebalan awal dan respon sel imun 3.2 Titik Setimbang dan Kestabilannya[3].

     _ca _db A

maka akar-akar persamaan karakteristik (nilai eigen



) dari matriks adalah

bc ad d a atau A I



 



 



2 ( )

(2.2)

Sifat stabilitas titik setimbang



x₀, y₀



dibedakan menjadi tiga, yaitu :

1. Stabil

Titik setimbang



x₀, y₀



dikatakan stabil jika dan hanya jika akar karakteristik dari persamaan (2.2) adalah real dan negatif atau mempunyai bagian real takpositif.

2. Stabil asimtotis

Titik setimbang



x₀, y₀



dikatakan stabil asimtotis jika dan hanya jika akar karakteristik persamaan (2.2) adalah real negatif atau mempunyai bagian real negatif.

3. Tidak Stabil

Titik setimbang



x₀, y₀



dikatakan tidak stabil jika dan hanya jika akar karakteristik dari persamaan (2.2) adalah real dan positif atau

N F TN c N b N r N  2 (1 2 ) 4  1 T F TN c IT c T b T r T 1 (1 1 ) 2  3  2 I F I d IT c T TI s I 1 1 3 ) (         



u



i e a u F( ) 1  u d v u  2 (2.1)

mempunyai paling sedikit satu akar karakteristik dengan bagian real positif.

Untuk sistem taklinear, akar karakteristik diperoleh dengan melinearkan terlebih dahulu sehingga didapatkan bentuk sistem linear.

Titik setimbang dari sistem teklinear merupakan :

a) Sebuah titik simpul jika akar karakteristiknya riil dan bertanda sama. Jika salah satu bertanda positif maka disebut titik simpul tidak stabil sebaliknya disebut titik simpul stabil jika keduanya bertanda negatif. b) Sebuah titik pelana (saddle point) jika akar

karakteristinya riil, berlawanan tanda. Titik ini tidak stabil

c) Sebuah titik fokus jika akar karakteristiknya bilangan kompleks, jika bagian riilnya positif maka disebut titik fokus tidak stabil sebaliknya jika bagian riilnya negatif disebut titik fokus stabil. [10]

3.3 Kriteria Routh-Hurwitz[11]

Nilai – nilai karakteristik dari matriks adalah akar – akar karakteristik dari polinomial

…(2.3) dengan . Kriteria kestabilan Routh - Hurwitz dapat dipakai untuk mengecek langsung kestabilan melalui koefisien tanpa menghitung akar – akar dari polinomial yang ada, yaitu dengan melakukan penabelan dan suatu aturan penghitungan dari koefisien akan diketahui bahwa apakah polinomial yang diberikan oleh persamaan (2.3) semua akar – akarnya bagian realnya adalah negatif.

Diberikan suatu polinomial

susun tabel sebagai berikut

3 3 5 4 2 2 3 2 1 1 1 0 3 2 1 c b a a c b a a q c b a a s s s s s n n n n n n n n n n          

dimana b1,b2,,c1,c2,, dan q secara rekursif didapat dari :   , , , , 1 1 3 5 1 2 1 1 2 3 1 1 1 5 4 1 2 1 3 2 1 1 b a b a b c b a b a b c a a a a a b a a a a a b n n n n n n n n n n n n n n                    

Kriteria Routh – Hurwitz menyimpulkan bahwa : banyaknya perubahan tanda dalam kolom pertama pada tabel diatas sama dengan banyaknya akar – akar polinomial q(s)yang bagian realnya positif. Jadi bila pada kolom pertama dalam tabel tidak ada perubahan tanda (semuanya bertanda positif atau semuanya bertanda negatif), maka semua akar polinomial q(s) bagian realnya adalah tak-positif, bila polinomial ini merupakan polinomial akar – akar karakteristik dari matriks dimana x(t) Ax(t), maka sistem ini adalah stabil.

3.4 Masalah Optimal Control [11]

Gambar 2.1 Skema Kontrol Pada gambar tersebut optimal control adalah mendapatkan optimal control (u*), tanda * menyatakan kondisi optimal yang akan mendorong dan mengatur plant C dari keadaan awal sampai keadaan akhir dengan beberapa konstrain. Kontrol dengan keadaan dan waktu yang sama dapat ditentukan ekstrim berdasarkan performance index yang diberikan.

Secara umum, formulasi pada permasalahan optimal control [7] adalah

a. Mendiskripsikan secara matematik artinya mendapatkan metode matematika dari proses terjadinya pengendalian (secara umum dalam bentuk variabel keadaan).

b. Spesifikasi dari performance index.





1 0 1 1 ... det ) (s sI A a s a s as a p n n n n         





... , 0 det ) ( 1 _{1 0} 1           n n n n ns a s as a a a A sI s q

c. Menentukan kondisi batas dan konstrain fisik pada keadaan (state) dan atau kontrol. 3.5 Prinsip Minimum Pontryagin dengan

Kontrol Terbatas

Prinsip Minimum digunakan untuk memperoleh kontrol terbaik pada sistem dinamik dari state awal hingga state akhir, yaitu dengan meminimalkan performance index dimana kontrol u(t) terbatas pada . Prinsip ini menyatakan secara informal bahwa persamaan Hamiltonian akan diminimalkan sepanjang yang merupakan himpunan kontrol yang mungkin [1].

Nilai fungsi Hamiltonian

sebagai berikut

Karena kontrol terbatas, maka Fungsi Hamiltonian-Lagrange diperoleh dari nilai fungsi Hamiltonian



v

t

x

t

t

t



H

(

),

(

),



(

),

ditambah pengali Lagrange



k

Fungsi tersebut optimal jika memenuhi persamaan 1. Kondisi stasioner

 ( , , ) ( , , )0   t u x g t u x f u L u u 

(2.4)

2. Persamaan keadaan



   L x x L    





dengan

x

(

t

₀

)



x

₀

dan



(

t

_f

)



0

Dari Persamaan (2.4) dapat diperoleh bentuk optimal control (u*)

.

3.6 Bang-bang control dan Singular control Kesulitan dalam menerapkan prinsip Pontryagin dapat diatasi dengan menggunakan singular control dan bang – bang control . Hal ini muncul ketika persamaan Hamiltonian

bergantung secara linear dengan kontrol

u

, dapat dinyatakan dalam bentuk

   x t u u

H( )



( ,



, )

Jika kontrol mempunyai batas atas dan batas bawah u_min uu_max , maka untuk meminimalkan H(u), diperlukan untuk membuat

u

sebesar dan sekecil mungkin, bergantung pada tanda



(x,



,t) yang didefinisikan sebagai fungsi switching, yang dapat ditulis :

        0 ) , , ( 0 ) , , ( 0 ) , , ( ) ( min sin max t x jika u t x jika u t x jika u t u _g













Fungsi switching



dapat bernilai positif dan negative serta nol. Sehingga penyelesaian ini disebut dengan Bang – bang Control. Perubahan kontrol dari u_max ke

u

_min terjadi ketika



berubah dari nilai negatif ke positif. Dalam kasus ini,



bernilai nol pada interval waktu terbatas

t

₁



t



t

₂ yang disebut sebagai singular control. Pada interval tersebut, kontrol

u

dapat dicari dari hasil derivative berulang

u H  

yang bergantung terhadap waktu, sampai kontrol

u

tampak secara eksplisit.

Kontrol akan menghasilkan busur singular yang optimal jika :

1. Persamaan Hamiltonian (H)0

2. Kondisi Kelley yang dinyatakan oleh persamaan sebagai berikut :

 , 1 , 0 , 0 ) 1 ( 2                    H k dt d u u k k

Kondisi ini disebut juga kondisi Generalisasi Legendre-Clebs. Dengan kata lain, Generalisasi Legendre-Clebs akan menjamin bahwa disepanjng busur tunggal, persaman Hamiltonian akan optimal. Dalam permasalahan kontrol singular, jika



(

,

,

)



2 2



x

t

H

dt

d

u q q













adalah order derivatif total



v t x t t t



H (), (),(),



v(t),x(t), (t),t



f(t,x,v) g(t,x,v) H    ) (t u



vt xt t t



L (), (),(),



v t xt t t



H



v t xt t t



k L (), (),(),  (), (),(), 

terkecil pada saat

u

tampak secara eksplisit maka q adalah derajat dari busur singular, dengan

q





.

3.7 Simulasi

Simulasi pada model pertumbuhan kanker, akan diselesaikan dengan menggunakan DOTcvp (Dynamic Optimization Toolbox with cvp) yang merupakan salah satu toolbox MATLAB

4. Hasil Penelitian

4.1 Model Pertumbuhan Kanker

 Sistem Imun : model sel imun terdiri dari sel imun yang tumbuh dengan distimulasi oleh adanya tumor, dan sel imun yang dapat merusak sel tumor dengan suatu proses kinetik.

Reaksi dari sel imun dan sel tumor dapat menyebabkan kematian pada keduanya atau ketidak aktifan sel imun, yang dapat ditulis sebagai berikut

 Kompetisi : kompetisi terjadi antara sel-sel normal dan sel-sel tumor seperti pada sistem predator-prey

Optimal control untuk kemoterapi : pemberian obat yang optimal dengan tujuan untuk meminimalkan jumlah sel tumor dalam waktu yang telah ditetapkan.

4.1.1 Daerah Penyelesaian Model Sebelum Penormalan

Berdasarkan analisis keterbatasan dari

model (2.1), daerah penyelesaian model

adalah :

                1 1 3 0 , 1 0 , 1 0 : ) , , ( d s I b T N I T N 4.1.2 Penormalan Model

Untuk

menyederhanakan

analisis

matematika, model dinormalkan dengan

mendefinisikan

variabel

baru

sebagai

berikut:

1 2 4 4 2 1 2 2 3 3 3 2 1 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1

ˆ

ˆ

ˆ

ˆ

b

b

r

c

c

t

t

t

r

r

r

r

b

c

c

I

I

x

d

d

d

r

s

c

c

T

T

x

r

r

c

c

N

N

x



































    

dengan

s r I T b N 2 2 ,ˆ 1 ˆ , ˆ _{  }



dan

tˆ r 2

.

Dengan kata lain variabel tersebut juga dapat ditulis: 2 3 2 2 3 3 2 2 2 2 1 1 ˆ ˆ 1 ˆ ˆ _r t t t t x r s s r x I x I x x T x T b x N x N          

Hasil penormalan diperoleh sebagai berikut :

4.1.3 Daerah Penyelesaian Model Setelah Penormalan

Berdasarkan analisis keterbatasan dari

model bentuk normal, daerah penyelesaian

model didapat sebagai berikut :

                1 3 2 1 3 3 2 1 1 0 , 1 0 , 1 0 : ) , , ( d x b x x x x x

4.1.4 Titik Setimbang dari Model Bentuk Normal

Titik Setimbang adalah titik yang invariant terhadap waktu sehingga titik-titik setimbang diperoleh dari 1



0

,

dt

dx

0

2



dt

dx

dan 3



0

.

dt

dx

yang hasilnya adalah



1

 

1



, 1 , 0 , 0 3 1 2 2 2 2 2 1 2                  F r x x d x x c x





 



, 3 1 2 2 2 1 2 1 2 1 2 1 , 2 1 2 1 3 3 2 , 0                        F r x x d x x c x rb F r x c x c r  ) ( ) ( ) ( ) ( 2 1 c I tT t dt dT dan t T t I c dT dI _{ } 1 1 1 2 2 1 4 1 1 1 x (1 x ) c x x r Fx x       2 2 1 2 2 1 3 3 2 2 2 2 2 rx (1 bx ) c x x c x x r F x x         3 3 1 2 3 3 2 1 2 3 2 3 ) 1 ( 1 c x x dx r F x x x x x           



1

 

1



, 1 , 0 , 1 3 1 2 2 2 2 2 1 2 1 1 2 2 4                  _{  } F r x x d x x c x F r x c  dan



 



_                      _{  } 3 1 2 2 2 2 2 1 2 2 1 2 1 3 3 2 1 1 2 2 4 1 1 1 , , 1 F r x x d x x c x rb F r x c x c r F r x c  Untuk titik setimbang jika tidak ada pengaruh obat, maka pengaruh obat (kemoterapi) ditiadakan



Fi 0, dengan i1,2,3



sehingga ada 4 titik setimbang yaitu



1

 

1



, 1 , 0 , 0 3 2 2 2 2 1 2                x x d x x c x





 



, 2 2 1 2 1 2 1 2 1 , 2 1 3 3 2 , 0 _                  x x d x x c x rb x c x c r 



1

 

1



, 1 , 0 , 1 2 2 2 2 1 2 1 2 4                 x x d x x c x x c  dan



 



_                 _{ } 2 2 2 2 1 2 1 3 3 2 2 4 1 1 1 , , 1 x x d x x c x rb x c x c r x c 

Akan ditentukan titik-titik setimbang dari model hasil penormalan diatas yang tidak dipengaruhi obat (kemoterapi). Dalam hal ini ada dua titik setimbang yaitu titik setimbang bebas penyakit (disease-free equilibrium) dan titik setimbang endemik.

a. Titik Setimbang Bebas Penyakit Pada saat

x

₂



0

maka

d

x₃  1 Semua

sel dalam keadaan sehat atau tidak terjadi penyebaran tumor. Jika

x

₂₁



0

setelah disubsitusikan, maka diperoleh dua titik kesetimbangan, yaitu _       d E1 0,0,1 dan 2 1,0,1.       d E

b. Titik Setimbang Endemik

Titik Setimbang endemik adalah titik setimbang dengan pengaruh penyebaran tumor

0

2



x

. Dari rb x c x c r x 2 3 3 1 22   _   disubsitusikan ke

persamaan sebelumnya diperoleh dua titik setimbang yaitu :



0, , ( )



3 a f a E  dan

E

₄





g

(

b

),

b

,

f

(

b

)



dengan, rb x c x c r a 2 3 3 1   _   untuk E3 dan rb x c x c r b 2 3 3 1   _   untuk

E

₄ .

4.1.5 Matriks Jacobian Model Bentuk Normal Setelah menentukan titik setimbang model normal, selanjutnya ditentukan kestabilan setiap titik setimbang. Untuk itu dicari nilai eigen matriks Jacobian dari model normal. Akan ditinjau dua kasus yaitu kestabilan titik setimbang bebas penyakit (disease-free equilibrium) dan kestabilan titik setimbang endemik.

Misal

Akan dicari kestabilan lokal dengan mencari matrik Jacobiannya terlebih dahulu.

                                     3 3 3 2 2 2 1 1 1 x Z x Y x X x Z x Y x X x Z x Y x X J





1 1 1 2 2 1 4 1 1 3 2 1,x ,x x (1 x ) c x x r Fx x X      





2 2 1 2 2 1 3 3 2 2 2 2 3 2 1,x ,x rx (1 bx ) c x x c x x r F x x Y        





3 3 1 2 3 3 2 1 2 3 2 3 2 1 ) 1 ( 1 , , c x x dx r Fx x x x x x x Y          

                                           d x c x x x c x x x c x c x c rbx r x c x c x c x J 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 1 3 3 2 2 2 3 1 4 2 4 1 1 1 0 2 0 2 1  

4.1.5.1 Kestabilan Lokal Titik Setimbang Bebas Penyakit 1. Titik setimbang        d E₁ 0,0,1 tidak mungkin, karena titik ini menunjukkan bahwa sel normal tidak ada (tidak stabil). Matriks Jacobian model (4.1) pada titik setimbang adalah                         d d c d d c J 0 0 1 1 1 0 0 0 1 1 2 

Nilai Eigen diperoleh dari maka, 0 1 1 0 0 1 0 0 0 1 1 2           









d d c d d c



1



₂ 1 



 



0     _{ } 

_



_

_

d d c d d c      3 2 2 1 , 1 , 1







Titik        d

E1 0,0,1 tidak stabil karena

0

1

1







2. Untuk titik        d E₂ 1,0,1 matriks Jacobiannya adalah

 

                             d d c d c d c r c E J 1 1 0 0 0 0 1 1 3 2 4 2



Nilai Eigen diperoleh dari :



(

)



0

det

J

E

₂





I



maka, 0 1 1 0 0 0 0 1 1 3 2 4                









d d c d c d c r c









_



 





             d c d c r 2 ₃ 1 c d d c r       3 3 2 2 1 1,



,





sehingga didapat :

0

1

1









     2 ₃ 2 c d c r



             3 2 c d c r                       _{ } 1 3 2 3 2 d c c dr c d c

0

3





d





Karena nilai dari 0c_i 1 dan r,d 0 maka Nilai eigen



₂ dapat bernilai positif atau negatif tergantung dari nilai

d c c dr  _ 3 2 . Dari persamaan diatas maka dapat dicari Basic

Reproduction Number (R0), dimana (R0) adalah nilai parameter untuk mengetahui penyebaran penyakit menjadi endemik atau tidak.

Berdasarkan nilai eigen



₂ dapat dianalisa sebagai berikut :



( )



0

Nilai eigen



₂ bernilai negatif jika 1 3 2     d c c dr

dan bernilai positif jika

. 1 3 2     d c c dr

Oleh karena itu Basic

Reproduction Number adalah :

d c c dr  _ 3 2

Dari hasil perhitungan di atas, dapat disimpulkan sebagai berikut :

a. Jika R₀ 1 maka didapat



₂



0

. Karena

0

,

₂

1







, dan



₃



0

maka titik kesetimbangan

E

₂ dari sistem tersebut stabil.

b. Jika R0 1 maka didapat



2



0

. Karena

0

,

0

2

1









, dan



3



0

maka titik kesetimbangan

E

2 dari sistem tersebut tidak

stabil.

4.1.5.2 Kestabilan Lokal Titik Setimbang Endemik

1. Kestabilan lokal titik setimbang endemik E₃ dimana

E

₃





0

,

x

₂

,

x

₃



dengan a x₂ 

)

(

3

f

a

x





Terlihat populasi sel normal adalah nol dan sel tumor dapat bertahan . Disini

a

adalah solusi non negatif untuk

0 1 ) ( 2     b a f rb c a

Matriks Jacobian pada titik setimbang E3

adalah









                                            d x c x x x c x x x c x c rbx r x c x c E J 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 3 2 2 2 3 2 4 3 1 1 0 2 0 0 1 ) (  



(  )



 det J E₃ I  





0 1 1 0 2 0 0 1 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 3 2 2 2 3 2 4                                    d x c x x x c x x x c x c rbx r x c x c



( ) ( )



0 ) (A



BCD  BC







2  dengan   _  1 c4 x2 A   

_





r

2

rbx

2

c

2

x

3

B





c

x

d

x

x

C









     2 1 2 2

1







_                  3 1 2 2 3 2 2 ) 1 ( x c x x x c D



maka akan didapat :

A



1



2 ) ( 4 ) ( ) ( 2 2 D BC C B C B     



2 ) ( 4 ) ( ) ( 2 3 D BC C B C B     



Untuk mengetahui E3 stabil atau tidak stabil

maka mula-mula akan dianalisis dari nilai



1

Berdasarkan daerah penyelesaian setelah penormalan diperoleh

b

x 1

0 ₂  karena pada penelitian ini

b

₁



1

dan c₄ 0.3. sehingga, Jadi

0 1 4 2 1      x c A



. Karena itu E₃ tidak stabil.

2. Stabilitas lokal dititik setimbang

E adalah

₄



  





1 2 3 4

x

,

x

,

x

E

dengan

) ( 1 g b x  b x2 

)

(

3

f

b

x





Terlihat terdapat kompetisi antara sel

normal dan sel tumor dengan populasi tidak

nol, dimana

b

adalah solusi non negatif

dari

0 1 ) ( ) ( 3 2                       b b g rb c b f rb c b

Matriks Jacobian pada titik setimbang

adalah





 

                                                    d x c x x x c x x x c x c x c rbx r x c x c x c x E J 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 1 3 3 2 2 2 3 1 4 2 4 1 4 1 1 0 2 0 2 1 ) (  



J

(

E

)





I





det

₄ jika :    _  1 2x1 c4 x2 A     

_

_





r

2

rbx

2

c

2

x

3

c

3

x

1

B





c

x

d

x

x

C









     2 1 2 2

1



                   3 1 2 2 3 2 2 ) 1 ( ) ( c x x x x c D



)

)(

(

4 1 3 2    

_





c

x

c

x

E

maka,



(A)(B)(C)

 

 (A)DE(C)



0   3(ABC) 2(ABBCACDE)  0 ) (     ABC AD EC

Jika dikalikan -1 persamaan menjadi :

  3 (ABC) 2 (ABBCACDE) 0 ) (     ABC AD EC

dengan menggunakan kriteria Routh-Hurwitz maka akan diperoleh sebagai berikut

2 1 1 0 1 2 3 1 b EC AD ABC E D AC BC AB c b C B A      









) ( 0 . 1 0 ). ( 2 C B A C B A b         1 1 1 0 ). ( ) .( b C B A EC AD ABC b c         4

E

stabil jika

(



A



B



C

),

b

_{1 dan}

c

₁



0

, karena berdasarkan nilai parameter yang didapat pada percobaan pertama (penyelesaian kontrol optimal) diperoleh

E

₄ stabil.

4.2 Penyelesaian dengan Kontrol Optimal Diberikan Performan indeks sebagai berikut

) ( ) ( ) , ( min J x v T tf x2 tf

Model tersebut dapat diselesaikan dengan menggunakan kontrol optimal dimana variabel kontrolnya adalah v(t) dan variabel keadaannya adalah x(t). Sedangkan sistem dinamiknya pada persamaan (2.1)

Dengan h(N,T,I,u,v)(N,T,I,u), agar lebih mudah maka model ditulis menjadi

) , , , ( ) , , , (N T I u  x₁ x₂ x₃ x₄ sehingga model menjadi 2 1 2 1 4 1 2 1 2 1 (1 ) (1 ) 4 _x e a x x c x b x r x      x 2 2 2 1 3 3 2 2 2 1 2 1 2 (1 ) (1 ) 4 _x e a x x c x x c x b x r x       x 3 3 3 1 3 2 1 2 3 2 3

(

1

)

)

(

4

_x

e

a

x

d

x

x

c

x

x

x

s

x









x













4 2 4

v

d

x

x







dengan kondisi batas:

0

75

.

0

)

(

)

,

,

(

x

t

v



x

1

t





k

x(0) x₀





 

0 1 1 0 2 0 2 1 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 1 3 3 2 2 2 3 1 4 2 4 1                                              d x c x x x c x x x c x c x c rbx r x c x c x c x       A B C EC AC ABC E D CA BC AB C B A b                1 f t t  0

4.2.1 Penyelesaian Model Pertumbuhan

Kanker dengan Teori Kontrol Optimal

Dengan menggunakan bang-bang control dan Singular control maka diperoleh

         0 0 0 0 ) ( sin v v v g H H H jika jika jika v a t v

dengan :

4 2 3 3 3 2 2 2 1 1 1 2 4 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 sin 4 x d x a x a x a e d x a x a x a x a x a x a v x g _{ }                          4.3 Simulasi

4.3.1 Analisis Hasil Simulasi

Pada simulasi akan dibandingkan sistem

sebelum dikontrol (tanpa obat) dan setelah

dikontrol

(dengan

obat)

untuk

menggambarkan pengaruh adanya kontrol

optimal didalamnya. Berikut parameter

yang digunakan [2].

Tabel 4.1 Parameter dan Nilainya

Parameter

Nilai

1

a

0.1

2

a

0.3

3

a

0.2

1

b

1.0

2

b

1.0

1

c

1.0

2

c

0.5

3

c

1.0

4

c

1.0

1

d

0.2

2

d

1.0

1

r

1.5

2

r

1.0

s

0.33



0.3



0.01

Tabel 4.2 Parameter Komputasi

Parameter

Komputasi

Simbol

Nilai

Waktu akhir

t

_f

150 hari

Batas bawah

kontrol

0.0

Batas atas kontrol

a – 0.0

Initial condition

sel normal

)

0

(

1

x

1.0

Initial condition

sel tumor

)

0

(

2

x

0.25

Initial condition

sel imun

) 0 ( 3 x

0.15

Initial condition

konsentrasi obat

dalam darah

)

0

(

4

x

b

Dosis Obat

u

Percobaan pertama yang dilakukan dengan

mensimulasikan

optimal

control

tanpa

menggunakan obat dengan kata lain

b0

,

maka akan didapat hasil seperti berikut

Gambar 4.1

Pada gambar diatas menunjukkan dalam waktu 150 hari (5 bulan) dengan adanya sel tumor, maka sel normal dan sel imun bergerak turun sedangkan sel tumor bergerak naik.

Dari hasil simulasi tersebut diperoleh Final state values :

001 357178 . 4 001 639517 . 5 001 361455 . 4 3 2 1      e x e x e x

Terlihat jelas bahwa jumlah dari sel – sel tumor lebih dominan dibandingakan yang jumlah dari sel – sel lainnya

Percobaan kedua dilakukan dengan mensimulasikan optimal control dengan obat yang diberikan, nilai a0.75 dan b0.07. Pada gambar 4.2 dapat ditunjukkan pengaruh obat kepada pasien. Mula – mula yang akan ditampilkan adalah kurva objective function yang menunjukkan bahwa semakin kecil nilai dari objective functionnya (mendekati nol) maka, pengobatan yang dilakukan optimal, seperti berikut

Gambar 4.2a

Dari gambar 4.2a terlihat bahwa pengobatan yang dilakukan optimal dengan cost function akhir



minJ(tf)



yang didapat dari simulasi adalah 0.00000000.

Gambar 4.2b

Gambar 4.2b menunjukkan sel tumor bergerak turun drastis dengan adanya pemberian obat sedangkan sel normal dan sel imun bergerak naik seiring dengan turunnya sel tumor walaupun awal kenaikan sel imun adalah perlahan lalu naik drastis yang dikarenakan turunnya konsentrasi obat dalam darah.

Dari hasil simulasi tersebut diperoleh Final state values :

002

790839

.

5

000

545518

.

1

010

317050

.

9

001

943748

.

9

4 3 2 1

















e

x

e

x

e

x

e

x

Terlihat komposisi dari sel – sel tersebut (kecuali sel –sel tumor) mendekati nilai maksimal pada daerah feasibel pada pembahasan sebelumnya(saat menganalisis model (2.1), yang berarti dalam hal ini komposisi sel – sel tersebut optimal. Walaupun hanya sel imun yang nilainya agak berbeda. Hal ini dikarenakan pengaruh dari konsentrasi obat dalam darah tersebut menekan sumsum tulang yang memproduksi sel imun maka dari itu perubahan sel imunnya kurang optimal, tetapi secara keseluruhan dilihat dari komposisi sel – sel tersebut sudah dapat dikatakan optimal. Pada gambar 4.2c dapat dilihat bahwa kontrol dalam bentuk bang – bang dan singular control .

Gambar 4.2c 5. Penutup

5.1 Kesimpulan

Dari analisis yang dilakukan pada model kanker [2], maka dapat diperoleh kesimpulan sebagai berikut :

1. Pada analisis stabilitas lokal dapat diketahui bahwa :

Model normal dari kompetisi sel – sel yang dipengaruhi oleh sel – sel tumor adalah sebagai berikut 1 1 1 2 2 1 4 1 1 1 x (1 x ) c x x r Fx x       2 2 1 2 2 1 3 3 2 2 2 2 2

rx

(

1

bx

)

c

x

x

c

x

x

r

F

x

x

















 3 3 1 2 3 3 2 1 2 3 2 3 ) 1 ( 1 c x x dx r Fx x x x x         





model tersebut memiliki dua titik kesetimbangan yang stabil yaitu titik kesetimbangan bebas

penyakit        d E₂ 1,0,1 dengan d c c dr   _ 3 2

sebagai basic reproduction numbernya sehingga diperoleh

Dari hasil perhitungan di atas, dapat disimpulkan sebagai berikut :

a. Jika R0 1 maka didapat



2



0

. Karena

0

,

2

1







, dan



3



0

maka titik kesetimbangan

E

2 dari sistem tersebut

stabil.

b. Jika R₀ 1 maka didapat



₂



0

. Karena

0

,

0

₂

1









, dan



₃



0

maka titik kesetimbangan

E

₂ dari sistem tersebut tidak stabil.

dan titik kesetimbangan endemik diperoleh



( ), , ( )



.

4 g b b f b

E  Penyelesaian yang optimal pada titik endemik ini yang diselesaikan pada sub bab berikutnya.

2. Pada optimal control dapat diketahui bahwa Optimal control yang diperoleh pada model kanker [2] mempunyai bentuk yang tidak tunggal. Kontrolnya berupa bang – bang control dan singular control yang bergantung pada nilai fungsi switching pada interval waktu yang berbeda – beda. Kontrolnya dapat dinyatakan sebagai berikut :

         0 0 0 0 ) ( sin v v v g H H H jika jika jika v a t v dengan : 4 2 3 3 3 2 2 2 1 1 1 2 4 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 sin 4 x d x a x a x a e d x a x a x a x a x a x a v x g _{ }                          4





v

H

5.2 Saran

Pada penelitian ini tidak dibahas mengenai cara meminimumkan jumlah obat dan menghilangkan residu yang terdapat dalam tubuh pasien agar dapat memperoleh hasil yang lebih baik penulis menyarankan untuk melanjutkan pada tahapan tersebut.

6. Daftar Pustaka

[1]. Bryson, A. E. dan Ho, Y. C. 1975. Applied Optimal Control. New York: Taylor & Francis Group.

[2]. De Pillis, L.G. , Radunskaya, A.E. 2003. “The Dynamics Of An Optimally Controlled Tumor Model: A case study”. Journal of

Mathematical and Computer Modelling, Vol 2003 No. 37 pp 1-23.

[3]. Finisio dan Ladas. 1998. Differential Equations with Modern Applications. 2st edition. Wadsworth, New York: Inc.

[4]. Itik, Mehmet, Salamci , Metin U. , Banks, Stephen P. 2009. “Optimal Control of Drug Therapy In Cancer Treatment”. Journal of Nonlinear Analysis, Vol 2009 No. 71 pp 1-14.

[5]. Kamien, M. I. dan Schwartz, N. L. 1981. Dynamic Optimization : The Calculus of Variations and Optimal Control in Economics and Management. 1st edition. North Holland, Amsterdam: Elsevier Science Publishing Co, Inc.

[6]. Murray, J.M. 1990. “Optimal Control For A Cancer Chemotherapy Problem With General Growth and Loss Functions”. Journal of Mathematical Biosciences, Vol 1990 No. 98 pp 1-14.

[7]. Naidu, D. S. 2002. Optimal Control Systems. USA: CRC Presses LLC.

[8]. Putri, R. 2009. Kontrol Optimal Pada Model Tumor Anti Angiogenesis. Tugas Akhir Jurusan Matematika ITS.

[9]. Subchan, S. dan Zbikowski, R. 2009. Computational Optimal Control: Tools and Practice. UK: John Wiley & Sons Ltd. [10]. Subiono. 2008. Matematika Sistem.

Versi 1.0. Surabaya: Jurusan Matematika FMIPA ITS.

[11]. Subiono. 2010. Optimal Kontrol. Surabaya: Jurusan Matematika FMIPA ITS. [12]. Wikipedia. 2010. Cancer. <URL

http://en.wikipedia.org/wiki/cancer>. Diakses pada tanggal 25 Februari 2010. [13]. Wikipedia. 2010. Tumor. <URL

http://en.wikipedia.org/wiki/tumor>. Diakses pada tanggal 25 Februari 2010.