2.1 Diabetes Mellitus (DM)
2.1.1 Definisi
Diabetes mellitus adalah kelompok penyakit metabolik yang ditandai
dengan hiperglikemia yang disebabkan oleh kecacatan pada sekresi insulin, kinerja insulin atau keduanya. Insulin adalah hormon yang di produksi oleh sel beta di pankreas yang diperlukan untuk menggunakan glukosa dari makanan yang di cerna menjadi sumber energi. Hiperglikemia kronis pada diabetes berhubungan dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi atau kegagalan beberapa organ yang berbeda terutama mata, ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah.1
2.1.2 Klasifikasi diabetes mellitus
Klasifikasi diabetes menurut ADA (American Diabetes Association) adalah :
a. Diabetes Mellitus Tipe 1 (Diabetes mellitus tergantung insulin)
Diabetes tipe ini disebabkan oleh destruksi sel beta di pankreas. Tanda - tanda ketika sel beta hancur meliputi autoantibodi sel islet, autoantibodi terhadap insulin, autoantibodi terhadap GAD (GAD65) dan autoantibodi terhadap tirosin fosfatase IA-2 dan IA-2β. Destruksi sel beta dapat disebabkan oleh proses imunologik maupun idiopatik.
b. Diabetes Mellitus Tipe 2 (Diabetes mellitus tak tergantung insulin) Diabetes tipe ini diderita oleh 90-95% penderita diabetes. Individu yang menderita resistensi insulin dan kekurangan insulin relatif tidak memerlukan pengobatan insulin untuk bertahan hidup. Sebagian besar
pasien dengan diabetes tipe ini menderita obesitas, dan obesitas sendiri menyebabkan resistensi insulin.
c. Diabetes gestasional
d. Diabetes mellitus tipe lain
1. Defek genetik pada fungsi sel beta akibat mutasi di : a. Kromosom 12, HNF-1α (MODY3)
b. Kromosom 7 , glukokinase (MODY2) c. Kromosom 20, HNF-4α (MODY1)
d. Kromosom 13, insulin promoter factor-1 (IPF-1 ; MODY4) e. Kromosom 17, HNF-1β (MODY5)
f. Kromosom 2, Neuro D1 (MODY 6) 2. Defek genetik pada aksi insulin
a. Resistensi insulin tipe A b. Leprechaunism
c. Sindrom Rabson-Mendenhall d. Lipoatrophic diabetes
3. Penyakit pada bagian eksokrin pankreas a. Pankreatitis
b. Trauma / pankreatektomi c. Neoplasma
d. Fibrosis kistik e. Hemikromatosis
f. Pankreatopati fibro kalkulus 4. Endokrinopati
a. Akromegali b. Sindrom cushing c. Feokromositoma d. Hipertiroidisme e. Somatostatinoma d. Aldosteronoma
5. Diabetes yang disebabkan obat atau bahan kimia 6. Infeksi
a. Sindrom Down b. Sindrom Klinefelter c. Sindrom Turner
d. Sindrom Wolfram’s ataksia Friedreich’s e. Chorea Huntington
f. Porfiria
g. Sindrom Prader Willi 1
2.1.3 Gejala klinis diabetes mellitus
Gejala klinis diabetes mellitus menurut ADA (American Diabetes Association) adalah :
a. Poliuria (peningkatan sekresi urine) banyak glukosa terkandung dalam urine (glukosuria) karena air mengikuti glukosa yang keluar melalui urine.
b. Polidipsia (peningkatan rasa haus) akibat volume urine yang sangat besar dan keluarnya air yang menyebabkan dehidrasi ekstrasel. Dehidrasi intrasel mengikuti dehidrasi ekstrasel karena air intrasel akan berdifusi keluar sel mengikuti penurunan konsentrasi ke plasma yang hipertonik. c. Polifagia (peningkatan rasa lapar) karena kalori dari makanan yang dimetabolisme menjadi glukosa dalam darah tidak dapat digunakan sepenuhnya sehingga penderita merasa selalu lapar. walaupun banyak makan tetapi berat badan menurun.
d. Penurunan berat badan, rasa lelah dan kelemahan otot yang disebabkan oleh glukosa darah yang tidak dapat masuk ke dalam sel untuk digunakan sebagai energi, sehingga sel menggunakan lemak dan otot untuk menghasilkan energi.
2.1.4 Komplikasi diabetes mellitus
Komplikasi diabetes mellitus dibagi 2 yaitu komplikasi jangka pendek dan jangka panjang. Komplikasi jangka pendek antara lain hipoglikemi dan ketoasidosis. Ketoasidosis diabetik (KAD) dapat dijumpai pada saat diagnosis pertama DM tipe 1 atau pasien lama akibat pemakaian insulin yang salah. Pada anak dengan kontrol metabolik yang jelek, riwayat ketoasidosis diabetik sebelumnya, masa remaja, pada anak dengan gangguan makan, keadaan sosio ekonomi kurang dan tidak adanya asuransi kesehatan, resiko terjadi ketoasidosis diabetik akan meningkat.16
Komplikasi jangka panjang terjadi akibat perubahan mikrovaskular seperti retinopati, nefropati dan neuropati. Komplikasi yang paling sering ditemukan pada pasien DM tipe 1 adalah retinopati. Faktor resiko dari retinopati adalah kadar gula yang tidak terkontrol dan lamanya pasien menderita diabetes. Nefropati
diperkirakan dapat terjadi pada 25-45% pasien DM tipe 1 dan 20-30% akan mengalami mikroalbuminuria subklinis. Mikroalbuminuria adalah manifestasi paling awal dari timbulnya nefropati diabetik. Neuropati jarang ditemukan pada anak dan remaja.16
Komplikasi jangka panjang dari diabetes adalah retinopati dengan kemungkinan kehilangan pengelihatan. Nefropati menyebabkan gagal ginjal. Neuropati perifer dengan resiko ulser pada kaki, amputasi dan sendi Charcot. Neuropati otonom menyebabkan gejala pada saluran kemih, saluran cerna, jantung, dan disfungsi seksual. Hipertensi dan kelainan metabolisme lipoprotein sering ditemukan pada individu dengan diabetes.1
2.1.5 Diagnosis Diabetes Mellitus
Berbagai keluhan dapat ditemukan pada penyandang diabetes. Kecurigaan adanya DM perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan klasik DM seperti dibawah ini :
- Keluhan lain dapat berupa : lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulvae pada wanita.
Diagnosis DM dapat ditegakkan melalui tiga cara :
1. Jika keluhan klasik ditemukan, maka pemeriksaan glukosa plasma sewaktu >200 mg/dL sudah cukup untuk menegakkan diagnosis DM. 2. Pemeriksaan glukosa plasma puasa ≥ 126 mg/dL dengan adanya keluhan klasik.
3. Tes toleransi glukosa oral (TTGO). Meskipun TTGO dengan beban 75 g glukosa lebih sensitif dan speisfik dibanding dengan pemeriksaan glukosa plasma puasa, namun pemeriksaan ini memiliki keterbatasan tersendiri. TTGO sulit untuk dilakukan berulang-ulang dan dalam praktek sangat jarang dilakukan karena membutuhkan persiapan khusus.18
2.1.6 Penatalaksanaan Diabetes Mellitus
Penatalaksanaan diabetes mempunyai tujuan akhir untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas DM, yang secara spesifik ditujukan untuk mencapai 2 target utama, yaitu :
1. Menjaga agar kadar glukosa plasma berada dalam kisaran normal
2. Mencegah atau meminimalkan kemungkinan terjadinya komplikasi diabetes.17
Dalam penatalaksanaan DM, langkah pertama yang harus dilakukan adalah penatalaksanaan tanpa obat berupa pengaturan diet dan olah raga. Apabila setelah dilakukan langkah pertama ini tujuan penatalaksanaan belum tercapai, dapat dikombinasikan dengan langkah farmakologis berupa insulin atau terapi obat hipoglikemik oral, atau kombinasi keduanya. Diet yang baik merupakan kunci keberhasilan penatalaksanaan diabetes. Diet yang dianjurkan adalah makanan dengan komposisi yang seimbang dalam hal karbohidrat, protein dan lemak sesuai dengan kecukupan gizi baik sebagai berikut :
Jumlah kalori disesuaikan dengan pertumbuhan, status gizi, umur, stres akut dan kegiatan fisik, yang pada dasarnya ditujukan untuk mencapai dan mempertahankan berat badan ideal.17
Penurunan berat badan telah dibuktikan dapat mengurangi resistensi insulin dan memperbaiki respons sel-sel β terhadap stimulus glukosa. Dalam salah satu penelitian dilaporkan bahwa penurunan 5% berat badan dapat mengurangi kadar HbA1c sebanyak 0,6% dan setiap kilogram penurunan berat badan dihubungkan dengan 3-4 bulan tambahan waktu harapan hidup.17
Berolah raga secara teratur dapat menurunkan dan menjaga kadar gula darah tetap normal. Olahraga yang disarankan adalah yang bersifat CRIPE (Continuous Rhytmical, Interval, Progrssive, Endurance Training). Disesuaikan dengan kemampuan dan kondisi penderita. Beberapa contoh olah raga yang disarankan, antara lain jalan atau lari pagi, bersepeda, berenang dan lain
sebagainya. Olah raga akan memperbanyak jumlah dan meningkatkan aktivitas reseptor insulin dalam tubuh dan juga meningkatkan penggunaan glukosa.17
Terapi farmakologis diabetes mellitus dibagi menjadi 2 yaitu terapi dengan obat antidiabetes oral (ADO) dan insulin. Berdasarkan cara kerjanya obat antidiabetes oral dapat dibagi menjadi 6 kelompok besar yaitu :
a. Biguanida
b. Sulfonilurea
Sulfonilurea adalah agen lini kedua yang sering digunakan untuk pasien diabetes mellitus tipe 2 yang tidak mengalami obesitas berat. Obat ini beraksi langsung pada sel beta untuk menutup K+ channel ATP sensitif dan menstimulasi sekresi insulin. Efek samping dari sulfonilurea adalah kemungkinan hipoglikemi yang tinggi, terutama pada orang tua dengan gangguan fungsi ginjal, disfungsi hepar dan pasien yang kecanduan alkohol. Hipoglikemi yang disebabkan oleh sulfonilurea dapat diperparah oleh interaksi dengan berbagai obat seperti aspirin, oksidase inhibitor, dan fenilbutazon. Sulfonilurea dapat menyebabkan kenaikan berat badan.19
c. Thiazolidindion (TZDs)
Thiazolidindion memiliki aksi yang lebih tahan lama dalam meregulasi hiperglikemi dibandingkan fonylureas dan metformin, dan tidak meningkatkan
resiko hipoglikemi ketika digunakan secara monoterapi. TZDs sangat manjur ketika digunakan bersamaan dengan insulin untuk mengurangi dosis insulin yang tinggi dan meningkatkan kontrol glikemik pada diabetes mellitus tipe 2. Tetapi, TZDs memliki beberapa efek samping yaitu meningkatkan resiko kanker kandung kemih, kenaikan berat badan dan retensi cairan yang menyebabkan edema. Penggunaan obat ini harus dibatasi pada pasien yang sudah tua dengan gagal jantung kongestif atau kelas III-IV. Rosiglitazon dan troglitazon telah ditarik dari pasar karena resiko miokard infark yang meningkat.19
d. Penghambat α-glukosidase
e. Terapi inkretin
Inkretin adalah hormon yang menstimulasi sekresi insulin. Hormon ini di sekresi dari sel endokrin usus, termasuk glucose-dependent insulinotropid polypeptide (GIP) dan glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Terapi berbasis inkretin
sangat ideal untuk manajemen diabetes mellitus tipe 2 karena efisien, tolerabilitas yang baik, resiko yang rendah dari hipoglikemi dan penurunan berat badan. Obat ini mempunyai efek yang positif pada kesehatan jantung, hati dan sistem saraf pusat.19
2.2 Terapi Insulin
Insulin adalah agen anti-hiperglikemi yang paling efektif yang ditemukan oleh Banting dan Best pada 1921. Mekanisme dibalik penurunan kadar glukosa oleh insulin kebanyakan melalui penekanan produksi glukosa hepatik,
meningkatkan penggunaan glukosa postprandial dan meningkatkan konsumsi lipoprotein abnormal. Terapi insulin dapat meningkatkan sensitivitas insulin dan fungsi sekresi sel beta. Insulin memiliki 4 jenis sediaan yaitu masa kerja cepat (rapid-acting), masa kerja singkat (short-acting), masa kerja sedang (intermediate-acting) dan masa kerja panjang (long-(intermediate-acting). Ketika perubahan gaya hidup dan obat antidiabetik oral gagal mencapai kontrol glikemik yang memadai pada pasien diabetes mellitus tipe 2, wajib untuk melakukan terapi insulin.19
2.3 Aloksan
Mekanisme kerja aloksan telah dipelajari menggunakan pankreas mencit yang di perfusi. Aloksan menyebabkan kenaikan sekresi insulin secara tiba-tiba disebabkan oleh penyerapan yang cepat oleh sel B pada pankreas. Walaupun aloksan menyebabkan diabetes, binatang percobaan harus diperiksa setelah beberapa waktu untuk mengurangi efek samping dari kinerja aloksan. Banyak binatang percobaan mati karena nekrosis sel tubular ginjal yang disebabkan oleh penggunaan dosis aloksan yang terlalu tinggi.20
2.4 Uraian Tanaman Andaliman
Andaliman (Zanthoxylum acanthopodium DC) adalah tanaman liar dengan rasa yang kuat seperti jeruk dan sangat terkenal di sumatera utara.9
Buah dari Zanthoxylum acanthopodium DC. Sering dikenal dalam masyarakat batak dengan nama andaliman, tumbuh di sumatera utara dan telah
lama digunakan sebagai bumbu untuk masakan tradisional. Tanaman dari genus Zanthoxylum biasa digunakan untuk mengatasi inflamasi dan arthritis. Tanaman
andaliman dilaporkan mempunyai aktivitas anti inflamasi dan juga mempunyai aktivitas antioksidan dari ekstrak etanol.10
Saat ini tanaman andaliman diperhitungkan menjadi sumber senyawa aromatik dan minyak esensial. Buahnya mengandung senyawa aromatik dengan rasa pedas yang khas. Jika dimakan meninggalkan efek menggetarkan alat pengecap dan menyebabkan lidah terasa kebal.6
2.4.1 Klasifikasi Tanaman Andaliman
Klasifikasi tanaman andaliman adalah sebagai berikut : Kingdom : Plantae
Divisio : Spermatophyta Kelas : Dicotyledonae Ordo : Rutales
Family : Rutaceae Genus : Zanthoxylum
2.4.2 Morfologi Tanaman Andaliman
Tanaman andaliman berupa semak atau pohon kecil bercabang rendah, tegak, tinggi mencapai 5 m, menahun. Batang, cabang dan beranak daun gasal, panjang 5-20 cm dan lebar 3-15 cm, terdapat kelenjar minyak. Rakis bersayap, permukaan bagian atas, bagian bawah rakis, dan anak daun berduri; 3-11 anak daun, berbentuk jorong, ujung meruncing, tepi bergerigi halus, paling ujung terbesar, anak daun panjang 1-7 cm, lebar 0.5-2.0 cm.6
Permukaan atas daun hijau berkilat dan permukaan bawah hijau muda atau pucat, daun muda permukaan atas hijau dan bawah hijau kemerahan. Bunga di ketiak, majemuk terbatas, anak payung menggarpu majemuk, kecil-kecil; dasar bunga rata atau berbentuk kerucut; kelopak 5-7 bebas, panjang 1-2 cm, warna kuning pucat; berkelamin dua, benang sari 5-6 duduk pada dasar bunga, kepala
sari kemerahan, putih 3-4, bakal buah apokarp, bakal buah menumpang. Buah kotak sejati atau kapsul, bulat, diameter 2-3 ., muda hijau, tua merah; tiap buah satu biji, kulit keras, warna hitam berkilat.6
2.4.3 Mekanisme Tanaman Andaliman
Andaliman dapat digunakan sebagai insektisida untuk menghambat pertumbuhan serangga Sitophilus zeamais.29 Andaliman juga dapat mempengaruhi perkembangan binatang pengerat, tumbuhan ini memiliki efek antiinflamasi yang dapat menghambat sintesis prostaglandidn.30 Ekstrak kasar buah andaliman ini juga memiliki aktivitas fisiologi aktif sebagai antioksidan dan antimikroba yang potensial.11
Dalam tanaman andaliman terkandung senyawa terpenoid, fenolik dan steroid. Diantara senyawa tersebut, terpenoid memiliki efek antioksidan dan antimirkoba, Sedangkan fenolik merupakan komponen bioaktif yang memiliki sifat toksik terhadap hewan pemangsa.12
Buah andaliman berpotensi sebagai inhibitor α -glukosidase dan antioksidan. Ekstrak etanol buah andaliman memiliki aktivitas yang paling baik sebagai antioksidan. Hasil identifikasi dengan IR dan UV-Vis menunjukkan bahwa senyawa aktif utama yang berpotensi sebagai inhibitor α-glukosidase dan antioksidan diduga merupakan senyawa flavonoid golongan auron dan flavanon.22 α-glukosidase inhibitor menghambat enzim mukosa usus (α-glucosidase) yang
mengkonversi polisakarida kompleks menjadi monosakarida sehingga mengurangi penyerapan karbohidrat.19
2.5 Ekstraksi
Ekstraksi adalah kegiatan penarikan kandungan kimia yang dapat larut sehingga terpisah dari bahan yang tidak dapat larut dengan pelarut cair. Simplisia yang disari mengandung senyawa aktif yang dapat larut dan senyawa yang tidak
dapat larut seperti serat, karbohidrat, protein. Senyawa aktif yang terdapat dalam simplisia dapat digolongkan ke dalam golongan minyak atsiri, alkaloid, flavonoid dan lain –lain. Dengan diketahuinya senyawa aktif yang dikandung simplisia, pemilihan pelarut dan cara ekstraksi yang tepat akan lebih mudah.26
2.6 Metode Ekstraksi
Ada beberapa metode ekstraksi yaitu : 2.6.1 Cara Dingin
a. Maserasi
Maserasi adalah proses pengekstrakan simplisia dengan menggunakan pelarut dengan beberapa kali pengocokan atau pengadukan pada temperatur ruangan (kamar). Maserasi kinetik berarti dilakukan pengadukan yang kontinu (terus-menerus). Remaserasi berarti dilakukan pengulangan penambahan pelarut setelah dilakukan penyaringan maserat pertama dan seterusnya.26
b. Perkolasi
sebenarnya (penetesan/penampungan ekstrak), terus menerus sampai diperoleh perkolat yang jumlahnya 1-5 kali bahan.26
2.6.2 Cara Panas
a. Refluks
Refluks adalah ekstraksi dengan pelarut pada temperatur titik didihnya, Selama waktu tertentu dan jumlah pelarut terbatas yang relatif konstan dengan adanya pendingin balik. Umumnya dilakukan pengulangan proses pada residu pertama 3-5 kali sehingga dapat termasuk proses ekstraksi sempurna.26
b. Soxhletasi
Soxhletasi adalah ekstraksi menggunakan pelarut yang selalu baru yang umumnya dilakukan dengan alat khusus. Sampel dibungkus dengan kertas saring sehingga terjadi ekstraksi kontinu dengan jumlah pelarut relatif konstan dengan
adanya pendingin balik.26 c. Digesti
Digesti adalah maserasi kinetik (dengan pengadukan kontinu) pada temperatur yang lebih tinggi dari temperatur ruangan (kamar), yaitu secara umum dilakukan pada temperatur 40-50°C.26
d. Infundasi
Infundasi adalah ekstraksi dengan pelarut air pada temperatur penangas air (bejana infus tercelup dalam penangas air mendidih, temperatur terukur 96-98°C) selama waktu tertentu (15-20 menit).26
e. Dekoktasi
Dekoktasi adalah infus pada waktu yang lebih lama (≥30 menit) dan temperatur sampai titik didih air.26
2.7 Pengaturan Kadar Glukosa Dalam Darah
mg%. Tujuan dilepaskannya insulin adalah untuk menurunkan konsentrasi glukosa dengan cara meningkatkan ambilan glukosa oleh hati dan menyimpannya sebagai glikogen. Ketika kadar glukosa darah menurun <80 mg%, sel alfa pankreas melepaskan glukagon untuk meningkatkan kadar glukosa dengan memecah glikogen menjadi glukosa.14
Konsentrasi glukosa darah menentukan jumlah relatif insulin dan glukagon yang disekresikan oleh sel-sel pulau Langerhans. Perombakan glikogen dalam hati dan konversi asam amino dan asam lemak menjadi glukosa dihambat oleh insulin. Gula disimpan sebagai glikogen di hati dan otot rangka, sementara sel-sel jaringan adiposa mengubah glukosa menjadi lemak. Glukagon memberi sinyal ke sel-sel hati untuk meningkatkan hidrolisis glikogen, mengubah asam amino dan asam lemak menajdi glukosa dan memulai pelepasan glukosa secara perlahan-lahan ke dalam sirkulasi.14
2.8 Metformin
Metformin (1, 1-dimethylbiguanide hydrochloride) telah digunakan secara luas untuk mengobati penyakit diabetes mellitus sejak tahun 1950, dan merupakan pilihan obat yang direkomendasikan oleh American Diabetes Association dan European Association for the Study of Diabetes. Mekanisme dari metformin yang
paling banyak diketahui adalah aktivasi adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase.35
